Aplicaciones de la inmunoterapia

Melanoma

Lorena Bellido Hernández Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico Universitario de Salamanca.

Grupo CANC-01, IBSAL.

Índice • Visión global del melanoma

– Epidemiología. - Factores de riesgo.

– Historia natural. - Anatomía patológica.

– Diagnóstico. - Factores pronósticos.

– Tratamiento

• Aplicación de la inmunoterapia en melanoma – IL, INF

– Anti-CTLA-4

– Anti-PD-1

– Combinaciones

• Conclusiones

Introducción

• Incremento de incidencia

• Riesgo >1%

• Importancia prevención y diagnóstico precoz!!

Epidemiología • 3% de todos los tumores malignos

• Variabilidad geográfica – Japón, India < Australia

– España: 9,8-11,3 /100.000 hab/año

• Sexo – M/H= 2/1

– > SV en mujeres

• Edad – Presentación bimodal

– Tipos de melanoma

• 7% de las neoplasias cutáneas – 80% de las muertes por ca. de piel

Factores de riesgo • Radiación UV

– Geografía y zonas de exposición

– Intensas y reiteradas

– Cabinas, PUBA

• Fenotipo

• Nevus

• Antecedentes

– Hª personal

– Hª familiar

• Agregaciones

• Herencia

• Inmunosupresión

• Otros

Hª natural

• Melanocito

• Desarrollo bifásico

• Satelitosis

• Mts en tránsito

• Mts ganglionares

• Vía hemática

Anatomía patológica • M. de extensión superficial

– 75%

– Nevus/ De novo

– M-EEII, h- tronco. 40-50 a.

• M. nodular – 15%

– Sobre piel normal

– Peor

– H, 40-50 a, cabeza-cuello-espalda

• Léntigo maligno melanoma – 5-15%

• M.lentiginoso acral – <5% en raza blanca

– M, h, 60 a.

– Signo de Hutchinson

Diagnóstico

• Manifestaciones clínicas – 70% - Signos de alarma

– Asimetría

– Bordes imprecisos

– Color cambiante

– Diámetro superior a 6 mm

– Elevaciones papulosas en la superficie del nevus

– Localización • Mucosas -<5%

– Cabeza y cuello, tracto genital femenino, anorrectal, urinario.

• Oculares- Raza blanca. – Úvea (70%), conjuntiva.

– Metástasis

• ¡Exploración física minuciosa!

Diagnóstico II

• Pruebas complementarias – Biopsia escisional si es posible

• Patrón de crecimiento, espesor, ulceración, mitosis, márgenes (perif. y prof.), infiltración vascular, linfática o neural, satelitosis…

• S-100, HMB-45, MART-1, MITF-1, SOX10.

– Estudio de extensión • Estadios I-IIA: No de rutina

• Analítica completa, con LDH (especialmente estadio IV)

• N+: TC torácico y abdominal

• III-C/IV: cerebral.

• Si sospecha clínica: TC+/-PET, RM cerebral, GGO.

Estadios

Nivel de Extensión Breslow Supervivencia

Clark (Grosor en mm) a 5 años

I Limitado a la epidermis (in situ) 100%

II Invasión de dermis papilar < 0,75 85%

III Limita con dermis reticular sin invadirla 0,75-1,50 65%

IV Invade dermis reticular >1,50 50%

V Invade grasa subcutánea >3,0 15%

AJCC- TNM

Ulceración

GG

Mts

TNM • T: Tumor primario

pTx No se puede evaluar el tumor primario

pT0 No hay evidencia de tumor primario

pTis Melanoma in situ

pT1 Tumor de ≤1 mm de grosor

pT1a <0,8 mm sin ulceración

pT1b <0.8 mm con ulceración o 0,8-1 mm sin/con ulceración

pT2 Tumor de más de 1 mm pero no más de 2 mm de grosor

pT2a sin ulceración

pT2b con ulceración

pT3 Tumor de más de 2 mm pero no más de 4 mm de grosor

pT3a sin ulceración

pT3b con ulceración

pT4 Tumor de > 4 mm de grosor

pT4a sin ulceración

pT4b con ulceración

TNM • Ganglios linfáticos regionales

Nx No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales

N0 No hay evidencia de metástasis regionales ganglionares

N1 Metástasis en 1 ganglio linfático regional

o mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis sin ganglios

N1a 1ganglio clínicamente oculto (p.e. detectado por BGC) sin mts en tránsito/satelitosis/microsat.

