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Mecanismos Inmunológicos de Daño Celular y Tisular

Como veremos en esta sección, actualmente se conocen muchos mecanismos diferentes por los que los efectos de la respuesta inmune son capaces de producir daño en las células y tejidos del organismo, y además se sabe que en la inmunopatología humana actúan casi siempre en diversas combinaciones. Hace 25 años, la información sobre esta área era mucho menos extensa, a pesar de lo cual, en 1963 Coombs y Gell sintieron que era necesario clasificar a los distintos mecanismos inmunopatológicos y ofrecieron una clasificación en cuatro grupos, caracterizados como sigue:

Tipo I: reacción anafiláctica o dependiente de reaginas

Iniciada por la reacción de un alergeno con células tisulares sensibilizadas pasivamente por anticuerpos, en su mayoría de la clase IgE, producidos por las formas maduras de los linfocitos B, las células plasmáticas, y mediada por sustancias farmacológicamente activas liberadas por las células mencionadas.

Tipo II: reacción citotóxica mediada por anticuerpos

Iniciada por la reacción de un anticuerpo con un antígeno celular o tisular, o bien con un hapteno o antígeno íntimamente asociado a tales estructuras; el daño se produce por activación del sistema de complemento (C) o por la acción de ciertas células mono nucleares.

Tipo III: daño por complejos inmunes

Desencadenada por la formación de complejos inmunes, ya sea con antígenos fijos en los tejidos o circulantes; el daño se debe a la liberación de enzimas lisosomales de los leucocitos polimorfonucleares atraídos al sitio de depósito de los complejos por agentes quimiotácticos generados a partir de la activación del C por los complejos.

Tipo IV: Hipersensibilidad retardada

Es mediada por células linfoides sensibilizadas que liberan linfocinas o atacan directamente a los elementos portadores del antígeno, sin participación de anticuerpo libre.

Esta clasificación disfrutó de popularidad general desde que apareció y todavía se usa, especialmente por personas ajenas a la inmunología, debido a su sencillez y aparente inclusividad: sin embargo, y a pesar de que a través de los años los cuatro tipos de reacción postulados se transformaron en grupos genéricos de mecanismos, debido al aumento progresivo de información, ya no es posible sostenerla sin hacerle violencia a los hechos. Por ello no se sigue en este libro y en su lugar se adopta una clasificación más

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simple pero con posibilidades de ampliarse para incluir los nuevos mecanismos inmunopatológicos conforme se vayan identificando y describiendo.

La clasificación propuesta consta de tres grupos:

Grupo 1, mecanismos humorales

Son aquellos en los que los efectores de la respuesta inmune se encuentran en solución en los líquidos del cuerpo, por lo menos duran te una fase de su participación en el proceso.

Grupo 2, mecanismos celulares

Representados por los distintos efectores celulares de la respuesta inmune, ejerciendo su acción nociva en forma directa y sin la participación de efectores humorales en ella.

Grupo 3, mecanismos combinados

Humorales y celulares, cuando el daño inmunopatológico resulta de la acción combinada de mecanismos de los dos grupos anteriores.

Precursor común de las células participantes en la respuesta inmune.

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En forma simplificada, las células que participan en el desarrollo de las respuestas inmunológicas provienen de un precursor linfoide común. Los linfocitos B son los precursores de las células plasmáticas, responsables de las producción de todas las clases y subclases conocidas de anticuerpos. Los linfocitos T inmaduros, al ser procesados en el timo, se subdividen en dos grandes ramas: los linfocitos T cooperadores o de ayuda, que funcionan como el "director de orquesta" del sistema; y los linfocitos T citotóxicos, cuya función principal es la eliminación específica de células alogénicas, infectadas por virus y posiblemente neoplásicas. Las células NK, cuya función es también citotóxica pero inespecífica, no pertenecen a ninguno de los grupos anteriores y su ontogenia es incierta: podrían derivar de precursores linfoides tempranos, pero por algunas características antigénicas, es posible que se originen de los linfocitos pre-tímicos. Aunque muchas otras células participan en los mecanismos efectores de la respuesta inmune, las células accesorias más importantes son aquellas que funcionan como presentadoras de antígenos: los monocitos de sangre periférica y todas sus formas extravasculares, tales como los macrófagos tisulares, las células de Kupfer en el hígado, las células dendríticas en la piel, y las células de la glía en el sistema nervioso central.

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Mecanismos Inmunopatológicos Humorales

Existen dos variedades de moléculas inmunológicas solubles, los anticuerpos y los componentes del sistema del C; estas moléculas participan en cuando menos cinco formas diferentes de daño inmunológico que se describen a continuación.

Inactivación de moléculas biológicamente activas

La forma más simple de mecanismo inmunopatólogico humoral es cuando el anticuerpo está dirigido en contra de una enzima, hormona, factor de crecimiento, receptor celular u otra sustancia específica con una función biológica definida y, como consecuencia de la combinación del anticuerpo con ella, se inactiva biológicamente. Hay por lo menos cuatro mecanismos moleculares diferentes en tal efecto: i) alteración directa de la estructura terciaria de la molécula biológicamente activa; II) rápida depuración de la molécula de la circulación, al formar el complejo con el anticuerpo; III) bloqueo de receptor celular, que puede deberse a interferencia estérica, a en docitosis acelerada, a eliminación por medio de "capping", o a cambios en la estructura terciaria del receptor; IV) En 1978, Alarcón -Segovia y colaboradores, demostraron que anticuerpos de clase IgG anti-ribonucleopro teína penetran a las células Tg por medio del receptor Fcg y llegan hasta el núcleo; más recientemente, el mismo grupo demostró que estos y otros anticuerpos antinucleares, tanto policlonales como monoclonales, inducen el proceso de apoptosis en las células en que penetran, sugiriendo que interfieren con algunas de las funciones de las proteínas nucleares. Otros investigadores han confirmado el fenómeno de penetración de otros anticuerpos en otros tipos de células y en algunos casos la interferencia del fenómeno con la función de enzimas intracelulares.

Este mecanismo inmunopatológico -el de inactivación de moléculas biológicamente activas-, ha sido identificado en varias enfermedades humanas: los anticuerpos dirigidos en contra de la insulina son bien conocidos y pueden ser causa de resistencia a esta hormona; en la anemia perniciosa el anticuerpo está dirigido contra el factor intrínseco y su efecto es la inhibición de la absorción de la vitamina B12 en el intestino; ha sido descrito el caso de un sujeto joven con hemorragias graves debidas a la presencia de anticuerpos anti-fibrinógeno; en varias enfermedades, como lupus eritematoso diseminado, tuberculosis avanzada o alergia a la penicilina se han descrito anticuerpos dirigidos contra factores de coagulación, a los que se atribuyen ciertas complicaciones hemorrágicas de estos padecimientos; paradójicamente, en lupus eritematoso diseminado también se encuentran anticuerpos contra fosfolípidos y contra diversas proteínas con actividad anticoagulante, que podrían explicar las complicaciones trombóticas de la enfermedad; en individuos hemofílicos tratados con globulina antihemofílica pueden aparecer anticuerpos contra esta proteína; se han descrito anticuerpos contra receptores celulares específicos en la diabetes mellitus asociada a la acantosis nigricans, en la

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anemia perniciosa, en la miastenia gravis , en el hipoparatiroidismo y en otras enfermedades más.

Estimulación de moléculas biológicamente activas

Desde un punto de vista molecular este es el mismo mecanismo que el anterior, pero la consecuencia de la combinación del anticuerpo con la molécula biológicamente activa no es la disminución sino el aumento en su función. Sólo se conocen dos ejemplos de este peculiar fenómeno, uno descrito hace más de 25 años y bien documentado y el otro muy reciente; además, ambos se refieren al mismo receptor celular de la hormona estimulante de la tiroides (HET), localizado en la membrana de las células foliculares tiroideas. El ejemplo es el hipertiroidismo o enfermedad de Graves, causado por un anticuerpo que inhibe la combinación de HET con su receptor pero que al mismo tiempo estimula la ciclasa de adenilato y la liberación de hormona tiroidea. En vista de que el grado de toxicidad en la enfermedad de Graves no se correlaciona con el tamaño de la glándula tiroides, y de que algunos de estos enfermos no tienen bocio, se sospecha que quizá algunos anticuerpos pudieran estimular la hiperplasia de la tiroides al margen de la secreción de hormona tiroidea; algunas pruebas in vitro sugieren que tal hipótesis pudiera ser correcta, pero también podría tratarse de que uno y otro mecanismo operan a través de distintos receptores (ver figura página siguiente).

Anafilaxia o Liberación de Mediadores Químicos Vasoactivos

Los fenómenos anafilácticos se caracterizan por tres propiedades generales; i) iniciación repentina, frecuentemente pocos minutos después de la exposición al antígeno; II) manifestaciones clínicas debidas a contracción de músculo liso, aumento en la permeabilidad vascular o en la secreción de las glándulas serosas, a distintas combinaciones de estos fenómenos; III) liberación de un grupo de mediadores químicos por la reacción del antígeno con células sensibilizadas pasiva mente que los almacenan en el citoplasma.

