HIPOLIPEMIANTES II FER BARRANTES

RESINAS CAPTADORAS DE ACIDOS BILIARES

Lo que hacen es fijar sales biliares y al hacerlo excretan sales biliares, utilizan el colesterol como sustrato para la síntesis de sales biliares, por lo tanto el colesterol intrahepatocitos disminuye y aumenta la excreción de colesterol LDL y esto permite entonces capturarlo.

Las sales biliares tienen acciones sobre gluconeogénesis y por lo tanto al disminuirlas estamos estimulando la gluconeogénesis a nivel hepático.

Nota: lo anterior fue todo lo que dijo el doctor al respecto, creo que se confundió y pensó que ya lo había dado en la clase pasada, pero revisé la otra transcri y no está ahí, así que les adjunto todas las diapositivas y lo que mencionó en la clase del año pasado.

Transcripción 2013:

Como el nombre lo indica lo que hace el tratamiento es captar los ácidos biliares y entonces favorecer una mayor excreción de los mismos.

Existen 2 agentes: Colestiramina (está en C.R.) y Colesevelam (muy nuevo).

Normalmente las sales biliares no son tan pasivas (son segundos mensajeros también), y usualmente estas se autorregulan en su propia síntesis. Cuando tenemos un aumento en las sales biliares, estas tienden a inhibir su propia síntesis de sales biliares, entonces si se utiliza un secuestrador de ácidos biliares, aumentando la eliminación de estas en las heces, hará que las concentraciones intracelulares de ácidos biliares en los hepatocitos disminuya, y si esto pasa el hígado producirá más sales biliares utilizando el colesterol como sustrato que viene de:

1. La síntesis endógena exportada por las VLDL (ricas en triglicéridos) aumentando así el perfil de triglicéridos.

2. Colesterol plasmático, aumentando los receptores de LDL (para captar más del mismo y así obtener el colesterol).

Entonces los niveles plasmáticos de LDL efectivamente disminuyen pero con una elevación de triglicéridos, por esto estos medicamentos se deben utilizar solo en dislipidemias con hipotrilgiceridemia (no en la mixta).

En resumen:

Mecanismo de acción:

o Aumenta eliminación de ácidos biliares o El colesterol es utilizado como recurso para la síntesis de ácidos biliares o Aumenta receptores de LDL o Reduce colesterol total y LDL o Aumenta síntesis hepática de colesterol y liberación de VLDL Efectos:

- Reduce colesterol total y LDL - Aumenta triglicéridos - Neutro sobre HDL o incluso por el aumento de VLDL este interacciona con el HDL y puede reducir su vida media→ disminuyendo su concentración No se absorbe en TGI, y por tanto no presentan ninguna contraindicación, se puede incluso utilizar en embarazo (principalmente en colestasis inducida por el embarazo) y a cualquier edad.

PROBLEMAS

- Gran cantidad de interacciones: warfarina, ácido fólico, levotiroxina, tiazidas.

- Altera absorción de drogas y vitaminas liposolubles (pues no permite que haya sales biliares).

Por esto si se utiliza este medicamento no se debe combinar con otros medicamentos por lo menos 2 horas antes o después.

EFECTOS ADVERSOS:

Flatulencias, nauseas, estreñimiento, diarrea (esteatorrea). En la medida que el medicamento no se absorba este conserva la habilidad de cualquier sustancia y puede provocar estreñimiento pero si inhibe la absorción de las grasas puede provocar también diarrea. Estos son los efectos adversos que mayores problemas presentan, pero no es igual con todos los medicamentos de la familia, la Colestiramina es el que más los presenta.

Colesevelam es mucho mejor tolerado, las ramificaciones presentes en la estructura química de Colesevelam permiten que fije moléculas de agua, y esto mejora la tolerancia gastrointestinal (casi igual a placebo). La tolerancia de Colestiramina se puede mejorar entonces si la noche anterior se deja el medicamento reposando en agua para que se hidrate todo lo que se pueda, y se tome al día siguiente.

RESINAS Y CONTROL GLICÉMICO:

Este medicamento no solo está aprobado como hipolipemiante, sino que se puede utilizar como antidiabético (uno de los que no habló en la clase pasada, igual que bromocriptina). Este medicamento reduce hemoglobinas glicosiladas un 0,5%. Así reduce colesterol y Hemoglobina glicosilada (pero aumentando triglicéridos). Aunque este efecto no es solo de este medicamento (se puede ver con la Colestiramina), por eso este efecto es de clase.