N1b 1 ganglio detectado clínicamente sin mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis

N1c Mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis sin ganglios

N2 Metástasis en 2-3 ganglios linfáticos regionales

o mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis con 1 ganglio

N2a 2-3 ganglios clínicamente ocultos sin mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis

N2b 2-3 ganglios, al menos 1 detectado clínicamente sin mts en tránsito/satelitosis/microsat.

N2c 1 ganglio clínicamente oculto o evidente y mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis

N3 Metástasis en ≥4 ganglios linfáticos regionales

o metástasis en tránsito/satelitosis/microsatelitosis con ≥2 ganglios

o ganglios fusionados con o sin mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis

N3a ≥4 ganglios clínicamente ocultos sin mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis

N3b ≥4 ganglios, al menos 1 detectado clínicamente, o cualquier número de ganglios fusionados sin mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis

N3c ≥2 ganglios clínicamente ocultos o evidentes y/o cualquier número de ganglios fusionados con mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis

TNM • Metástasis a distancia

Mx Las metástasis a distancia no se pueden valorar

M0 No existen metástasis a distancia

M1 Metástasis a distancia

M1a metástasis en piel o partes blandas, incluyendo músculos y/o o en ganglios linfáticos más allá de los ganglios regionales

M1a(0) LDH normal

M1a(1) LDH elevada

M1b metástasis pulmonares, con o sin mts en localizaciones M1a

M1b(0) LDH normal

M1b(1) LDH elevada

M1c metástasis a distancia (no SNC) con o sin M1a/M1b.

M1c(0) LDH normal

M1c(1) LDH elevada

M1d metástasis en SNC con o sin M1a/M1b/M1c

M1b(0) LDH normal

M1b(1) LDH elevada

TNM

• Estadio 0 pTis N0 M0

• Estadio IA pT1a/pT1b N0 M0

• Estadio IB pT2a N0 M0

• Estadio IIA pT2b/pT3a N0 M0

• Estadio IIB pT3b/pT4a N0 M0

• Estadio IIC pT4b N0 M0

• Estadio IIIA pT1a/b-T2a N1a, 2a M0

• Estadio IIIB pT1a/b-T2a N1b/c, 2b M0

pT2b/T3a N1a-2b M0

• Estadio IIIC pT1a-T3a N2c, 3a/b/c M0

pT3b/4a Cualquier N≥1 M0

pT4b N1a-N2c M0

• Estadio IIID pT4b N3a/b/c M0

• Estadio IV Cualquier pT Cualquier N M1

Factores pronósticos

• N+ – 50-85% riesgo de mts

• Espesor – >4mm 50% recaída

• Ulceración

Localización

Sexo

Edad

Invasión vascular

Índice mitótico

Satelitosis microscópica

LDH

Mut. BRAF y NRAS

Tratamiento

• Cirugía

• Radioterapia

• Otras técnicas locales

• Tratamiento sistémico

– Quimioterapia

– Inmunoterapia

– Fármacos anti-diana (ITK)

Cirugía

• Fundamental

• Márgenes (clínicos)

– In situ -- 0.5cm

– ≤1mm --1cm

– >1mm --2cm

– En profundidad…

• Linfadenectomía

• BGC – Considerar si uno de estos criterios:

• ≥0.75mm

• Ulceración

• Tasa de mitosis >1/mm2

• Grosor desconocido

• Invasión linfovascular

– Si+ Linfadenectomía (<1/3+)

Mts

Radioterapia • Radiorresistente?