El anticuerpo es de una clase especial, frecuentemente IgE, pero también puede ser IgG. Además de las reacciones agudas, también se consideran anafilácticas ciertas reacciones crónicas y recurrentes propias del ser humano que se agrupan bajo el nombre genérico de atopia, derivado de la voz griega que significa extraño o diferente. Hace algunos años el antígeno responsable de una reacción anafiláctica o atópica se llamaba alergeno y el anticuerpo participante se conocía como reagina .Tanto en el hombre como en otras especies animales, las células que liberan mediadores químicos en la anfilaxia son, en los tejidos, las células cebadas y en la sangre, los leucocitos polimorfonucleares basófilos; la liberación no requiere lisis celular y se limita a degranulación citoplásmica. El cuadro 1 y la figura de la página 10, resumen el origen y efectos de los mediadores más importantes de la alergia.

Cuadro 1. Mediadores de las reacciones alérgicas/anafilácticas

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Mediadores preformados Efecto(s)

Histamina

Heparina Triptasa Glucosaminidasa ß Factor quimiotáctico de los eosinófilos Reclutamiento de eosinófilos Factor quimiotáctico de los neutrófilos Reclutamiento de neutrófilos Factor activador de plaquetas Activación plaquetaria

Efectos(s)

Vasodilatación, Permeabilidad capilar Quimiocinesis Broncoconstricción Anticoagulante Proteolítico Convertasa de C3 Reclutamiento de eosinófilos Reclutamiento de neutrófilos Activación plaquetaria

Mediadores neoformados a partir del ácido araquidónico

Productos de la vía de la lipoxigenasa

Leucotrienos LTC4 y LTD4 (SRS)

Leucotrienos quimiotácticos (LTB4)

Productos de la vía de la ciclo-oxigenasa

Prostaglandinas

Tromboxanos

Vasoactivo

Broncoconstricción

Quimiotaxis, quimiocinesis

Broncoconstricción

Agregación plaquetaria

Vasodilatación

La anafilaxia sistémica, especialmente en su forma letal, es muy rara en el hombre; actualmente la gran mayoría de los casos se deben a la alergia a la penicilina y el resto a picaduras de insectos (particularmente las abejas y los alacranes) o a la administración intravenosa de sustancias radioapacas. En cambio, la anafilaxia cutánea (urticaria) es muy frecuente y se caracteriza porque minutos después del contacto con el antígeno se siente prurito y se observa enrojecimiento localizado, seguido por la formación de una o más zonas bien delimitadas de edema, blandas y pálidas o eritematosas que alcanzan su máximo desarrollo en 15 a 20 minutos y desaparecen por completo en pocas horas. Estos fenómenos se deben a la liberación local de histamina y otros mediadores por las células cebadas, lo que causa aumento inmediato en la permeabilidad vascular y edema. Por lo

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tanto, cualquier otro tipo de proceso que resulte en la liberación localizada de mediadores químicos vasoactivos puede confundirse con la anfilaxia localizada; de hecho, tales reacciones se conocen como anafilactoides y entre ellas se encuentran las llamadas "alergias" al frío o al calor (que no son tales) y otros fenómenos cutáneos semejantes que se presentan en personas muy emotivas, después de ejercicio físico excesivo o hasta después de traumas mínimos; en ocasiones, estas reacciones anafilactoides corresponden al llamado edema angioneurótico hereditario, que se debe a la deficiencia o disfunción del inhibidor de C1 esterasa. El dermatografismo sí es una forma de hipersensibilidad al trauma pero no de naturaleza inmunológica sino genética.

Hipertiroidismo autoinmune

Los mecanismos inmunopatológicos pueden resultar en alteraciones funcionales que no implican necesariamente lesiones anatómicas. Una forma de hipertiroidismo autoinmune resulta de la producción de anticuerpos contra el receptor para la hormona estimulante de la tiroides (HET, popularmente conocida por sus siglas en inglés como TSH) que, al asociarse con este en la membrana de la célula tiroidea, remeda la acción de la TSH e induce la síntesis de las hormonas tiroideas T3 y T4. En condiciones fisiológicas, la sobreproducción de T3 y T4 inhibe la producción de TSH y con ello se logra mantener un equilibrio en los niveles de las hormonas tiroideas. Cuando hay producción de autoanticuerpos contra el receptor de TSH, esta no se inhibe por los elevados niveles de T3 y T4, y consecuentemente se produce hipertiroidismo. Como estos autoanticuerpos provocan una estimulación sostenida de la célula tiroidea, se les denomina

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LATS por sus siglas en inglés: long acting thyroid stimulator.

El eccema atópico es una afección cutánea crónica que generalmente se inicia durante los primeros meses de la vida, coincidiendo con el cambio de la leche materna a otras fuentes de proteína, las lesiones tienden a disminuir o hasta desaparecen en la pubertad. Las áreas más frecuentemente afecta das son la cara, el tórax y las superficies flexoras de miembros superiores e inferiores.

El prurito es intenso y las lesiones muestran eritema, pápulas y vesículas, alternando con áreas de hiperqueratosis y surcos cutáneos profundos, siempre con bordes bien definidos; conforme el niño crece, la piel afectada se liquenifica. En casi la mitad de los casos es posible demostrar hipersensibilidad a las proteínas del huevo. La participación de células linfoides específicamente sensibilizadas en este proceso ha sido sugerida por varios autores, basados sobre todo en la presencia de infiltrados perivasculares de células mononucleares en las lesiones.

Reacciones alérgicas/anafilácticas

En las reacciones alérgicas o anafilácticas, las células cebadas y mastocitos están sensibilizados por anticuerpos -predominantemente de clase IgE-, producidos por células plasmáticas durante exposiciones previas a un determinado antígeno. En una exposición subsecuente al mismo antígeno, llamado alergeno cuando desencadena este tipo de reacción, las células cebadas liberan una serie de

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mediadores preformados contenidos en gránulos, a la vez que, a partir del ácido araquidónico, inician la síntesis y secreción de otros mediadores como leucotrienos, prostaglandinas y tromboxano. Todas las manifestaciones clínicas de las reacciones alérgicas y/o anafilácticas, se deben a los múltiples y variados efectos de estos mediadores.

En las vías respiratorias se reconocen tres formas principales de atopia: poliposis nasal, fiebre de heno y asma bronquial . La poliposis nasal se presenta clínicamente como un con junto de masas nodulares, ocasionalmente pediculadas y de aspecto tumoral, que obstruyen las vías aéreas superiores y dificultan o imposibilitan la respiración nasal normal. Aunque se extirpen quirúrgicamente, su índice de recurrencia es muy elevado; histológica mente muestran edema pronunciado e infiltración masiva por lecucocitos polimorfo nucleares eosinófilos. La fiebre del heno (rinitis alérgica estacional) se caracteriza clínica mente por estornudos, congestión nasal, hipersecreción lacrimal con prurito conjuntival y tos continua y no productiva; estos síntomas se presentan inmediatamente después de la exposición al antígeno, que con frecuencia es un polen aéreo. En la fiebre del heno, la gravedad de los síntomas está relacionada con la magnitud de la exposición al antígeno relevante. El asma bronquial se presenta clínicamente en forma de ataques agudos de insuficiencia respiratoria secunda ria a obstrucción de las vías aéreas, probable mente debida a contracción del músculo liso de los bronquios pequeños, aunque también contribuyen los tapones mucosos secundarios a hipersecreción y las infecciones bronquiales. Los antígenos causales más frecuentes se encuentran en el aire inspirado, aunque también pueden ser ingeridos con los alimentos, especialmente en los niños. El polvo casero es el principal vehículo de los antígenos, ya que contiene partículas de alfombras, cortinas y otros objetos de tela, pelos o plumas, pólenes, levaduras, esporas y muchas otras cosas más.

Existen dos formas de asma bronquial, una claramente mediada por el mecanismo anafiláctico (asma extrínseca) y la otra no relacionada con reacción inmune conocida (asma intrínseca); en este último caso la constricción bronquial puede desencadenarse por irritación química, cambios en la temperatura, tensión emocional, infección bacteriana, actividad física y muchas otras situaciones aparentemente inconexas. En ambos tipos de asma se observan cambios pulmonares semejantes: en el ataque agudo, que puede ser letal por asfixia, la mayor parte de los bronquios se encuentran ocluídos por espesos tapones mucosos; en pacientes con asma bronquial crónica las alteraciones se observan tanto en los bronquios como en los espacios aéreos distales. El epitelio bronquial muestra hiperplasia de células caliciformes y de las glándulas mucosas, engrosamiento de la membrana basal epitelial, hipertrofia del músculo liso bronquial e

De las variantes descritas para el asma bronquial, la llamada extrínseca está relacionada con la anafilaxia y la calificada como intrínseca no tiene relación con la reacción inmunitaria. En esta última, la broncoconstriccción puede desencadenarse como respuesta a irritación por sustancias químicas, tensión emocional, proceso infeccioso, actividad física mayor de la habitual y otros diversos factores que parecieran no estar relacionados.

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infiltración de toda la pared por células inflamatorias con predominio de eosinófilos, que también invaden la luz y los tapones mucosos. Los espacios aéreos distales muestran fibrosis focal, atelectasia o enfisema, casi siempre de tipo pericéntrico. La combinación de asma e infecciones bronquiales recurrentes, que es muy frecuente, transforma lenta pero progresivamente a estos enfermos en lisiados respiratorios y aumenta su vulnerabilidad a las infecciones pulmonares.