¿Por qué se da este efecto? Las sales biliares no sirven solamente para absorción, sino que actúan también como mensajeros celulares, y aumentan la expresión del receptor FXR (segundo mensajero “Farnesoid X Receptor”). Este receptor induce la expresión de SHP (Small Heterodimer Proteins) aumentando la actividad de la enzima fosfoenol piruvato hidroxiquinasa (enzima encargada de la gluconeogénesis), aumentando la gluconeogénesis hepática, entonces cuando se tiene más sales biliares se estimula esta vía y se traduce en gluconeogénesis. Entonces al utilizar resinas y disminuir la cantidad de sales biliares se reduce la actividad del receptor FXR, teniendo menos actividad de los SHP y menos actividad de las fosfoenol piruvato carboxiquinasas y menos actividad de gluconeogénesis.

Otros mecanismos no comprobados son que los secuestradores de ácidos biliares pueden aumentar la liberación de GLP1 y este GLP1 contribuye a mejorar el control glicémico.

Resumen de los medicamentos:

1. Colestiramina: son los agentes que tenemos (el más ampliamente utilzado a nivel mundial, produce más efectos adversos gastrointestinales Es un polvo granulado.

2. Colestipol: casi no se usa en ninguna parte del mundo (podía favorecer la formación de cálculos biliares).

3. Colesevelam: es diferente y usa composición diferente. No produce problemas de tolerancia, se tolera muchísimo mejor. Es un gel, viene granulado en gel en una cápsula, la administración es más sencilla. Tiene una estructura química diferente a la colestiramina. Se une a moléculas de agua en medio y esto mejora mucho la tolerancia del colesevelam en comparación con la colestiramina, hace mucho menos efectos adversos gastrointestinales.

ACIDO NICOTÍNICO (NIACINA)

Es la Vitamina B3, amida o NAD.

• Hipolipemiante: se conoce desde los 60’s o 70’s, es el más viejo.

• Vasodilatador: tiene que ver con los efectos adversos.

MECANISMO DE ACCIÓN: no se conoce un receptor o una vía metabólica en específico, sino que este termina actuando en diferentes sitios.

A nivel de tejido adiposo disminuye la lipólisis y esto disminuye la liberación de ácidos grasos libres, lo que lleva a una disminución del sustrato para la síntesis de VLDL por lo que el hígado produce menos VLDL.

El ácido nicotínico va a aumentar la expresión de APO A1 y APO A2 y esto aumenta la cantidad de HDL que está disponible

EN RESUMEN:

– Disminuye producción y secreción hepática de VLDL y por tanto producción de LDL.– Inhibe lipasa intracelular en adipocito (inhibe lipólisis, lo que disminuye la liberación de

ácidos grasos libres, por lo que en el hígado habrá menos sustrato para síntesis de VLDL por lo que la concentración de LDL va a disminuir.)

– Disminuye incorporación de amino ácidos en lipoproteínas de VLDL.– Inhibe síntesis hepática de colesterol, lo que disminuye la producción de VLDL a final de

cuentas.

EFECTOS:

– TG y VLDL ↓ 40% – LDL ↓ 20% – HDL ↑ 20-25% (Según la formulación)

Según esto sería el hipolipemiante ideal, sin embargo su potencia para reducir VLDL no es tanta como las Estatinas, pero sí es parte de la clase más potente que existe para aumentar HDL en estos momentos.

OTROS MECANISMOS:

– Inhibe catabolismo de HDL – Disminuye fibrinógeno y aumenta tPA (Activador del plasminógeno tisular): efecto

procoagulante.– Baja concentración de Lp(a): lipoproteína lipogénica.

FARMACOCINÉTICA:

– Buena absorción – Inicia efecto a las 2 horas y dura 4 horas – Vida media: 45 minutos

Formulaciones diferentes: existen porque como la vida media es de 45 min y dura 4 horas, hay que darlo 3-4 veces al día, lo que dificulta el apego al tratamiento, por lo que se han creado otras formulaciones con liberaciones más extendidas.

Niacina de liberación… N° de administraciones

Rápida 3-4

Media 2

Extendida 1

Problema: entre más extendida la dosis la tolerancia es mejor (menos efectos adversos, pero no es que no los produzcan!), pero la eficacia sobre HDL es menor, por lo que la de acción rápida es la mejor para subir HDL, pero también es la que más efectos adversos produce y la que es más difícil de tomar porque es más seguido.