– Pequeño tamaño...

• Tto primario – P.e. del léntigo maligno de región facial no

susceptible de Cx

• Considerar como tto adyuvante: – Satelitosis...

– Márgenes + o inadecuados (p.e. CyC)

– Enfermedad local recurrente

Radioterapia II

• Como tto adyuvante tras linfadenectomía en: – Extensión extracapsular

– Según localización y nº de adenopatías

• Recidiva tras linfadenectomía completa previa

• Como tto paliativo: – Recidivas cutáneas y ganglionares irresecables (individualizar)

– Mts cerebrales, óseas, partes blandas…

* En casos de afectación cerebral limitada puede ser útil la radioterapia estereotáctica (SBRT)

Otras técnicas locales

• Ej. Tto metástasis en tránsito (además de Cx)

– Ablación con láser

– Inyección intralesional de BCG/IFN/IL-2

– Imiquimod tópico (también opción para léntigo maligno)

• Lesiones superficiales (no subcutáneas)

– Perfusión/infusión aislada de miembro (les. múltiples)

Tratamiento

• Cirugía

• Radioterapia

• Otras técnicas locales

• Tratamiento sistémico

– Quimioterapia

– Tratamientos anti-diana (ITK)

– Inmunoterapia

En melanoma metastásico

hace unos años... (no muchos)

Tratamiento sistémico melanoma

avanzado 20102016

• Inmunoterapia

– IL-2

– AcMo

• Anti-CTLA-4

• Anti-PD-1

• Combinaciones

• Quimioterapia

• ITK

– iBRAF

– iMEK

– Combinaciones

• IL-2

• Quimioterapia

Quimioterapia

• Enfermedad metastásica

– No beneficio como tto adyuvante

– No ha demostrado mejorar la supervivencia

Quimioterapia

• Monoterapia

– Dacarbacina (DTIC) 20% RO

– Cisplatino

– Temozolamida vo. BHE

– Fotemustina. >RO, tendencia >SG y tº aparición mts cerebrales

– Carmustina (BCNU)

– Vinblastina, vindesina

– Carboplatino

– Paclitaxel, docetaxel

– Nab-paclitaxel (nanoparticle albumin bound) >SLP, tendencia >SG

Quimioterapia

• Poliquimioterapia

– Regímenes con Cisplatino y DTIC: >respuestas

– Paclitaxel + Carboplatino

Casos seleccionados

(pacientes jóvenes, necesidad de

respuesta rápida…

Y sin otra alternativa mejor de tto!!)

Inhibición de la kinasa BRAF con

mutación V600

Proliferación

celular

RTK

RAF VEMURAFENIB

DABRAFENIB

ENCORAFENIB

ATP

ATP

ERK

MEK

BRAFV600mut

RAS

50%* of melanomas

Supervivencia

celular *Tasa total de mut V600 en el BRIM-3 (cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test); 9.9% de los casos positivos en el cobas

sometidos a secuenciación retrospectiva Sanger tenían mutaciones V600K

Tratamiento dirigido

• Inhibidores de BRAF:

• Vemurafenib

• Dabrafenib

• Encorafenib

• Inhibidores de MEK:

• Trametinib

• Cobimetinib

• Binimetinib

Combinaciones

• Vemurafenib + cobimetinib

• Dabrafenib + trametinib

• Encorafenib + binimetinib

Índice • Visión global del melanoma

– Epidemiología. - Factores de riesgo.

– Historia natural. - Anatomía patológica.

– Diagnóstico. - Factores pronósticos.