Mecanismo Citotóxico Inmune

Este tipo de mecanismo inmunopatológico humoral requiere la participación de tres componentes de la respuesta inmune, dos de los cuales poseen características especiales: i) el anticuerpo deber ser de la variedad que fija C, por lo que se restringe a IgG1, IgG3 e IgM; II) el antígeno debe estar fijo en la membrana de la célula blanco, ya sea porque ese es su sitio normal o bien porque se combina en forma irreversible con algún componente intrínseco de la membrana; III) el sistema del C debe estar completo y funcional.

La tumefacción celular que resulta de su exposición a anticuerpos específicos + C es consecuencia del ingreso repentino de H2O en el citoplasma, producido por un trastorno en el intercambio iónico a través de la

La tumefacción celular que resulta de su exposición a anticuerpos específicos + C es consecuencia del ingreso repentino de H2O en el citoplasma, producido por un trastorno en el intercambio iónico a través de la membrana celular, que es el principal mecanismo de control del H 2O intracelular. La pérdida del gradiente de concentración de Na+ y K+ permite el ingreso masivo de H2O al interior de la célula con la consecuente tumefacción citoplásmica. Por lo tanto, la secuencia de los eventos en el efecto citotóxico mediado por anticuerpo + Ces la siguiente: i) pérdida de la regulación catiónica; II) ingreso masivo de H2O al citoplasma; III) tumefacción celular; IV) pérdida de macromoléculas intracelulares. Esta secuencia se explica por el establecimiento de perforaciones en la membrana celular producidas por los cinco componentes terminales del C, al formar lo que se conoce como Complejo de Ataque a la Membrana (CAM) (figura página 14) .

Sistema del complemento

La destrucción inmunológica de eritrocitos resulta en dos tipos de consecuencias clínicas, una debida a la disminución en las funciones de estas células y la otra causada por la liberación repentina de Hb en el plasma; tales consecuencias se observan en las transfusiones incompatibles, en la eritroblastosis fetal, en las anemias hemolíticas autoinmunes y en las reacciones hemolíticas a distintos fármacos.

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El sistema del complemento está formado por una serie de proteínas que en su mayoría son apoenzimas, es decir, precursores enzimáticos. De manera análoga a lo que ocurre en la "cascada" de la coagulación, la activación de los componentes iniciales conduce a la hidrolisis enzimática secuencial del resto de las proteínas del sistema. La activación del complemento por la vía clásica se inicia con la activación del complejo C1qrs por complejos antígeno-anticuerpo. Este complejo ataca enzimáticamente a C4, que al adquirir a su vez actividad proteolítica, produce la hidrolisis de C2, que al ser activado, es capaz de degradar enzimáticamente a C3. La hidrolisis secuencial continúa hasta C8 que, al activarse, provoca la polimerización de C9 y conduce a la lisis osmótica de la célula "blanco". El sistema puede asimismo activarse por microorganismos o toxinas sin la intervención de anticuerpos a través de la llamada vía alterna. A partir de C3, ambas vías de activación utilizan una secuencia común de producir citólisis.

Las enfermedades humanas en las que participa el mecanismo inmunopatológico citotóxico afectan primariamente a los elementos en contacto directo con la circulación: eritrocitos, leucocitos, plaquetas y endotelio vascular. Tales padecimientos son: la anemia hemolítica, la linfopenia, la agranulocitosis y la trombocitopenia de origen inmunológico, y probablemente algunos casos de púrpura vascular. Además, el mecanismo citotóxico también podría estar involucrado en otras situaciones inmunopatológicas, como ciertos casos de infertilidad masculina, de tiroiditis alérgica, de lupus eritematoso diseminado, de glomerulonefritis, de rechazo hiperagudo de aloinjertos y quizá otros más.

La destrucción inmunológica de eritrocitos resulta en dos tipos de consecuencias clínicas, una debida a la disminución en las funciones de estas células y la otra causada por la liberación repentina de Hb en el plasma; tales consecuencias se observan en las

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transfusiones incompatibles , en la eritroblastosis fetal, en las anemias hemolíticas auto inmunes y en las reacciones hemolíticas a distintos fármacos.

Las transfusiones incompatibles ocurren cuando existen diferencias inmunológicas entre donador y receptor; por ejemplo, los sujetos con sangre tipo A poseen anticuerpos en contra de los eritrocitos de individuos tipo B, de modo que si los primeros reciben una transfusión de sangre de los segundos, los anticuerpos antieritrocitos B reaccionarán contra los antígenos específicos de los eritrocitos B y estas células serán destruidas por el sistema del C. Actualmente se conocen más de 14 sistemas humanos diferentes, que incluyen más de 60 grupos sanguíneos distintos; sin embargo, en relación con las transfusiones, los sistemas más importantes son el ABO y el Rh. Cuando s e hace una transfusión incompatible, la anoxia tisular del enfermo puede empeorar por la destrucción de eritrocitos; aunque sólo por excepción es este un problema grave, debe corregirse de inmediato, porque la perfusión tisular insuficiente combinada con la liberación repentina de grandes cantidades de Hb, que se filtra por los glomérulos y se precipita en la luz de los tubos renales, puede llevar a necrosis tubular e insuficiencia renal aguda.

Cuadro 2. Clasificación de las anemias hemolíticas inmunológicas

Anemia hemolítica autoinmune

Primaria

Secundaria

Enfermedades del tejido conjuntivo

Enfermedades linfoproliferativas

Anemia hemolítica aloinmune

Secundaria a transfusión de sangre

Por isoinmunización materno-fetal

Anemia hemolítica inducida por medicamentos

Tipo penicilina

En la eritroblastosis fetal la madre Rh-negativa se sensibiliza a los eritrocitos Rh-positivos del producto, y si los anticuerpos producidos por la madre cruzan la placenta pueden destruir a los glóbulos rojos fetales con participación del sistema de complemento.

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Tipo fenacetina

Tipo a-metildopa

En la eritroblastosis fetal la madre Rh-negativa se sensibiliza a los eritrocitos Rh-positivos del producto, y si los anticuerpos producidos por la madre cruzan la placenta pueden destruir a los glóbulos rojos fetales con ayuda del C. El feto reacciona a la hemolisis con hemopoyesis extramedular intensa; en casos graves la elevada concentración de productos de degradación de la Hb (mayor de 30 mg/dL) durante el período neonatal puede ser causa de daño cerebral grave e irreversible (kernicterus). El tratamiento del producto se lleva a cabo con fototerapia y en ocasiones puede requerirse de recambio sanguíneo. El sistema antigénico más comúnmente involucrado es el Rh(D), pues los antígenos ABO rara vez se asocian con sensiblización materno-fetal. Para prevenir la anemia hemolítica del recién nacido por incompatibilidad en el sistema Rh, debe administrarse globulina anti Rh(D), a todas las madres Rh(-) que den a luz un producto Rh(+), en las primeras horas siguientes al parto. El objetivo es que los eritrocitos fetales que pasan a la circulación materna durante el alumbramiento, sean "ocultados" y eliminados rápidamente de la circulación materna.

Complejo de ataque a la membrana (CAM)

Los componentes C5-C9 forman el complejo de ataque a la membrana, el producto final de la activación del sistema de complemento que determina el ingreso masivo de agua en la célula, la pérdida de los gradientes de concentración de iones en los espacios intra y extracelular y la salida de

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macromoléculas intracelulares. El C9 polimerizado forma una estructura tubular transmembranal a través de la cual (como se muestra en la figura) o en su vecindad, ocurre el transporte de agua, iones y macromoléculas.

En las anemias hemolíticas autoinmunes la hemólisis es el resultado de la sensibilización de los eritrocitos por autoanticuerpos que, mediante la activación del sistema de complemento, o facilitando su secuestro por el sistema fagocítico mononuclear, condicionan la destrucción temprana de los glóbulos rojos.

La anemia hemolítica autoinmune es producida en el 90 a 95% de los casos por autoanticuerpos de la clase IgG. Los pacientes con esta forma de anemia presentan hemolisis crónica, extravascular, en su forma primaria, es decir, no asociada a ninguna otra enfermedad ni desencadenada por algún evento en especial. En algunos pacientes con anemia hemolítica por anticuerpos IgG, esta es secundaria a enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso generalizado, o a enfermedades linfoproliferativas crónicas del tipo de la leucemia y el linfoma.

Los pacientes que tienen anemia por anticuerpos de clase IgM suelen tener crisis hemolíticas desencadenadas por la exposición al frío. La hemolisis es intravascular, media da por C y por ello se presenta hemoglobinuria y acrocianosis. En la mayor parte de los enfermos con anticuerpos de clase IgM, la anemia es secundaria a gamopatías policlonales (como en infecciones por el virus de EpsteinBarr o por Mycoplasma pneumoniae), monoclonales o padecimientos linfoproliferativos malignos. Las formas primarias son muy infrecuentes. En un grupo pequeño de pacientes con anemia hemolítica autoinmune, se detectan anticuerpos de clase IgM que se demuestran en el laboratorio a dos diferentes temperaturas y por ello se les llama bifásicos. Estos pacientes suelen presentar un cuadro clínico infrecuente conocido como hemoglobinuria paroxística del frío.

