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METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
François-Xavier MAQUARTLaboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire,
CNRS UMR 6237, Faculté de Médecine de Reims
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METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
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FONCTIONS DU CALCIUM
Ca++
Second messager intracellulaire
Excitabiliténeuromusculaire
Squelette
Cofacteurenzymatique
Adhésioncellulaire
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CONCENTRATIONS DE CALCIUM DANS LES COMPARTIMENTS TISSULAIRES
Liquides interstitiels [Ca++] = 10-3 mol/L
Cytoplasme :[Ca++] = 10-7 mol/L
Tubules du réticulumendoplasmique[Ca++] = 10-3 mol/L
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METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
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REPARTITION DU CALCIUM DANS L’ORGANISME
Apport alimentaire (environ 1g/24h)
Élimination Fécale(environ 550 mg/24h)
Absorption digestive(environ 450 mg/24h)
Secrétions-secrétions digestives : (150 mg/24h)-urines (250 mg/24h)-sueur (50 mg/24h)
« Pool » calcique mobilisable(5000 mg)
Plasma
(350 mg)
LiquidesInterstitiels
(1000 mg)
Tissus mous,Surfacesosseuses
(3650 mg)
500 mg/24h
500 mg/24h
OS
1095 g
Échanges avec le squelette
Adulte 70 kg environ 1100g de calcium
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FORMES DU CALCIUM PLASMATIQUEPlasma : Calcémie = 2,5 mmol/L (100 mg/L)
Calcium ionisé (Ca++ libre) : 60 % (1,5 mmol/L)
Calcium lié aux protéines, non ionisé : 35 % (0,9 mmol/L)
Calcium lié aux acides, non ionisé : 5 % (0,1 mmol/L)
Ex : citrate :
O
Prot C
C
O
OO
Ca
C
CH2 OO
CaHO
CH2 COOH
C
CO
O
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REPARTITION DES PHOSPHATES DANS L’ORGANISME
Adulte 70 Kg : 500 à 600 g de phosphate 85 % (= 450-500 g) dans le squelette
-Élimination essentiellement par l’urine
- Variations très liées au calcium
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Arret 25.10.09
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METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
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REGULATION HORMONALE DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
But : Maintien de la calcémie à 2,5 mmol/L [Ca++] = 1,5 mmol/L
Sites de régulation :-Absorption intestinale-Élimination urinaire-Échanges Os Pool mobilisable
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REPARTITION DU CALCIUM DANS L’ORGANISME
Apport alimentaire (environ 1g/24h)
Élimination Fécale(environ 550 mg/24h)
Absorption digestive(environ 450 mg/24h)
Secrétions-secrétions digestives : (150 mg/24h)-urines (250 mg/24h) (+++)-sueur (50 mg/24h)
« Pool » calcique mobilisable(5000 mg)
Plasma
(350 mg)
LiquidesInterstitiels
(1000 mg)
Tissus mous,Surfacesosseuses
(3650 mg)
500 mg/24h
500 mg/24h
OS
1095 g
REGULATION HORMONALE
Échanges avec le squelette
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METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
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LES VITAMINES D-Liposolubles
-Origine : lait, beurre, œufs, huiles d’animaux marins (« huile de foie de morue », phoque, baleine)
-Initialement : 3 types (D1, D2, D3)Vit. D1 : n’existe pas (contaminant)Vit. D2 : produite par un champignon (ergot de seigle)Vit. D3 : mammifères
Structure :(dérive du cholestérol)
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CHOLESTEROL
1
2
3
45
6
7
89
10
11
12
13
14 15
1617
18
19
20
21 22
23
24
25
26
27
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ORIGINE DE LA VITAMINE D3
1-Alimentation +++
2-Synthèse endogène, à partir du 7-déhydro-cholestérol(toujours insuffisante)
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SYNTHESE ENDOGENE DE VITAMINE D3
= couche basale de l’épiderme
7-déhydro-cholestérol
Pré-vitamine-D3(tachystérol)
Vitamine D3(cholécalciférol)
h
lumière
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VITAMINE D3
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TRANSFORMATIONS DE LA VITAMINE D3
EPIDERME(synthèse endogène)
FOIE
REIN
CELLULES-CIBLES
Vitamine D3(CHOLECALCIFEROL)
Passage dans le sang Transport par D3-Binding Protein (D3-BP)
25-hydroxy-cholécalciférol(CALCIDIOL)
Passage dans le sangTransport par D3-Binding Protein
1,25-di-hydroxy-cholécalciférol(CALCITRIOL)
25-hydroxylase
1-hydroxylase
INTESTIN(alimentation)
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MODE D’ACTION DU CALCITRIOL
D3/D3BP
D3Cytoplasme
D3 Récepteurnucléaire noyau
+ gènes-cibles
mRNASynthèse de calbindines (Ca-BP)
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RECEPTEUR NUCLEAIRE DU CALCITRIOL
= Hétérodimère
1 sous-unité spécifique du calcitriol (D3-R)1 sous-unité non spécifique (RxR)
Complexe ternaire : Calcitriol(1,25-diOH-D3)
D3-R RxR
Fixation sur éléments de promoteur (s)AGGTCAnnAGGTCA
Activation de la transcription
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RECEPTEURS DES HORMONES STEROIDIENNES
Domaine activateur de la transcription
Domaine de liaison à l’ADN
Zone charnière
Domaine de reconnaissance de l’hormone
H
ADN double brin
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CALBINDINES, Ca-BP
•Protéines intracellulaires, 90 kDa
