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MENOPAUSAMENOPAUSAFisiopatologia della menopausa e del
climaterio
Prof. Stefano Venturoli
UNITA’ OPERATIVA DI FISIOPATOLOGIA DELLA RIPRODUZIONE UMANAAZIENDA OSPEDALIERA S. ORSOLA-MALPIGHI ISTITUTO DI CLINICA OSTETRICA E GINECOLOGICA “P. SFAMENI”UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI BOLOGNA
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Corrisponde all’ultima mestruazione alla quale non fa più seguito per 12
mesi alcuna ulteriore emorragia uterina
controllata dall’ovaio
MENOPAUSA
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UM=MENOPAUSA
PREMENOPAUSA POSTMENOPAUSA
SENILITA’
10 AA C.A.
CLIMATERIO
PERIMENOPAUSA
ANNIMESI
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Nelle donne Italiane la menopausa compare generalmente tra i 46 e i 53 anni
Ma esistono DILAZIONI 54/56 AA ANTICIPAZIONI 37/40 AA
= POF (Premature ovarian failure) a volte legata a disordini autommuni
tiroide ovaio tessuto connettivo
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PREMENOPAUSA Ovulazioni
sempre meno frequenti
Irregolarità mestruali
Oligomenorrea
MENOPAUSA 46-53 aa gnrl 50
aa Devono essere
passati 12 mesi dall’ultima mestruazione
Mancanza flussi mestruali
ipoestrogenismo
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MECCANISMO D’AZIONEMECCANISMO D’AZIONE
INVECCHIAMENTO FUNZIONALE DELL’OVAIO
N° FOLLICOLI
N° REC FSH/LH
FSH
IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO
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OVOCITA/FOLLICOLO:
Principale elemento funzionale dell’ovaio
Il patrimonio Oocitario/Follicolare è una risorsa
riproduttiva che segue un processo di esaurimento continuo dalla vita
endouterina alla menopausa
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DALLA 20° SETT. DI VITA INTRAUTERINA IL DALLA 20° SETT. DI VITA INTRAUTERINA IL DEPAUPERAMENTO OOCITARIO (prevalente per i DEPAUPERAMENTO OOCITARIO (prevalente per i
follicoli) follicoli) E’ INCESSANTE ED IRREVERSIBILEE’ INCESSANTE ED IRREVERSIBILE
20° settimana di sviluppo: 6-7 milioni di oociti
ATRESIA
Nascita: 1-2 milioni di oocitiDal V° mese postnatale cessa la neoformazione di follicoli primordiali
Menarca: 400-500 mila oociti
Menopausa: 1-3 mila oociti
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Te Velde Maturitas, 1998Te Velde Maturitas, 1998
DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO Dalla 20^ settimana, alla nascita e fino alla menopausaDalla 20^ settimana, alla nascita e fino alla menopausa
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Età fertile/premenopausa
SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO
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PerimenopausaPerimenopausa
Alterazioni endocrine della perimenopausa:
AUMENTO FSH
VARIAZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI ESTRADIOLO
MINORE O ASSENTE PRODUZIONE DI PROGESTERONE DA PARTE DEL CORPO LUTEOLH circa =
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> ALTERAZIONI DEL RITMO E DELLA QUANTITA’ DEL FLUSSO MESTRUALE
NB (sempre valutare una ev iperplasia endometriale per azione non bilanciata degli estrogeni sull’endometrio)
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Dura da 2 a 8 anniDura da 2 a 8 anni
Inizia nel 5° decennioInizia nel 5° decennio (la media di inizio è 47.6 anni)(la media di inizio è 47.6 anni)
Segue allaSegue alla accelerazioneaccelerazione della perditadella perdita dei follicoli dei follicoli e del e del
peggioramento della loro qualità che avviene ai 37 anni peggioramento della loro qualità che avviene ai 37 anni
Inizialmente i cicli mestruali continuano ad essere regolariInizialmente i cicli mestruali continuano ad essere regolari
Mediamente dai 40 anni i cicli cominciano ad essere irregolari e Mediamente dai 40 anni i cicli cominciano ad essere irregolari e
l’asse ipot/ipof comincia a modificarsil’asse ipot/ipof comincia a modificarsi
InizialmenteInizialmente si verifica un accorciamento della fase follicolaresi verifica un accorciamento della fase follicolare e e
quindi un accorciamento del ciclo.quindi un accorciamento del ciclo.
Successivamente subentrano irregolaritàSuccessivamente subentrano irregolarità di tutti i tipi, legate alla di tutti i tipi, legate alla
anovulatorietà e alla difetto di fase luteinica.anovulatorietà e alla difetto di fase luteinica.