El diagnóstico se establece al demostrar hemolisis y además la presencia de anticuerpos en la membrana eritrocitaria. La prueba de la antiglobulina o de Coombs se ha empleado tradicionalmente para este propósito, aunque su sensibilidad no es óptima. En la actualidad, la investigación de estos anticuerpos puede hacerse con gran sensibilidad mediante citometría de flujo.

El tratamiento de elección de las formas crónicas primarias o secundarias a padecimientos crónicos son los corticosteroides a dosis relativamente altas, hasta controlar la hemolisis, para luego reducirlas en forma lenta. Los enfermos que no responden satisfactoriamente a los esteroides deben someterse a esplenectomía. En cualquier caso, tanto la administración de esteroides como la decisión de la esplenectomía, deben ser responsabilidad del especialista en hematología.

En las formas secundarias a infecciones, la resolución de la infección conduce a la desaparición de la anemia y esta puede no requerir tratamiento por sí misma. En las

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formas desencadenadas por el frío, lo mejor es el empleo de ropa abrigadora en las épocas de bajas temperaturas ambientales.

La hemoglobinuria paroxística nocturna, aunque mediada por el C, no es propiamente una forma de anemia hemolítica inmunológica dado que no existen alo ni autoanticuerpos contra los eritrocitos. En esta enfermedad, la deficiencia de las proteínas CD55/DAF (decay accelerating factor), CD59/MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis) y/o HRF (homologous restriction factor), que son inhibidores naturales de la activación del sistema de C sobre la membrana celular, determina una susceptibilidad anormalmente aumentada de los eritrocitos a la lisis por C.

Anemias hemolíticas por fármacos

Las anemias hemolíticas inducidas por medicamentos son resultado de tres mecanismos distintos. En el primer caso, cuyo ejemplo es la penicilina, el medicamento o un metabolito del mismo, se adsorbe pasivamente a la membrana eritrocitaria; los anticuerpos anti-fármaco, se unen y destruyen al eritrocito. En el segundo caso, ejemplificado por la fenacetina, el fármaco no es antigénico hasta que no forme un complejo con alguna proteína autóloga; formado el complejo, se deposita en la membrana de los eritrocitos, donde

La anemia hemolítica inducida por fármacos agrupa en realidad tres formas de anemia hemolítica, con mecanismos fisiopatológicos distintos, cuyo único denominador común es que los cuadros hemolíticos ocurren después de la administración de ciertos medicamentos.

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es reconocida por anticuerpos contra el complejo fármaco-proteína. En el tercer grupo, tipo a-metildopa, los anticuerpos no están dirigidos contra el fármaco, ni contra sus metabolitos, ni contra complejos de los anteriores con proteínas autólogas, sino que son verdaderos autoanticuerpos antieritrocitos. Se cree que estos fármacos alteran mecanismos centrales de regulación y condicionan fenómenos autoinmunes.

La anemia hemolítica inducida por fármacos agrupa en realidad tres formas de anemia hemolítica, con mecanismos fisiopatológicos distintos, cuyo único denominador común es que los cuadros hemolíticos ocurren después de la administración de ciertos medicamentos (figura página 16). En el primer caso, se desarrollan anticuerpos contra drogas o metabolitos que directamente se depositan en forma pasiva sobre la membrana eritrocitaria. Los anticuerpos interaccionan con estas sustancias y el eritrocito es destruído en forma inocente. La penicilina y la cefalotina son ejemplos de esta forma de anemia hemolítica adquirida. En el segundo caso, el blanco de los anticuerpos es un complejo formado por una proteína plasmática autóloga y un fármaco. Ya sea que este complejo se deposite inicialmente en la membrana eritrocitaria y posteriormente se le una el anticuerpo; o que el complejo proteína-fármaco-anticuerpo se forme en el plasma para luego depositarse sobre la membrana eritrocitaria, el resultado final es la destrucción acelerada de los eritrocitos, una vez más, en forma inocente. La quinidina, la cloropropamida y la fenacetina, inducen anemia hemolítica por este mecanismo. En el tercer caso, el fármaco tiene un papel misterioso, porque no reacciona con la membrana de los eritrocitos ni con los anticuerpos responsables de la hemolisis. En estos casos, existen verdaderos anticuerpos autoinmunes, que reaccionan con antígenos nativos de la membrana eritrocitaria para mediar su destrucción. La a-metildopa es el mejor ejemplo de agente inductor de este tipo de anemias hemolíticas. En los dos primeros casos, al dejar de administrar el fármaco el proceso hemolítico se controla pues, aunque no desaparezcan los anticuerpos, estos no pueden causar hemolisis en ausencia del fármaco; sin embargo, en el tercero, la suspensión del medicamento no resulta en la remisión del proceso hemolítico, lo que apoya el concepto de que el trastorno causado por este tipo de fármacos ocurre a nivel central.

Complejos Inmunes

Los complejos inmunes producen daño celular y tisular de dos maneras distintas: por efecto directo en las estructuras en las que se depositan y por activación de otros mecanismos efectores, que pueden ser humorales, celulares o ambos, y que se constituyen en las causas directas del daño. Los complejos in munes se forman por la

combinación del anticuerpo con el antígeno, lo que puede ocurrir en los espacios tisulares (in situ) o en la circulación. Uno de los factores más importantes en el efecto de los complejos inmunes en el organismo es la concentración relativa de ambos reactantes cuando se combinan. Finalmente, es obvio que la naturaleza del antígeno y el tipo de

Los complejos inmunes producen daño celular y tisular de dos maneras distintas: por efecto directo en las estructuras en las que se depositan y por activación de otros mecanismos efectores, que pueden ser humorales, celulares o ambos.

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anticuerpo que forman un complejo inmune también influye en el efecto que tendrá en los tejidos.

Cuando el antígeno es componente de una proteína estructural o de una membrana celular, los complejos inmunes se forman in situ; esto es lo que ocurre en el síndrome de Good- pasture, en el que el anticuerpo circulante se combina con un antígeno instrínseco de las membranas basales de los capilares glomerulares y alveolares . Otro ejemplo es el pénfigo vulgar, en que el antígeno se localiza en la superficie de las células epiteliales y el anticuerpo, que se encuentra en la circulación, se combina con él. Otra manera como se forman complejos inmunes in situ es cuando ciertos antígenos se localizan en los glomérulos renales, lo que ocurre por el tamaño y/o la carga del antígeno; una vez localizado el antígeno, el anticuerpo circulante forma el complejo inmune con él. Este mecanismo se ha postulado en ciertos casos humanos de glomerulonefritis secundaria a infecciones virales, bacterianas o parasitarias, en que los antígenos de estos agentes infecciosos se han identificado en los depósitos subepiteliales.

Los complejos inmunes también pueden formarse cuando el antígeno y el anticuerpo son solubles e interaccionan al difundirse en los espacios intersticiales, como ocurre en el fenómeno de Arthus; en este caso el antígeno se deposita en la dermis y el anticuerpo es circulante, de modo que los reactantes se encuentran en la pared vascular ocasionando vasculitis aguda con trombosis, oclusión vascular y muerte isquémica de la piel suprayacente.

La forma más común de lesión por complejos inmunes resulta de la interacción antígeno y anticuerpo solubles en la circulación, con depósito ulterior en los tejidos. Los complejos más patógenos son los formados en equivalencia de los reactantes o en ligero exceso de antígeno y también son los más solubles; en cambio, los complejos inmunes formados en exceso de anticuerpo se depuran rápidamente de la circulación y no sólo no son patógenos sino que su presencia general mente indica el fin de la reacción tisular. Los complejos inmunes solubles se han encontrado en la circulación en numerosas enfermedades, pero en la mayor parte de ellas no se correlacionan con la actividad del padecimiento. De hecho, cuando se hacen encuestas serológicas amplias en sujetos normales siempre hay algunos con complejos inmunes circulantes, sobre todo mujeres embarazadas. Para establecer una relación entre complejos inmunes circulantes y un proceso patológico conviene cumplir con los siguientes tres criterios: i) correlación satisfactoria entre el depósito tisular de los complejos inmunes y la actividad del padecimiento; II) desaparición de los complejos inmunes tisulares seguida de mejoría de las lesiones reversibles; III) identificación del depósito tisular como un verdadero complejo inmune por medio de la demostración del antígeno y de la actividad específica de anticuerpo de la Ig (los componentes del C pueden o no estar presentes). El primer criterio es el más subjetivo pero también el más importante, ya que en la mayoría de los casos es el único que puede satisfacerse: el segundo criterio es más objetivo y además extremadamente útil, sobre todo en el manejo terapéutico de varias enfermedades renales producidas por complejos inmunes, pero requiere biopsias renales repetidas y técnicas de inmunofluorescencia, que no siempre son accesibles, sobre todo en la práctica privada; el

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tercer criterio sólo se ha cumplido en unos cuantos casos y requiere facilidades institucionales de investigación altamente especializada.

El número de enfermedades humanas en que se ha propuesto a los complejos inmunes como patógenos es enorme, pero si se aplican los criterios señalados arriba se reduce considerablemente. Quizá algunos de los ejemplos más convincentes del papel patógeno de los complejos in munes se encuentran en ciertas enfermedades renales y vasculares, que se re sumen a continuación, junto con el lupus eritematoso diseminado y el pénfigo vulgar, dos padecimientos claramente inmunológicos.