EFECTOS SECUNDARIOS: muchos de estos son porque produce la liberación de prostaglandinas (PG) y esto lleva al efecto VASODILATADOR por lo que presenta:

– Flushing (enrojecimiento facial), erupciones cutáneas, prurito, sequedad de boca, pigmentación de piel, náuseas, dolor abdominal, diarrea (aumenta motilidad GI)

– Aumento de la resistencia a la insulina: Hiperglicemia*, hiperuricemia, aumento de Transaminasas.

*El aumento de la glicemia no es tan fuerte como para descompensar al paciente y paradójicamente el diabético que hace hiperglicemia con Niacina es un predictor de respuesta, osea es el que mayor beneficio o protección cardiovascular presenta, por lo que se hace es manejar la glicemia con medicamentos.

Como los efectos adversos son mediados por PG entonces se pueden bloquear mediante el uso de AINES.

CONTRAINDICACIONES:

– Úlcera péptica – Diabetes mellitus (CI relativa)– Enfermedad hepática

• Miopatía si se asocia a estatinas

Sin embargo, actualmente se usa poco porque la potencia sobre VLDL no es mayor que las estatinas y estas son mejor toleradas:

• No todo se trata de aumento de HDL • No hay forma de medir funcionalidad de HDL • Eficacia en transporte reverso de colesterol?

En algún momento se intentó buscar otra manera de disminuir los efectos adversos de la Niacina mediante un bloqueador del receptor de PG y se llama Laropiprant.

Laropiprant • Es muy reciente: unos 2 años. • Bloqueador del receptor de prostaglandinas • Se daba una combinación de Niacina+Laropiprant en el mismo fármaco.• No cambia la eficacia del fármaco • Disminuía diarrea y flushing

Problema: Laropiprant también tiene efectos adversos como alergias y prurito. Además se hizo un estudio muy grande hace unos años probando la combinación Niacina + Laropiprant en la disminución del riesgo cardiovascular y no sirvió por lo que se retiró del mercado, pero desde el punto de vista conceptual la idea era bloquear la vía por la que se producían los efectos adversos y efectivamente tenían menos efectos adversos pero el problema es que la misma combinación produce más efectos adversos.

FIBRATOS

• Es una clase terapéutica que se sobreutiliza, se abusa demasiado (opinión personal del doctor).

• Se dividen en:o Ésteres del ácido nicotínico: Clofibrato (no se utiliza en ninguna parte del mundo

porque tiene muchos más efectos adversos que los otros)o Estructura diferente: Gemfibrozil, Bezafibrato, Fenofibrato, Ciprofibrato (en

negrita los que están en CR)

MECANISMO DE ACCIÓN

Es mediado por los receptores intracelulares PPAR, principalmente PPAR alfa. En resumen hace lo siguiente:

• Aumenta oxidación de ácidos grasos en hígado • En músculo aumenta captura y oxidación de ácidos grasos • Estimula actividad LPL • Inhiben expresión APO CIII (Apoproteína que inhibe hidrólisis de TG)

En las siguientes imágenes se explica detalladamente:

PPAR alfa: se encuentra a nivel hepático y es el receptor sobre el que van a actuar los fibratos.

PPAR gamma: en tejido adiposo median principalmente el metabolismo lipídico, la parte de almacenamiento de lípidos y la parte de la resistencia a la insulina.

PPAR delta: se expresa de forma constitutiva.

PPAR alfa cuando se estimula por acción de los fibratos se dimeriza con el Receptor X del Ácido Retinoico (RXR), esto estimula el Elemento de Respuesta de PPAR (PPRE) y se modifica expresión genética de diferentes sustancias.

Lo que hace es:

1. Aumentar la expresión de APO A-I y APO A-II y esto va a traer como consecuencia aumento de HDL.

2. Aumento de la expresión y la actividad de la Lipoproteín Lipasa (LPL) que hace lo siguiente: VLDL→IDL→LDL. Las partículas de VLDL son ricas en triglicéridos (TG), por lo que ambos van a bajar y los niveles de LDL no se modifican o paradógicamente podrían aumentar porque estoy favoreciendo la conversión.

Resultado neto:↑HDL y ↓VLDL,TG; por lo que se usan para Hipertrigliceridemia, NO para dislipidemia mixta.

Los fibratos inhiben la expresión de APO CIII y esto se traduce desde el punto de vista cardiovascular en algún beneficio, sin embargo esto NO está muy claro.