PERIMENOPAUSA
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2^ fase2^ fase Aumentano anche i livelli di LH e continua l’incremento del FSH Aumentano anche i livelli di LH e continua l’incremento del FSH
I livelli di Estradiolo tendono ad abbassarsi I livelli di Estradiolo tendono ad abbassarsi
I cicli mestruali sono più brevi o compare qualche irregolaritàI cicli mestruali sono più brevi o compare qualche irregolarità
PERIMENOPAUSAPERIMENOPAUSA
1^ fase 1^ fase Aumentano i livelli di FSH nella fase follicolare inizialeAumentano i livelli di FSH nella fase follicolare iniziale I livelli di Estradiolo possono essere normali o elevatiI livelli di Estradiolo possono essere normali o elevati La ciclicità mestruale è normale e l’ovulazione è presente La ciclicità mestruale è normale e l’ovulazione è presente
anche se diminuisce il progesteroneanche se diminuisce il progesterone
3^ fase3^ fase I livelli di LH e l’FSH continuano ad aumentareI livelli di LH e l’FSH continuano ad aumentare I livelli di Estradiolo sono bassiI livelli di Estradiolo sono bassi La ciclicità mestruale è assenteLa ciclicità mestruale è assente
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EZIOPATOGENESI DELLE MODIFICAZIONI PERIMENOPAUSALI
L’esatta natura e la sequenza clinica dei L’esatta natura e la sequenza clinica dei cambiamenti non sono ben conosciuticambiamenti non sono ben conosciuti
La produzione ovarica di Inibina B con l’aumentare della età e di pari passo con la
riduzione del numero di follicoli
La ridotta produzione di Inibina B e di Estradiolo rimuovono il feedback inibitorio
sul sistema ipotalamo/ipofisi determinando un delle gonadotropine
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Ruoli congiunti del sistema nervoso Ruoli congiunti del sistema nervoso centrale e dell’ovaiocentrale e dell’ovaio
Durante la perimenopausa esiste una alterazione degli usuali meccanismi di feedback con perdita del meccanismo di picco di LH e del feedback negativo per FSH e LH.
I meccanismi centrali si integrano con il meccanismo del progressivo fallimento ovarico che, da solo, non giustificherebbe né spiega la sequenza dei cambiamenti menopausali
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PERIMENOPAUSAPERIMENOPAUSA
- Accorciamento fase follicolare e del ciclo- Accorciamento fase follicolare e del ciclo- Innalzamento dell’FSH- Innalzamento dell’FSH- Aumento dell’Estrone e calo del Progesterone- Aumento dell’Estrone e calo del Progesterone
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PERIMENOPAUSAPERIMENOPAUSA
Prolungato episodio di Prolungato episodio di Ipoestrogenismo IpergonadotropoIpoestrogenismo Ipergonadotropo seguito seguito
da una fase di da una fase di Iperestrogenismo Anovulatorio NormogonadotropoIperestrogenismo Anovulatorio Normogonadotropo
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POSTMENOPAUSAPOSTMENOPAUSA
Elevati livelli di FSH e LHElevati livelli di FSH e LHIpoestrogenemia stabileIpoestrogenemia stabile
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Pulsatilità delle gonadotropine in menopausaPulsatilità delle gonadotropine in menopausa
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Menopausa Prematura vs MenopausaMenopausa Prematura vs Menopausa
livelli più elevati di FSHlivelli più elevati di FSH
cicli più lunghi e meno frequenticicli più lunghi e meno frequenti
occasionali cicli di ipoestrogenismo ipergonadotropo occasionali cicli di ipoestrogenismo ipergonadotropo
alternati con cicli ovulatori ed anovulatorialternati con cicli ovulatori ed anovulatori
periodi di ipoestrogenismo sempre più frequenti periodi di ipoestrogenismo sempre più frequenti
all’avvicinarsi menopausa definitivaall’avvicinarsi menopausa definitiva