Los complejos inmunes pueden producir daño renal humano de dos maneras distintas: una es la formación de complejos inmunes in situ, y la otra es el atrapamiento pasivo de complejos inmunes circulantes en estructuras glomerulares y vasculares. Aunque en ninguno de los dos casos el antígeno es necesariamente de origen renal, en el primero de ellos esto es la regla e involucra a dos sustancias renales distintas: una es parte de las proteínas no colagénicas que constituyen a la membrana basal del capilar glomerular (MBG). La enfermedad renal por complejos inmunes donde el antígeno está en MBG se presenta como síndrome de Goodpasture (vide supra) aunque la misma combinación de glomerulonefritis rápidamente progresiva y hemorragia pulmonar puede aparecer como consecuencia de otros mecanismos inmunopatológicos, como el depósito de complejos inmunes circulantes no relacionados. En algunos casos de este síndrome la lesión es principalmente pulmonar y en otros prevalecen los cambios renales; lo más común es que la hemorragia pulmonar sea grave y frecuentemente la causa de la muerte, y que el riñón muestre glomerulonefritis proliferativa intra- y extracapilar con formación masiva de medias lunas y necrosis vascular y glomerular, así como graves alteraciones tubulointersticiales. La inmunofluorescencia revela el clásico depósito lineal de IgG en la membrana basal glomerular; C3 casi nunca está presente y lo mismo ocurre con los depósitos electrodensos bajo el microscopio electrónico. En el pulmón, la regla es que la inmunofluorescencia y la microscopía electrónica sean negativas. Tales inconsistencias entre la teoría y los hallazgos objetivos deben tener alguna explicación, pero todavía no se conoce.

Los complejos inmunes pueden producir daño renal humano de dos maneras distintas: una es la formación de complejos inmunes in situ, y la otra es el atrapamiento pasivo de complejos inmunes circulantes en estructuras glomerulares y vasculares.

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Ciertos complejos inmunes formados en la circulación a partir de reactantes no relacionados con el riñón pueden quedar atrapados en los glomérulos y en los vasos intrarrenales; una vez alojados ahí pueden causar daño tisular por sí mismos o activando otros mecanismos nocivos inespecíficos. Los antígenos identificados en estos complejos inmunes pertenecen a dos tipos generales: agentes biológicos infecciosos o componentes tisulares autólogos. Entre los primeros hay antígenos de virus, estreptococos,

neumococos, estafilococos, treponemas sifilíticos, plasmodios y esquistosomas; entre los segundos se encuentran ADN, IgG, tiroglobulina, antígeno tubular renal y ciertos antígenos tumorales. Sin embargo, la correlación cuantitativa estricta entre complejos inmunes circulantes y depósitos glomerulares no se ha establecido, en muchos pacientes con depósitos glomerulares masivos de complejos inmunes extrínsecos la enfermedad glomerular no es progresiva, y todavía se discute el mecanismo molecular de los depósitos subepiteliales electrodensos en la glomerulonefritis postestreptocócica humana, que no se han podido reproducir experimentalmente.

La glomerulonefritis aguda postestreptocócica ocurre, con un periodo latente, de una a tres semanas después de infecciones causa das por ciertos tipos de estreptococo hemolítico del grupo A; durante el mencionado periodo latente, el sujeto infectado forma anticuerpos contra varios antígenos estreptocócicos, como estreptolisina O, es treptocinasa y hialuronidasa. Los pacientes generalmente muestran hematuria, edema facial y discreta hipertensión arterial; los niveles séricos de C disminuyen al principio del padecimiento pero en pocas semanas vuelven a cifras normales. La biopsia renal revela un proceso inflamatorio proliferativo intracapilar con abundantes leucocitos poli morfonucleares; en ciertos casos puede haber también hemorragia capsular y depósitos granulares de IgG y C a lo largo de las paredes capilares glomerulares; con el microscopio electrónico se aprecian masas nodulares de material electrodenso en la mitad epitelial de la membrana basal capilar, haciendo saliente hacia el espacio intercapilar y formando las clásicas "jorobas" descritas como características de esta enfermedad hace ya muchos años. Sin embargo, la misma imagen histológica, inmunohistoquímica y ultraestructural ha sido descrita en nefropatías asociadas con sífilis, endocarditis bacteriana, válvulas intracraneanas, hepatitis viral, paludismo y otras más, todas asociadas con la producción de complejos inmunes circulantes y su depósito inespecífico en los glomérulos renales.

Otra consecuencia reconocida del depósito de complejos inmunes circulantes en los tejidos es la vasculitis. Las características clínicas y patológicas de este grupo de lesiones inmunológicas depende casi exclusivamente del tamaño, tipo y distribución de los vasos sanguíneos afectados. Desde un punto de vista práctico es posible distinguir tres tipos principales: i) vasculitis macroscópica clásica, un grupo muy poco frecuente de enfermedades que afectan arterias musculares de tamaño mediano o mayor y que cursan con hipertensión arterial moderada y una amplísima variedad de manifestaciones clínicas;

Otra consecuencia reconocida del depósito de complejos inmunes circulantes en los tejidos es la vasculitis. Las características clínicas y patológicas de este grupo de lesiones inmunológicas dependen casi exclusivamente del tamaño, tipo y distribución de los vasos sanguíneos afectados.

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este grupo incluye la poliarteritis nodosa de Kussmaul y Maier, la arteritis temporal o de células gigantes, algunos casos de granulomatosis de Wegener y la angeítis granulomatosa de Churg y Strauss; II) la vasculitis microscópica también conocida como angeítis de hipersensibilidad o vasculitis necrosante, que se asocia con ciertas enfermedades del tejido conjuntivo, con la urticaria crónica recurrente con crioglobulinemias, infecciones por estreptococos, trastornos linfoprofilerativos, reacciones a medicamentos y otras entidades más que incluyen la vasculitis nodular, el eritema elevado diutinum, la púrpura de Henoch-Schönlein o crioglobulinemia mixta esencial, y otras más; clínicamente esta vasculitis microscópica puede expresarse como pápulas eritematosas que no palidecen cuando se comprimen y por lo tanto se denominan "púrpura palpable" frecuentemente acompañadas por fiebre, artralgias, mialgias y malestar general, al margen de cualquier otro padecimiento que pudiera explicarlas; III) formas mixtas de vasculitis, que afectan vasos de todos calibres y que hasta hoy son muy difíciles de interpretar inmunopatológicamente.

En 1943, Rich y Gregory produjeron experimentalmente vasculitis necrosante generalizada en el conejo por medio de la inyección intravenosa de suero de caballo; aunque estos autores compararon sus resultados con la poliarteritis nodosa humana, en la realidad las lesiones experimentales semejan más de cerca a la angeítis por hipersensibilidad. En efecto, el aspecto histológico habitual en ambos casos es la necrosis fibrinoide segmentaria o total de la pared vascular con infiltración masiva por leucocitos polimorfo nucleares y algunas células mononucleares; los eosinófilos y las células plasmáticas son menos frecuentes. Una característica común en la vasculitis necrosante humana es la fragmentación de los leucocitos polimorfonucleares con depósito de "polvo nuclear" en la pared vascular necrótica (vasculitis leucocitoclásica), que se observa sobre todo en las vénulas de la piel. A la luz de los conocimientos actuales, es posible que el fenómeno de fragmentación nuclear que acompaña a este tipo de lesiones, sea el resultado del proceso de apoptosis.

En muchas formas de vasculitis se han identificado complejos inmunes circulantes; en casi el 50% de los pacientes con poliarteritis nodosa existe antigenemia de virus B de la hepatitis, aunque en muchos de estos casos las lesiones vasculares fueron reversibles y se curaron de su enfermedad lo que desafortunadamente no es el resultado habitual en la forma clásica de poliarteritis nodosa. La búsqueda de Ig y de componentes del C por inmunofluorescencia es generalmente negativa cuando la lesión examinada ha estado presente por más de 24 a 48 horas, y esto es cierto no sólo de cambios poco intensos en vasos finos sino también de alteraciones graves en arterias de mayor calibre, como en el fenómeno de Lucio en la lepra lepromatosa.

Un ejemplo sobresaliente de enfermedad producida por complejos inmunes es el lupus eritematoso diseminado (LED), un complejo síndrome asociado con autoanticuerpos dirigidos en contra de una variedad de componentes tisulares distintos, especialmente sustancias intranucleares. La causa de la ruptura de la tolerancia hacia lo propio, el "horror autotoxicus" descrito por Paul Ehrlich, que fue un enigma durante muchos años, parece empezar a esclarecerse en la última década. Así, se sabe que en los genes de la línea germinal existen familias encargadas de codificar a los anticuerpos "naturales", entre

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los cuales abundan aquellos que son polirreactivos, es decir que pueden reaccionar con más de un antígeno (propio o no) y que por lo mismo pueden sobrevivir al encontrar en el medio interno un elemento molecular del cual sostenerse. En el caso de que a partir de esa clona, surjan mutantes con especificidad mayor por un solo antígeno (propio o no), los productos de la clona mutante tendrán una mayor madurez en su especificidad y serán entonces monorreactivos, es decir, sólo reaccionarán con un determinan te antigénico (propio o no) con gran afinidad.