Resulta que cuando se tienen partículas de VLDL muy cargadas en APO CIII, este APO CIII activa la proteína Colesterol Ester transferasa (CETP) que lo que hace es sacar las moléculas de TG de la partícula de VLDL y lo convierte en LDL y lo carga de más colesterol, por lo que se hace más pequeña y más densa, y tiende a ser más aterogénica.

El efecto del fibrato es disminuir la expresión de APO CIII, por lo que se va a tener una partícula de VLDL pobre en APO CIII, además menos activación de la enzima CETP y la molécula de LDL que queda es más grande, menos densa y por lo tanto menos aterogénica. Entonces puede ser que no se disminuyan el total de partículas de LDL pero la partícula final es diferente. Todo esto es en TEORÍA!

Con respecto al HDL lo que se hace es aumentar la síntesis de pre-HDL ya que es el que viene cargado con APO AI y AII.

El pre-HDL después interactúa con varias enzimas, se carga demoléculas de colesterol y así forma el HDL maduro.

Al final vamos a tener varios efecto al estimular PPAR alfa:

-Va a aumentar la oxidación de ácidos grasos en el hígado.

-En músculo aumenta la captura y oxidación de ácidos grasos, es decir, se favorece la beta oxidación.

-Aumenta la actividad de la LPL lo que dismimuye la APO CIII.

OTROS MECANISMOS DE ACCIÓN:

• Aumenta expresión de transportadores de ácidos grasos: FATP y FAT. Esto permite que en músculo y hepatocito se desvíen los ácidos grasos hacia la beta oxidación en lugar de utilizarse como síntesis de VLDL, por lo que el número total de partículas de VLDL que se sintetiza también es menor. Entonces se sintetizan menos pero se convierten más (VLDL→IDL→LDL). Esto hace que al final el número de partículas de LDL sea prácticamente igual.

• Aumenta actividad acil-coA sintetasa.• Disminuye sintasa ácidos grasos: por lo que disminuye un poco la síntesis de ácidos

grasos.

• Disminuye producción de APO B y VLDL • Aumenta HDL a través del aumento de APO AI y APO AII • Disminuye lipólisis intracelular en el adipocito

EN RESUMEN vamos a tener menos ácidos grasos que se entregan al hepatocito, entonces estos se desvían hacia la beta oxidación y se consume su energía. Además se va menos hacia la vía de síntesis de TG por lo tanto menos producción de VLDL, estos se van a convertir hacia LDL por mayor actividad de LPL, por lo que el número total de LDL queda igual a diferencia del ácido nicotínico. Aumenta la producción de APO AI y AII y esto se traduce en aumento de HDL que favorece el transporte reverso de colesterol.

EFECTOS

– TG ↓ 10-40% – No afecta LDL. Fenofibrato puede ↓ levemente LDL (5-10%) Para efectos

prácticos el efecto es neutro.– Aumenta HDL: es diferente según la molécula. Gemfibrozil es el que más lo

aumenta, alrededor de 15%, este en MONOTERAPIA ha demostrado reducción de eventos cardiovasculares. Fenofibrato y Ciprofibrato tienen un efecto mínimo sobre el HDL (2-3%) por lo que ninguno de los dos ha mostrado disminución de eventos cardiovasculares.

COMBINACIÓN DE FIBRATOS CON ESTATINAS: producen Rabdomiolisis! Específicamente el que da problemas es el Gemfiibrozil porque lo que hace es inhibir la vía de la conjugación hepática, entonces no importa si se metaboliza o no a través de citocromos (que es la primera fase del metabolismo hepático), porque en la segunda fase TODAS las Estatinas interactúan con el Gemfibrozil. En cambio Ciprofibrato y Fenofibrato no inhiben la conjugación por lo que sí pueden combinarse con Estatinas.

“El riesgo de rabdomiolisis cuando se mezcla con Gemfibrozil es 100 veces más alto que el uso de Estatinas en monoterapia, por lo que aumenta el riesgo significativamente.”

Paradoja: persona con indicación para dar Estatinas (LDL alto) pero que tiene un HDL bajo, el mejor medicamento que se puede agregar para subir HDL y que disminuya eventos cardiovasculares sería el Gemfibrozil (según la teoría) pero no se puede agregar porque produce rabdomiolisis, entonces lo que se puede agregar es Fenofibrato y Cipprofibrato, pero

estas no sirven para nada, entonces no tiene sentido combinarlo! No reducen eventos cardiovasculares!!!