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MENOPAUSA PRECOCEMENOPAUSA PRECOCE
Assenza di fasi di iperestrogenismoAssenza di fasi di iperestrogenismo
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MenopausaMenopausa CARENZA ESTROGENI
SINTOMI VASOMOTORI
DISTURBI DEL SONNO (tendono a comparire alla completa cessazione della produzione estrogenica ovarica)
-VAMPATE- SUDORAZIONI
NOTTURNE
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Fattori scatenanti Fattori scatenanti vampatevampate
Caldo Stress Cibi caldi e/o piccanti Alcool Caffeina Bevande calde Altri: Distiroidismi, Epilessia, Insulinoma,
Infezioni, Feocromocitoma, Carcinoidi, Leucemie, Disordini autoimmuni, Tumori del pancreas
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PostmenopausaPostmenopausaDISTURBI DEL TROFISMO
UROGENITALE (per atrofia vaginale)
PRURITO E IRRITAZIONE VULVAREDISTURBI DELLA MINZIONE(per atrofia uretrale)
-IRRITAZIONE VAGINALE- SECCHEZZA
- DISPAREUNIA
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SINTOMI A MEDIO TERMINE (peggiorano con il passare degli anni)
INTERFERISCONO CON LA FUNZIONE SESSUALE
+ + URGE E STRESSINCONTINENCE
RIDUZIONE T RIDUZIONE LIBIDO
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Altri sintomi….Altri sintomi…. CEFALEA IRRITABILITA’ DISTURBI DELL’UMORE (ANSIA E DEPRESSIONE) INSONNIA SENSO DI AFFATICAMENTO RIDOTTA CAPACITA’ DI
CONCENTRAZIONE RIDUZIONE DELLA MEMORIA DOLORI ARTICOLARI TENSIONE MAMMARIA
PER DEPRIVAZIONE DI SONNO DA VAMPATE O SUDORAZIONI
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Variabiltà dei Variabiltà dei sintomi…sintomi…
SOLO I SINTOMI VASOMOTORI E L’ATROFIA VAGINALE AUMENTANO NELLA FASE DI TRANSIZIONE POSTMENOPAUSALE PRBL ALTRI FATTORI IMPLICATI OLTRE CARENZA E
FATTORI PSICOSOCIALISTILE DI VITA
GRUPPI ETNICI CLASSE SOCIOECONOMICA
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SINTOMISINTOMIIPOTALAMO SISTEMA LIMBICOIPOTALAMO SISTEMA LIMBICO
CORRELATICORRELATI VAMPATE E
SUDORAZIONI ALTERAZIONI DEI
VALORI PRESSORI VARIAZIONI DI
PESO
ANSIA/INSONNIA CAMBIAMENTI DI
UMORE CEFALEA DEPRESSIONE RIDOTTA ATTIVITÀ
MOTORIA RIDUZIONE DELLA
LIBIDO PERDITA DELLA
MEMORIA
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SINTOMISINTOMIIN RELAZIONE AL N° DI AA DI IN RELAZIONE AL N° DI AA DI
MENOPAUSAMENOPAUSA PERIMENOPAUS
A E MENOPAUSA RECENTE
SINTOMI VASOMOTORI
UMORE ANSIA LIBIDO
MENOPAUSA AVANZATA (10-20 AA)
MEMORIA COGNITIVITA’ MALATTIE
CEREBROVASCOLARI
ALZHEIMER PARKINSON
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MODIFICAZIONI ORMONALI IN MENOPAUSA
ESTRADIOLO PRINCIPALI MARKERSESTRADIOLO PRINCIPALI MARKERS
FSH FSH
SURRENE: piccole quote di E2 (sia produzione
diretta che da precursori)
PERIFERIA (tessuto adiposo, muscolo, fegato):
D4 andro aromatizzato estrone (E1) e successivamente estradiolo (E2)
(donne in sovrappeso: tasso di aromatizzazione > = > E)
D4 , livelli circolanti di T di poco < vs premenopausa
Continua produzione di T (e E2) virilizzazione
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MODIFICAZIONI METABOLICHE IN MENOPAUSA
TIROIDE : FREQUENTI SEGNI DI IPERATTIVITA’,
RARI SEGNI DI IPOTIROIDISMO
MB LIPIDICO: modificato in senso aterogeno
colesterolo totale, LDL
TG, Lipoproteina (a), HDL MASSA MAGRA MASSA GRASSA
GRASSO GINOIDE GRASSO ANDROIDE
INSULINORESISTENZA E IPERINSULINEMIA
Con l’ dell’età PA sistolica fino all’ottava decade
PA diastolica almeno fino a 50 anni
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OSTEOPOROSIOSTEOPOROSIL’OSTEOPOROSI è una patologia ad
eziopatogenesi multifattoriale, causata da una
patologica riduzione della massa ossea
(componente minerale + osteoide) e da
alterazioni microarchitetturali del tessuto
osseo, che diventa fragile e maggiormente
esposto al rischio di frattura.