En las enfermedades por autoinmunidad, se cree que si se dispone de un autoantígeno que pueda rescatar a la(s) clona(s) mutantes(s) con monoespecificidad madura, se generarán, con la participación activa de células cooperadoras del tipo TH2, los autoanticuerpos altamente específicos y con capacidad patogénica, que caracterizan a las enfermedades por autoinmunidad.

El LED es un padecimiento que afecta sobre todo a mujeres jóvenes y produce alteraciones en diversos órganos y tejidos; la variedad de los cambios renales observados ejemplifica de manera especialmente clara las distintas relaciones entre los complejos inmunes y las alteraciones tisulares. Actualmente se reconocen por lo menos tres tipos diferentes de nefritis lúpica: la mesangial, la proliferativa y la membranosa; en vista de que tanto su manejo terapéutico como su pronóstico son diferentes, conviene distinguir entre ellas lo que por fortuna puede hacerse clínicamente en la mayor parte de los casos sin necesidad de recurrir a la biopsia renal. La glomerulonefritis mesangial se caracteriza por depósito de Ig y C en el mesangio, que se ensancha y adquiere carácter fibriliar; no hay proliferación celular ni alteraciones en la pared de los capilares glomerulares. El proceso es benigno y no requiere tratamiento alguno. La glomerulonefritis proliferativa, que puede ser desde ligera (focal y segmentaria) hasta grave o avanzada (difusa y generalizada), muestra muchos cambios inflamatorios como proliferación mesangio-endotelial, obliteración de la luz de los capilares, necrosis focal de asas, trombosis, infiltración por leucocitos polimorfonucleares, formación de "asas de alambre", cuerpos hematoxifílicos, proliferación de células capsulares con formación de "medias lunas", vasculitis necrosante en arteriolas aferentes y eferentes, así como intertubulares, y daño tubulointersticial intenso. En el mesangio y en las paredes libres de los capilares, así como en otras estructuras, como las arteriolas, la cápsula glomerular y las membranas basales de los tubos, hay depósito masivo de Igs y C en forma de grumos grandes e irregulares, frecuentemente asociados con fibrina. En los casos avanzados esta lesión es de mal pronóstico y requiere tratamiento vigoroso, pues generalmente progresa con rapidez a la insuficiencia renal. La glomerulonefritis membranosa revela engrosamiento uniforme de la pared de los capilares en todos los glomérulos, con escasa o nula proliferación celular, que aumenta el tamaño de cada glomérulo hasta que llena por completo el espacio capsular; las Igs y el C se depositan en forma de finas y uniformes granulaciones en la pared capilar, y con el microscopio electrónico se observan los depósitos en el interior de la membrana basal y alternando con segmentos no afectados de ella.

Esta variedad anatómica de nefritis lúpica se asocia a síndrome nefrótico y con frecuencia es resistente al tratamiento. Los tres tipos de nefritis lúpica tienden a conservarse durante la evolución del padecimiento, aunque se han descrito transformaciones entre ellas, sobre

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todo de la mesangial a la proliferativa; ocasionalmente también se observa regresión de una forma proliferativa avanza da a leve, en especial después de tratamiento intensivo.

Otro ejemplo de enfermedad humana asociada con el depósito de complejos inmunes es el pénfigio vulgar, un padecimiento crónico buloso caracterizado por el desarrollo de vesículas delgadas y flácidas en piel y mucosas de aspecto previamente normal: no es raro que se inicie con extensas ulceraciones orales. En estos pacientes, la tensión lateral aplicada a piel de aspecto normal o la compresión de las vesículas resulta en denudación de la piel o extensión de la vesícula, lo que se conoce como signo de Nikolsky. Histológicamente, la vesícula es intraepidérmica y contiene líquido seroso donde flotan células epiteliales aisladas y redondeadas (células de Tzanck). En los márgenes de la bula hay intensa acantólisis. Con técnicas inmunohistoquímicas se demuestra la presencia de Igs y C localizados en los espacios epidérmicos intercelulares.

Inmunopatología

Pocas áreas de la medicina han cambiado en los últimos tiempos con mayor rapidez que la inmunología. La mayor parte de los estudios inmunológicos iniciales, como el desarrollo de la vacuna contra la viruela por Jenner, en 1789, de las vacunas contra el cólera de las gallinas, el ántrax y la rabia por Pasteur de 1879 a 1885, así como la producción de las antitoxinas por von Behring y Kitasato en 1890, se llevaron a cabo buscando protección contra agentes biológicos patógenos o sus toxinas. La inmunología amplió su campo de acción cuando Ehrlich demostró en 1891, que también era posible proteger al organismo en contra de toxinas no bacterianas, como la abrina y la ricina. Se consideró entonces que un mecanismo de defensa dirigido en contra de agentes nocivos tanto vivos como inertes eran de importancia para la supervivencia y se bautizó con el nombre de respuesta inmune, término derivado de la voz latina inmunis, que significa exento o libre de obligaciones y que los romanos usaban para señalar a los ciudadanos que, por su nobleza o prominencia política,

La inmunopatología estudia los procesos anormales y las enfermedades surgidas como consecuencia de distintas fallas en el mecanismo de la discriminación entre el "yo" y el "no yo". En efecto, en las inmunodeficiencias el "no yo" es tratado como el "yo", es decir, no hay respuesta inmune frente a agentes extraños al organismo, sean virus, bacterias, toxinas, tejidos alogénicos o xenogénicos o células neoplásicas. En cambio, en las enfermedades por autoinmunidad el "yo" es tratado como el "no yo", o sea que los efectores de la respuesta inmune están dirigidos en contra de componentes del propio

Desde un punto de vista evolutivo, el aparato inmunológico representa una gran ventaja para los organismos que lo poseen pues les permite adaptarse a muchos otros seres vivos con los que comparten sus distintos nichos ecológicos.

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estaban exentos del servicio militar, del pago de impuestos o de otras obligaciones civiles. Posteriormente, el término se extendió a las autoridades eclesiásticas y su uso incluyó a los sujetos que permanecían sanos durante las epidemias de enfermedades altamente contagiosas, a pesar de estar en contacto continuo con los pacientes.

Que la respuesta inmune no funciona solamente como mecanismo de defensa se de mostró desde 1890, cuando Koch describió la reacción a la tuberculina en cobayos previa mente inoculados con Mycobacterium tuberculosis , aunque la naturaleza de este proceso no se empezó a comprender sino hasta la tercera década de este siglo. En 1902 Portier y Richet describieron la anafilaxia experimental y en el año siguiente Arthus publicó sus observaciones sobre el fenómeno que hoy se conoce con su nombre. Finalmente, en 1905 apareció la célebre monografía de von Pirquet y Schick sobre la enfermedad del suero, basada sobre todo en la seroterapia para la difteria y que tanto ha aportado al conocimiento de la fisiopatología de las en fermedades autoinmunes órgano-inespecíficas. En suma, en el corto plazo de 15 años (1890-1905) se hicieron las observaciones básicas de la inmunopatología y con ello la respuesta inmune cesó de ser sólo un mecanismo de defensa en contra de bacterias y toxinas para convertirse en el mecanismo de la discriminación entre el "yo" y el "no yo"

organismo que ahora son reconocidos como antígenos. En una tercera instancia se encuentran las enfermedades en que el "yo" y el "no yo" no son confundidos, pero la exuberancia de la respuesta ante el "no yo" constituye un mecanismo de daño tisular o de alteraciones funcionales.

Conviene señalar que la inmunopatología es sólo una pequeña parte de la inmunología y que además se refiere a fenómenos poco frecuentes, considerando la totalidad de los procesos en los que participa el sistema in mune. Desde un punto de vista evolutivo, el aparato inmunológico representa una gran ventaja para los organismos que lo poseen pues les permite adaptarse a muchos otros seres vivos con los que comparten sus distintos nichos ecológicos. Si no fuera por la res puesta inmune, no sólo los mamíferos sino todos los demás cordados no existiríamos; la inmunopatología se antoja un precio relativamente bajo cuando lo que se paga con ella es la existencia.

La inmunopatología estudia los procesos anormales y las enfermedades surgidas como consecuencia de distintas fallas en el mecanismo de la discriminación entre el "yo" y el "no yo".

Origen y antígenos CD de las células del sistema inmune

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Las células del sistema inmune, linfocitos T (LT) y linfocitos B (LB), así como las células accesorias que participan en las respuestas inmunológicas como los granulocitos y los monocitos/macrófagos (G/M), provienen de la misma célula tronco que origina asimismo a las plaquetas (PLA) y a los eritrocitos (E): la célula hematopoyética totipotencial, que se identifica por la presencia exclusiva en su membrana de un antígeno conocido como CD34. Otros antígenos CD se expresan progresivamente en los precursores que ya están comprometidos a dar origen a cada una de las distintas líneas celulares. El estrecho "parentesco" que tienen estas células entre sí, explica que compartan tantas moléculas de comunicación intercelular como los antígenos de histocompatibilidad, las citocinas y múltiples receptores, que son elementales en el desarrollo de las respuestas inmunológicas.