– Tratamiento

• Aplicación de la inmunoterapia en melanoma – IL, INF

– Anti-CTLA-4

– Anti-PD-1

– Combinaciones

• Conclusiones

Inmunoterapia

• IFN α

• IL-2

• AcMo

– Anti-CTLA-4

• Ipilimumab

– Anti-PD-1

• Nivolumab

• Pembrolizumab

IL-2

• RO 20% – Algunas RC y de larga duración

• Toxicidad > – Sd pseudogripal

– Sd retención hídrica

• Edema agudo de pulmón

– Taquiarritmias

Actualmente otras alternativas menos tóxicas…

AcMo • Ipilimumab

– AcMo anti- CTLA-4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico)

• Potenciador de los linfocitos T que activa la respuesta inmunitaria

AcMo • Ipilimumab

– AcMo anti- CTLA-4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico)

• Potenciador de los linfocitos T que activa la respuesta inmunitaria

– Toxicidad • Eventos inmunes 60%. 10-15% G3-4.

– Diarrea, dermatitis...

– Posibles “largos supervivientes”

Ipilimumab a largo plazo

AcMo • AcMo anti-PD1: Nivolumab, pembrolizumab.

– PD1: Programmed Death 1 protein

• Otro receptor clave en la respuesta inmune,

expresado por los linfocitos T activados

(causa inmunosupresión)

– Inhibidores de PD1 Activación inm.

AcMo • AcMo anti-PD1: Nivolumab, pembrolizumab.

– En monoterapia:

• Mayor eficacia que QT y que Ipilimumab

• Toxicidad manejable: Astenia, prurito, rash, diarrea, artralgias.

• Largos supervivientes

Nivolumab y Pembrolizumab

Pembrolizumab a largo plazo, fase III

Pembrolizumab a largo plazo, fase III

Grupos de mal pronóstico

• Alta carga tumoral

– LDH elevada

– >2 localizaciones mts

– Mts hepáticas

• Mts cerebrales

• Mutaciones BRAF no-V600E o NRAS

• Primario de mucosas y ocular

Combinaciones anti-PD-1 + ...

Nivolumab + Ipilimumab

• Ipilimumab + nivolumab vs nivo vs ipi – Mayor eficacia

– Mayor toxicidad

* Selección de pacientes!

Combinaciones tto dirigido +

inmunoterapia

Tratamiento melanoma metastásico en

2019

*Valorar nivolumab + ipilimumab si buen estado general

y mts cerebrales o 1º mucosas/ocular o alta carga tumoral

En BRAF+ elección

de 1ª L de tto según

PS, carga tumoral…

Tratamiento melanoma locorregional Hasta ahora….

+/-RT

IFN α 2b

• Tto adyuvante en melanomas de alto riesgo de recidiva

– Espesor 2-4mm con ulceración

– ≥4mm

– N+

– Dosis y duración… • A.D.

• 1 año

Toxicidad Sd. pseudogripal

C. depresivo

Elevación transaminasas

Mielosupresión

Estadios

IIB

IIC

III

Edad

Comorbilidad

Nuevos estudios en adyuvancia

• Ipilimumab mejor que placebo y que INF

*Toxicidad-dosis

• Nivolumab mejor que ipilimumab

(y menos tóxico)

• Pembrolizumab mejor que placebo

• Dabrafenib + trametinib mejor que placebo

Ipilimumab en adyuvancia vs placebo

SLR

SG

Ipilimumab vs INF AD

SLR

SG

Nivolumab en adyuvancia

Pembrolizumab en adyuvancia

Dabrafenib + trametinib en

adyuvancia

Nuevas posibilidades en adyuvancia…

IIB-C

IIIA (>1mm)

IIIB-C

IV

INF

PEMBRO

PEMBRO NIVO

NIVO

DABRA

TRAME

DABRA

TRAME

Conclusiones “Nueva inmunoterapia” en melanoma

• En enfermedad avanzada

(estadios IV y III irresecables):

– Mejores resultados que quimioterapia

> Respuestas

> Supervivencia

– Posibilidad de largos supervivientes

• En adyuvancia, estadios III resecados:

– Aumento de supervivencia libre de recidiva

¡GRACIAS!