SITI DI FRATTURA
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Fattori favorenti:Fattori favorenti:
picco massa osseariassorbimento
formazione
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Fattori di rischio:Fattori di rischio:• età • razza bianca o asiatica • storia personale di fratture dopo i 45 anni • storia familiare di osteoporosi o fratture • immobilizzazione prolungata o inattività fisica • indice di massa corporea <19 Kg/m2, o condizione di
sottopeso o perdita di peso • DEFICIT ESTROGENICO • alcolismo, tabagismo, abuso di caffeina • scarso apporto di calcio e vitamina D3 • terapie prolungate con cortisonici (es più di 3 mesi al
dosaggio minimo di 7.5 mg/die di prednisolone), tiroxina a dosi TSH sopressive, anticonvulsivanti
• disendocrinie di lunga durata: ipercortisolismo, tireotossicosi, iperparatiroidismo
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Osteoporosi primariaOsteoporosi primaria• tipo 1 - osteoporosi postmenopausale
- associata alla ridotta secrezione di estrogeni
- riscontrabile nel 5-29% delle donne dopo la menopausa
- compare entro i primi 20 anni dall’inizio della menopausa
- la perdita ossea, molto accelerata nel periodo perimenopausale, può raggiungere
una perdita del 5% della massa ossea totale all’anno
- interessa prevalentemente l'osso trabecolare con effetti particolarmente evidenti
a livello della colonna vertebrale, dove il turn-over osseo é elevato
- le fratture vertebrali rappresentano la situazione clinica più comune in questi casi.
• tipo 2 - osteoporosi senile
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Osteoporosi: diagnosi Osteoporosi: diagnosi MINERALOMETRIA OSSEA
COMPUTERIZZATAAttualmente l’esame è praticato soprattutto
con la metodica DEXA (Dual energy X-ray Absorptiometry), una metodica che utilizza raggi X
La densità ossea è espressa sia in funzione del picco di massa ossea teorico di un giovane adulto di 30 anni circa (T-score) ed in funzione dei valori medi per un collettivo della stessa età delpaziente (Z-score).
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DENSITOMETRIA OSSEA DENSITOMETRIA OSSEA MEDIANTE TOMOGRAFIA MEDIANTE TOMOGRAFIA
COMPUTERIZZATACOMPUTERIZZATAImpiegata in maniera continuativa
per la misurazione della densità ossea vertebrale
Si misura la densità ossea della porzione centrale delle vertebre lombari
TC>DEXA per evitare interferenza di processi atrosici che possono sovrastimare la densità ossea
DEXA>TC per < dosi di radiazioni,> precisione e accuratezza
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MINERALOMETRIA AD ULTRASUONI
Rappresenta l'ultima novità nel panorama delle
metodiche densitometriche. Si basa sulla
modificazione che un fascio di ultrasuoni, a
frequenza relativamente bassa (0.2 – 0.6 MHz),
subisce attraversando l'osso (calcagno). Ha una
discreta precisione d'indagine (inferiore rispetto alla
DEXA). Non sono possibili misurazioni della densità
ossea della colonna vertebrale e del femore.
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Definizioni diagnostiche in Definizioni diagnostiche in base al T scorebase al T score
T score DIAGNOSI
> -1 Normale
-1 a –2.5 Osteopenia
<-2.5 Osteoporosi
<-2.5 con frattura osteoporotica
Osteoporosi conclamata
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Il GOLD STANDARD per la diagnosi densitometrica di osteoporosi è la DEXA del femore e della colonna lombare
Il valore predittivo del rischio di frattura è più elevato se si misura il sito specifico
La valutazione “total body” non è ancora utilizzata per la diagnosi e la valutazione del rischio di frattura
DI CONSEGUENZA
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SITO DIMISURAZIONE
RISCHIO RELATIVO DI FRATTURE
POLSO FEMORE VERTEBRE
RADIO PROSSIMALE
1.8 1.6 1.6
COLLO DEL FEMORE
1.6 2.6 1.9
COLONNA LOMBARE
1.6 1.3 2
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Quando fare DEXA?Quando fare DEXA?
Menopausa precoce (< 45 aa) Trattamenti corticosteroidei prolungati Donne in postmenopausa con anamnesi
positiva per fratture non dovute a traumi efficienti verificatesi prima dei 75 aa di età
Donne in postmenopausa con ridotto peso corporeo (< 57 Kg)
Pregresso riscontro di osteoporosi Condizioni associate a osteoporosi Pregresse fratture non dovute a traumi
efficienti Donne di età > 65 aa in menopausa da almeno
10 aa
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Osteoporosi: Osteoporosi: prevenzioneprevenzione
Adeguato apporto alimentare di vit D e calcio
Attività fisicaNo alcoolNo fumoEv HRT
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Osteoporosi:terapia Osteoporosi:terapia obiettiviobiettivi
Prevenire le fratture Stabilizzare o aumentare la massa ossea Limitare le conseguenze cliniche delle
fratture Ottimizzare le capacità funzionali e la
qualità di vita Ridurre la frequenza e l’impatto delle
cadute
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Osteoporosi:terapiaOsteoporosi:terapiaCalcio vitamina DbifosfonatiHormone Replacement Therapy
(HRT)
Selective Estrogen Receptor Modulators
(SERMs)(calcitonina)
NB NORME
COMPORTAMENTALI
Dieta,attività fisica,igiene
di vita