En este libro se presenta primero una revisión de los mecanismos generales de daño celular y tisular producido por los efectores de la respuesta inmune o inmunopatología general, junto con las enfermedades debidas a hipersensibilidad y autoinmunidad; después se examinan las inmunodeficiencias, seguidas por la respuesta inmune hacia los tumores, para terminar con inmunopatología de los trasplantes.

Pags. 21 a 27 Inmunopatología Parte C, Libro 2

Mecanismos Inmunopatológicos Celulares

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Existen en la actualidad por lo menos cinco mecanismos inmunopatológicos celulares operacionalmente diferentes, aunque gran parte de las pruebas que los distinguen son todavía experimentales, algunas de ellas obtenidas en modelos in vitro . Se sabe que varios de estos mecanismos funcionan in vivo y también que probablemente participan en la inmunopatología humana, aunque no de todos se posee el mismo nivel de información, posiblemente n o actúan de manera aislada sino en combinación aunque su participación relativa seguramente será distinta en diferentes padecimientos. En lo que sigue se describen brevemente cada uno de estos cinco mecanismos y a continuación se presentan algunos ejemplos de enfermedades humanas en los que participan.

Células Citotóxicas

La aparición de los linfocitos T citotóxicos (Tc) se estimula preferencialmente por antígenos tumorales, por productos de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH-I) expresados en la superficie celular y por antígenos virales. Los Tc requieren contacto íntimo con la célula blanco para ejercer su acción letal, aunque este contacto no necesita ser mayor de un minuto. La interacción linfocito Tc-célula blanco requiere varias condiciones para ser eficiente: el linfocito Tc debe ser viable y estar metabólicamente activo porque su adherencia a la célula blanco requiere energía; el medio debe contener cationes divalentes (Ca 2+ y Mg 2+); en cambio la célula blanco funciona única mente como portadora del antígeno, ya que células fijadas en glutaraldehido son igual mente eficientes. Por medio de técnicas de micromanipulación se ha demostrado que un solo linfocito Tc puede destruir varias células blanco en forma secuencial.

El "golpe letal" con que el linfocito provoca la muerte de las células blanco actúa por dos distintos mecanismos. En el primero se observa que pocos minutos después de establecido el con tacto con un linfocito Tc, la célula blanco se hincha y pierde moléculas pequeñas pero no macromoléculas; estas últimas sólo logran atravesar la membrana celular después de que han ocurrido cambios secundarios en la célula como consecuencia del trastorno en la regulacion osmótica y el ingreso de H 2O al citoplasma. Por medio de moléculas de dextrano de distintos pesos moleculares se ha establecido que el tamaño mínimo que previene la pérdida de macromoléculas intracelulares es 40,000 daltones y que la lesión inicial producida por el linfocito Tc mide aproximadamente 9 nm de diámetro. Naturalmente, todo lo anterior es similar a lo descrito para la lesión producida por el CAM (vide supra) y se ha sugerido que, en efecto, son muy semejantes. En el segundo mecanismo, el "golpe letal" consiste en la señal mediada muy probablemente por la subunidad ß de la linfotoxina que, actuando como ligando del antígeno Fas, induce el proceso de apoptosis de la célula blanco. Cuando opera este mecanismo, la célula blanco muestra todas las características morfológicas y bioquímicas de la muerte programada.

Los linfocitos T citotóxicos requieren contacto íntimo con la célula blanco para ejercer su acción letal, aunque este contacto no necesita ser mayor de un minuto.

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Células Asesinas Naturales (NK)

Las células asesinas naturales se conocen en la literatura internacional como "NK", las iniciales de las palabras inglesas "Natural Killer". Se trata de elementos linfoides que existen en el hombre y que tienen la capacidad de destruir una amplia variedad de elementos tumorales y de células

infectadas por ciertos virus. Las células NK son distintas a los linfocitos T o B: a diferencia de las células T, las células NK no requieren un proceso de maduración intratímica, no sufren arreglos del receptor de células T y no expresan el antígeno CD3; aunque sí expresan CD2, poseen receptores de baja afinidad para el fragmento Fc de la IgG (FcgRIII, CD16) y expresan además las subunidades ß y g del receptor para interleucina 2 (IL-2); a diferencia de las células B, no expresan CD19, CD20, CD21 ni Ig de superficie ni sufren arreglos de los genes que codifican inmunoglobulinas; finalmente, tampoco son fagocíticas ni se adhieren al vidrio. Las células NK comparten con los linfocitos Tc su capacidad para destruir directamente ciertas células en ausencia de anticuerpo y C, pero difieren de esos linfocitos en que no requieren sensibilización previa y en que no muestran especificidad inmunológica clásica: de hecho, al margen de la especie animal de donde se derive, las células NK lisan distintos tipos de células sin atención a diferencia de órgano, cepa o especie. Microscópicamente las células NK aparecen como elementos linfoides grandes con un solo gránulo voluminoso en el citoplasma; probablemente provienen de la médula ósea y se ha sugerido que se originan de precursores de linfocitos T. El papel fisiológico de las células NK se desconoce, pero se ha postulado que desempeñan un papel importante en la defensa del huésped en contra de algunas infecciones virales y que participan en la "vigilancia inmunológica". El mecanismo de la lisis celular producida por células NK parece ser semejante al descrito por los linfocitos Tc, pero además durante el contacto con las células blanco las células NK se degranulan y generan gran cantidad de O2. Las células NK son susceptibles de activarse por diversas citocinas sin tener que cumplir el requisito, que han de llenar las células Tc, de haberse activado previamente por un antígeno. Así, la actividad de las células NK se aumenta en presencia de Interferones (tipo I y g), IL-2, IL-12, y factor de necrosis tumoral (TNF).

El mecanismo a través del cual las células NK reconocen a las células blanco es aún incierto. Han sido infructuosos los experimentos encaminados a descubrir la(s) estructura(s) molecular(es) de la membrana de las células blanco a las que se unen las células NK, por lo que se ha supuesto que es más bien la ausencia de una estructura normal lo que las células NK detectan en la membrana de ciertas células neoplásicas o infectadas por ciertos virus. Los candidatos más viables en el humano son las moléculas de clase I del complejo mayor de

histocompatibilidad, concretamente los antígenos del locus C.

Las células asesinas naturales son elementos linfoides que existen en el hombre y que tienen la capacidad de destruir una amplia variedad de elementos tumorales y de células infectadas por ciertos virus.

Los elementos linfoides que participan en el mecanismo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo son también las células NK; sin embargo, estas no son las únicas células que pueden funcionar con este mecanismo inmunopatológico, sino que también lo hacen leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y células hepáticas fetales.

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Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpo

Los elementos linfoides que participan en este mecanismo de citotoxicidad celular son también las células NK; sin embargo, estas no son las únicas células que pueden funcionar con este mecanismo inmunopatológico, sino que también lo hacen leucocitos poli morfonucleares, macrófagos y células hepáticas fetales. Aunque el anticuerpo forma parte de los reactantes, es mejor considerar a este mecanismo dentro de los celulares en vista de que el anticuerpo no desempeña papel alguno en la lisis de la célula blanco y su única función es conferirle especificidad al fenómeno. En efecto, en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo la célula blanco se cubre con un anticuerpo de la clase IgG que ni siquiera debe estar dirigido contra uno de sus componentes (en los experimentos originales se cubrieron eritrocitos de gallina con un complejo antígeno-anticuerpo formado por PPD-antiPPD) y esto la hace susceptible de lisis por células NK y los otros elementos señalados arriba. Ya se mencionó que las células NK poseen receptores para fragmento Fc de IgG (CD16), por lo que se piensa que el papel del anticuerpo es establecer un puente entre la célula blanco y la efectora.

Cuadro 3. Citocinas que participan en procesos de inflamación y daño tisular

Citocina Fuente Blanco Efecto principal

I. Mediadores de Inmunidad Natural

Interferones tipo I

TNF

IL-1

IL-6

Mf (a) Fibroplastos Mf, Células T Mf

Mf, endotelio, células T

Mf, endotelio

Todas Células NK Neutrófilos Endotelio Hipotálamo Higado Músculo Grasa Timocitos Timocitos Endotelio Hipotálamo Hígado Músculo Grasa Timocitos B maduras Hígado Leucocitos

Antiviral, proliferación Activación Inflamación Inflamación, coagulación Fiebre proteínas de fase aguda Catabolismo (caquexia) Catabolismo (caquexia) Co-estimulación Co-estimulación Inflamación, coagulación Fiebre proteínas de fase

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Quimiocinas fibroplastos, plaquetas, células T

aguda Catabolismo (caquexia) Catabolismo (caquexia) Co-estimulador Crecimiento proteínas de fase aguda Quimiotaxis y activación

II. Mediadores de Activación, Crecimiento y Diferenciación de Linfocitos

IL-2

IL-4 TGB-B

Células T

Células T CD4+, células cebadas

Células T, Mf

Células T Células NK Células B Células B Mf Células T Células T Mf Otras

Crecimiento, síntesis de IL Crecimiento y activación Crecimiento, síntesis de Ac Cambio de isotipo a IgE activación Crecimiento activación y proliferación activación Regulación del crecimiento

III. Mediadores de Inflamación Inmune (Específica)

Interferón y

Linfotoxina IL-10

IL-5

IL-12 MIF

Células T y NK

Células T Células T

Células T

Mf Células T

Mf, endotelio, células NK Neutrófilos, NK, Mf Células B Eosinófilos Células B Células NK

Activación

Activación Inhibición Activación Activación Crecimiento y activación Activación (diferenciación)

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y T Mf

motilidad

Abreviaturas: Mf = Fagocito mononuclear; TNF = Factor de necrosis tumoral; IL = Interleucina; TGF = Factor transformador del crecimiento; MIF= Factor inhibidor de la migración de macrófagos.