•Exprimées dans les cellules intestinales
•Permettent le transport de Ca++ de la lumière intestinale vers le
sang
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EFFETS BIOLOGIQUES DU CALCITRIOL
1- Intestin : stimule l’absorption du Ca++ (Calbindines)
2- Os : stimule la résorption osseuse par les ostéoclastes
Inhibe la production de matrice extracellulaire par les ostéoblastes
3- Rein : Stimule la réabsorption tubulaire de Ca++ (mécanisme analogue à l’intestin)
ROLE HYPERCALCEMIANT
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AUTRES DERIVES HYDROXYLES DE LA VITAMINE D3
-Nombreux dérivés hydroxylés en d’autres sites
-le principal : 24,25-dihydroxy-D3
•Produit par ostéoblastes et chondrocytes•Antagoniste du calcitriol au niveau de l’os :
Stimule croissance osseuse et minéralisationStimule croissance du cartilage
Neutralise les effets délétères du calcitriol au niveau de l’os
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METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
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PARATHORMONE : STRUCTURE
= polypeptide 84 AA, MM = 8,5 kDa
1 34 84
H2N COOH
Activité biologique
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Synthèse : glandes parathyroïdes
PARATHORMONE : METABOLISME
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PARATHORMONE : METABOLISME
Pré-pro-PTH
(MM = 12,5 kDa)
Pro-PTH (MM = 9 kDa)
PTH (MM = 8,5 kDa)
Synthèse : cellules parathyroïdiennes
H2N
1 25 31 115
COOH
H2N
1 6 90
COOH
H2N
1 84
COOH
signalase
peptidase
sécrétion
Dégradation : très rapide (1/2 vie = 20 min)
Cellules-cibles
Sequence signal
Propeptide N-terminal
mRNA
plasma
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PARATHORMONE : MODE D’ACTIONPTH circulante
Liaison à récepteur spécifique de la membrane cellulaire (PTH-R, 70 kDa)
Association Récepteur – Protéine G – Adénylate cyclase
Activation de l’adénylate cyclase
AMPc intracellulaire
Activation de protéines-kinases A
Modulation de l’activité d’enzymes ou de la transcription de gènes cibles
EFFET HORMONAL
Ouverture de canaux calciques membranaires cAMP-dépendants
[Ca ++] intracellulaire
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ACTIVATION DE L’ADENYLATE CYCLASE PAR LA PTH
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ACTIVATION DE LA VOIE PHOSPHOLIPASE C PAR LA PARATHORMONE
Activation de la Phospholipase C
Inositol tris-phosphate (IP3)
Ouverture des canauxcalciques du R.E.G.
Augmentation de[Ca ++]i
Diacylglycérol
Activation de protéines-kinases C
Phosphorylation de protéines
EFFET HORMONAL
PTH
PTH-R PIP2
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EFFETS BIOLOGIQUES DE LA PARATHORMONE
1- Os :
2- Rein :
1.1 : Stimule la prolifération des ostéoclastes1.2 : Stimule la production de collagénase1.3 : Diminue la production de collagène
lyse osseuse
2.1 : Stimule la 1-hydroxylase formation de calcitriol
augmente l’absorption intestinale du calcium2.2 : Augmente la réabsorption de calcium par les cellules tubulaires (réabsorption de diminue)
AU TOTAL : EFFET HYPERCALCEMIANT (surtout aux dépends du squelette)
P
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PATHOLOGIE PARATHYROIDIENNE
- Hyperparathyroïdies : [PTH] (N = 4 à 8 µg/L de plasma)-Tumeur des parathyroïdes- Insuffisance rénale
(«fuite» urinaire de calcium stimulation de la sécrétion de PTH)
- Syndromes paranéoplasiques (peptides « PTH-like »)
- Hypoparathyroïdies : [PTH] - Maladies auto-immunes- Chirurgie- Mutations du récepteur ( «pseudo-hypoparathyroïdie»)
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METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
![Page 37: METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE François-Xavier MAQUART Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, CNRS UMR 6237, Faculté de Médecine de Reims](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022051614/551d9d85497959293b8c048b/html5/thumbnails/37.jpg)
CALCITONINE
Structure : - polypeptide 32 AA (3,5 kDa)- une seule chaîne polypeptidique- structure en boucle, maintenue par un pont disulfure
Synthèse : - Cellules parafolliculaires de la thyroïde (= cellules C)
-S-S-H2N COOH
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CALCITONINE
Structure : - polypeptide 32 AA- une seule chaîne polypeptidique- structure en boucle,
maintenue par un pont disulfure
Synthèse :-Cellules parafolliculaires de la thyroïde (= cellules C)
-S-S-H2N COOH
![Page 39: METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE François-Xavier MAQUART Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, CNRS UMR 6237, Faculté de Médecine de Reims](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022051614/551d9d85497959293b8c048b/html5/thumbnails/39.jpg)
EFFETS BIOLOGIQUES DE LA CALCITONINE
1) Rein (+++)- Stimule l’excrétion du calcium et des phosphates
2) Os- Inhibe l’activité des ostéoclastes- Stimule l’activité des ostéoblastes- Active les phosphodiestérases de la surface de l’os
augmente la concentration locale en phosphates favorise la minéralisation
AU TOTAL : EFFET HYPOCALCEMIANT(surtout au profit du squelette)
}Augmente la matrice osseuse
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REGULATION DES TAUX DE SECRETION DE PARATHORMONE ET
CALCITONINE
= Récepteur calcique, sensible à la concentration de Ca++ extracellulaire.