La única indicación para indicar fibratos sería HIPERTRIGLICERIDEMIA y la consecuencia de la hipertrigliceridemia es la pancreatitis que se producen con TG mayores de 1000 y en este contexto no hay estudios de fibratos para prevención de pancreatitis, todo el mundo lo utiliza pero no hay estudios en ese sentido. Entonces si una persona tiene TG en 300 NO requiere agregarle un fibrato. A esto se refiere el doctor con el MAL USO, porque a la mayoría de personas sí se les agrega.

Gemfibrozil en monoterapia se puede utilizar en personas con HDL bajo y aquí sí ha demostrado disminución de eventos cardiovasculares.

OTROS EFECTOS:

• Clofibrato: mejora fibrinolisis, reduce fibrinógeno, reduce adhesividad de PKs, pero aumenta el riesgo de colelitiasis, por esto no se utiliza a nivel mundial.

• Alta unión a proteínas • Inhibición de glucuronil transferasa en el caso de Gemfibrozil.• Metabolismo hepático y eliminación renal: TODOS los fibratos están contraindicados en

insuficiencia renal!!!

EFECTOS ADVERSOS:

• Aumenta enfermedad hepatobiliar: clofibrato • Miopatía y mialgias aún en monoterapia, riesgo menor que las estatinas. • Reacciones alérgicas • Debilidad • Impotencia • Alopecia • Aumenta actividad de anticoagulantes y Sulfonilureas por su alta unión a proteínas.

Las hipertrigliceridemias menores de 1000 no se tratan farmacológicamente, responden muy bien a modificación del estilo de vida.

NUEVAS ALTERNATIVAS

Doble cadena de ADN que sintetiza APO B100, que es el de las partículas de VLDL que luego se transmite hacia las IDL y luego hacia las LDL.

Como toda proteína, una vez que se tiene la doble cadena de ADN, esta se abre, lo que produce el ARNm y este lo lleva al aparato de Golgi para la síntesis proteica para que se produzca el APO B.

Resulta que uno de los fármacos que se pueden utilizar es un oligonucleótido antisense del ARNm del APO B100. Es un oligonucleótido que va en el sentido contrario del ARNm, este entonces se pega al ARNm y no permite que vaya al aparato de Golgi a la síntesis proteica. Este medicamento se llama Mipomersen.

Mipomersen

– Oligonucléotido antisense – Inhibe síntesis de apoB100 – Se une con mARN de apoB100 y hace que éste se degrade por ribonucleasa H – Hasta 12% elevan transaminasas 3x sobre valor basal– Aprobado a nivel mundial para hipercolesterolemia familiar homocigota, cuya

frecuencia es 1/millón en el mundo y que nacen con 700-800 de LDL y hacen enfermedad coronaria cuando tienen 5-8 años de edad, usualmente es letal antes de los 20-30-40 años. Usualmente estos pacientes están recibiendo dosis altas de Estatinas y Ezetimibe y adicionalmente se les agrega Mipomersen para intentar disminuir todo lo que se pueda los niveles de LDL.

– Reduce LDL casi un 50% adicional al tratamiento de base.– Costo: 120 000 euros al año. Ningún paciente en el país lo utiliza aunque el

medicamento sí está registrado, así que ningún médico general lo recetará pronto probablemente. -_-

Inhibidores del PCSK9

• Son el boom terapéutico y es lo que ya casi viene.

Esto es a nivel hepático. Lo que sucede normalmente es que el receptor de LDL puede estar unido o no al PCSK9. Si está unido al PCSK9, al endocitar la partícula de LDL, se activa una señal de destrucción del receptor.Sino está unido al PCSK9 entonces endocita el LDL y luego vuelve a salir a la membrana por más LDL. El LDL que se logra endocitar no vuelve a circular, por lo que disminuye los niveles en sangre.

Se trata de anticuerpos monoclonares que van a inhibir la acción del PCSK9, por lo que la acción del receptor de LDL no será bloqueada y se endocitará más LDL.

Consistentemente a través del tiempo ha demostrado que disminuye 60% adicional de LDL, independientemente del tratamiento que se esté dando de base.Se coloca cada quince días IM. Costo: 5000 dolares/mes.Hace dos semanas se presentó en el Congreso de la Sociedad Española de Cardiología y se vio que disminuye eventos cardiovasculares con efectos adversos mínimos. Nombre: Aliroumab

CUADRO RESUMEN