0
50
100
1,25 2,5 3,75 5,0
50
100
[Ca](mmol/L)
Sécrétion de PTH (%) Sécrétion de CT (%)
Calcémie normale
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METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
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AUTRES FACTEURS INTERVENANT DANS LE METABOLISME OSSEUX
-Hormone thyroïdienne
(tri-iodo-thyronine, T3)
Stimule l’activité ostéoclastique
-Cortisol, corticothérapie
Inhibe l’activité des ostéoblastes
Augmente les récepteurs de PTH
-Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I)
Stimule la croissance du cartilage
Stimule la croissance du squelette
-Oestrogènes (Oestradiol)
Stimulent l’activité des ostéoblastes
(prolifération, sécrétion de collagène)
Inhibent la prolifération des ostéoclastes
Facteurs facilitant la dégradation de l’os
Facteurs facilitant la formation d’os nouveau
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METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
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METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
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OSTEOPOROSE
Définition : -Raréfaction globale du tissu osseux : décalcification + fonte protéiqueRapport minéral/organique inchangé
Physiopathologie : Déficit de l’activité ostéoblastique
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OSTEOPOROSE
Os normal
Os ostéoporotique
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OSTEOPOROSE (2)
- Clinique : - douleurs osseuses- déformations du squelette- tassements vertébraux- lésions dentaires (fractures dentinaires, caries)
- Radio : - RX : aspect transparent du squelette- IRM (ostéodensitomètrie) : diminution de la densité osseuse
- Biologie : - Calcium et phosphate plasmatiques normaux- ostéocalcine plasmatique augmentée- perfusion de calcium forte augmentation de la
calciurie (fixation de calcium défectueuse)- bilan calcique négatif (-50 mg/24h)
(perte de la moitié du squelette en 25 ans)
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OSTEOPOROSE (3)
Étiologie :1- Ménopause (+++)
- déficit en oestrogènes- persistance du cortisol
2- Insuffisance rénale chronique- fuite urinaire de Ca++ sécrétion de PTH
3- Causes rares- ostéoporoses endocriniennes (hyperthyroïdies, hypercorticismes)- scorbut (déficit en Vitamine C)- ostéoporoses d’immobilisation (plâtres, apesanteur)
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METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
![Page 50: METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE François-Xavier MAQUART Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, CNRS UMR 6237, Faculté de Médecine de Reims](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022051614/551d9d85497959293b8c048b/html5/thumbnails/50.jpg)
RACHITISME
Définition : - touche l’enfant (chez l’adulte = ostéomalacie)- décalcification isolée (sauf aux stades tardifs) :
le rapport minéral/organique diminue
Physiopathologie :- apport de Ca++ insuffisant- l’activité ostéoblastique est normale ou augmentée
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RACHITISME (2)Clinique :
- Au début lésions osseuses discrètes :- retard d’ossification- retard d’éruption dentaire- anomalies du squelette :
- Évolution lésions squelettiques gravesdéformations +++ (irréversibles)
- Stade terminal hypocalcémie - tétanie - convulsions - coma
• chapelet costal• craniotabès•Hypertrophie poignets et chevilles (RX effilement, fissures)
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RACHITISME
![Page 53: METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE François-Xavier MAQUART Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, CNRS UMR 6237, Faculté de Médecine de Reims](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022051614/551d9d85497959293b8c048b/html5/thumbnails/53.jpg)
RACHITISME (3)
Étiologie :
1- Rachitismes vitamino-sensibles :- carence en Vitamine D3 +++- déficit d’ensoleillement +- malabsorption intestinale- régime carencé- grossesse
2- Rachitismes vitamino-résistant :- altération de la synthèse du calcitriol déficit en 25- hydroxylase (foie) déficit en 1- hydroxylase (rein) anomalies du récepteur nucléaire
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METABOLISME PHOSPHO-CALCIQUE
CONCLUSION
-Le métabolisme du calcium est très strictement régulé
-But : Maintenir la calcémie constante (2,5mmol/L), au détriment du squelette si nécessaire
-Nombreuses régulations hormonales
-Pathologies graves sur le long terme