En paralelo con las células Tc y la actividad antitumoral de las células NK, la lisis celular producida por este mecanismo requiere contacto directo con la célula blanco, viabilidad y actividad metabólica de las células efectoras, con preservación de la biosíntesis de proteínas aunque no necesariamente de ADN o ARN, cationes divalentes en el medio (Ca2+ en unos sistemas y Mg2+ en otros), y también es sensible a la temperatura.

Citocinas

Con este nombre genérico se designa una serie ya larga y creciente de mediadores solubles de carácter proteico que modulan las reacciones inmunológicas, así como la participación de otras células y sistemas durante el curso de una respuesta inmunitaria. A pesar de que son muchas y muy diversas las proteínas que se designan como citocinas, comparten ciertas

propiedades que les permiten agruparse como tales y que son las siguientes: 1) se producen durante la fase efectora de la inmunidad, específica o inespecífica, desencadenan mecanismos inflamatorios y los regulan; 2) su secreción es autolimitada y de corta duración; 3) muchas citocinas individuales pueden ser producidas por diversos tipos celulares; 4) suelen actuar sobre distintas células u órganos blanco, propiedad que se llama pleiotropismo; 5) pueden tener diversos efectos sobre una misma célula blanco; 6) sus efectos pueden ser redundantes, es decir, varias citocinas pueden tener el mismo efecto sobre las mismas células; 7) con frecuencia influyen en la síntesis y en los efectos de otras citocinas; 8) análogamente a otras hormonas proteicas, sus efectos se inician cuando son captadas por un receptor específico en la membrana de las células blanco; 9) la expresión de dichos receptores es regulada por diversas señales, incluyendo a otras citocinas; 10) la mayoría de las respuestas a citocinas implican biosíntesis de novo de ARnm LEY proteínas y 11) para muchas células blanco, las citocinas actúan como reguladores de la división celular, es decir, como factores de crecimiento. Las citocinas se pueden agrupar en dos grandes categorías: las que participan en mecanismos de inflamación y daño tisular y las que estimulan la hemopoyesis. El cuadro 3 resume algunas características generales de las del primer grupo, que a su vez pueden subdividirse en aquellas involucra das en mecanismos inespecíficos (naturales) de inmunidad; en las que regulan la activación, crecimiento y diferenciación de células

Con el nombre genérico de citocinas se designa a una serie ya larga y creciente de mediadores solubles de carácter proteico que modulan las reacciones inmunológicas, así como la participación de otras células y sistemas durante el curso de una respuesta inmunitaria.

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linfoides y en las que participan en procesos específicos de inflamación. El cuadro 4 resume las características de las citocinas que estimulan la hematopoyesis.

Cuadro 4. Citocinas que estimulan la hematopoyesis

Citocina Fuente Blanco Efectos principales

Ligando de C-KIT

IL-3

GM-CSF

M-CSF

G-CSF

IL-7

Célula estromal de la M.O.

Células T

Células T, Mf, endotelio fibroplastos

Mf, endotelio, fibroplastos

Mf, endotelio, fibroplastos

Célula estromal de la M.O., fibroplastos

Célula totipotencial Prog. inmaduro

Prog. inmaduro Prog. comprometido Mf

Prog. comprometido

Prog. comprometido

Prog. inmaduro

Activación

Crecimiento/diferenciación

Crecimiento/diferenciación Diferenciación Activación

Diferenciación a Mf

Diferenciación a granulocito

Diferenciación a células B

Abreviaturas: M.O. = Médula ósea; G = Granulocitos, M = Macrófagos; CSF = Factor estimulante de colonias; Mf + Fagocito mononuclear; Prog. = Célula progenitora.

Desde el punto de vista de su participación en mecanismos de daño tisular, las citocinas que participan en la inmunidad natural conducen a las células efectoras de la inflamación, primordialmente macrófagos y linfocitos T citotóxicos, a reaccionar en forma inespecífica en respuesta hacia un antígeno, con participación mínima o nula de anticuerpos específicos. Las células T que producen este tipo de citocinas y, por ende, este tipo de respuesta , se conocen como células T del tipo TH1, y se distinguen de las células T del tipo TH2 porque estas últimas producen primordialmente las citocinas que regulan la inflamación con especificidad inmunológica, en la que participan los anticuerpos como

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principales protagonistas. En el curso de una res puesta inmunológica se activan ambos tipos de células pero tiende a existir predominio de una de las dos formas de respuesta, ya que uno y otro tipo de células producen citocinas que mutuamente pueden inhibir sus funciones: el interferón g, producto de células TH1 inhibe a las células TH2, mientras que la IL-10, producida por las células TH2, inhibe la función de las células TH1. Cuando se pierde el balance entre la actividad de uno y otro tipo de células, estos circuitos inhibitorios determinan que exista predominio franco de uno de los dos tipos de respuesta. Desde el punto de vista inmunopatológico, la forma de presentación clínica, así como la gravedad de algunas enfermedades, parecerían estar definidas por el tipo de células que predominan. Uno de los ejemplos más floridos a este respecto es la lepra. Cuando un individuo adquiere esta infección y su respuesta es predominantemente de tipo TH1, expresará la forma tuberculoide de la enfermedad, de curso más benigno y mejor respuesta al tratamiento, porque las respuestas predominantemente celulares son más eficientes para la destrucción de las bacterias responsables; en cambio, si la respuesta es fundamentalmente del tipo TH2, aunque se producen cantidades exhuberantes de anticuerpos de todos los isotipos, estos no son eficientes para la eliminación del microorganismo, conduciendo a la forma más grave y difícil de tratar de esta infección, la lepra lepromatosa. En otras enfermedades infecciosas y por autoinmunidad, parece tan importante el papel del balance entre las células TH1 y TH2, que se vislumbra su manipulación como herramienta terapéutica a muy corto plazo.

Macrófagos Citotóxicos

Los macrófagos constituyen el tipo celular predominante en los infiltrados inflamatorios que caracterizan a la inmunidad celular. Hoy se acepta que la gran mayoría de estos elementos son reclutados a partir de monocitos circulantes por citocinas producidas por linfocitos T sensibilizados que han reaccionado con el antígeno específico. De acuerdo al tipo de citocinas que predominen en un determinado individuo y momento, las funciones efectoras de los macrófagos serán diferentes: cuando la respuesta es del tipo TH1, la participación del macrófago es la característica del tipo "retardado", exhibiendo gran actividad cito tóxica, de fagocitosis y destrucción intracelular de parásitos; mientras que si predomina la respuesta de tipo TH2, su principal actividad será la de mediar cito toxicidad dependiente de anticuerpos y fagocitosis por el efecto opsonisante de anticuerpos y complemento.

Desde el punto de vista de su participación en mecanismos de daño tisular, las citocinas que participan en la inmunidad natural conducen a las células efectoras de la inflamación, primordialmente macrófagos y linfocitos T citotóxicos, a reaccionar en forma inespecífica en respuesta hacia un antígeno, con participación mínima o nula de anticuerpos específicos.

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Algunos ejemplos de enfermedades humanas con participación de mecanismos inmunopatológicos celulares.

Existen dos grupos principales de enfermedades humanas con participación de hipersensibilidad celular que se distinguen, por el origen del antígeno o antígenos responsables, en exógeno y endógeno o autólogo. Los antígenos exógenos son muy variables, pero de nuevo pueden considerarse en dos grupos: virales y no virales. Por lo tanto, según la naturaleza del antígeno o antígenos, las enfermedades humanas causadas total o parcialmente por hipersensibilidad celular corresponden a tres categorías generales: no virales, virales y autólogos. En los párrafos siguientes se mencionan algunos ejemplos de cada una de ellas.

El mejor y más común ejemplo de los padecimientos debidos a antígenos exógenos no virales es la dermatitis por contacto. Se trata de una reacción de hipersensibilidad celular producida por una gran variedad de antígenos químicos, que van desde simples elementos como níquel o cromo, hasta sustancias complejas como drogas y cosméticos ; son frecuentes los catecoles derivados de plantas

como la hiedra venenosa o el cedro venenoso. Aunque la sensibilización puede ocurrir después de un solo contacto con un antígeno potente, lo más común es que se requieran contactos repetidos. Una vez que el sujeto está sensibilizado, la dermatitis apare ce 24 a 48 horas después de cada exposición al antígeno. Clínicamente la dermatitis se inicia como una área localizada de eritema, edema y erupción papapulovesicular con prurito intenso. El rascarse conduce inevitablemente a la ruptura de vesículas, dando lugar a una dermatitis aguda serosa. El proceso aumenta en intensidad durante los siguientes 4 a 7 días y puede tardar hasta un mes en resolverse. Debido a que la mayor parte de los antígenos responsables de la dermatitis por contacto son moléculas pequeñas, se sospecha que actúan como haptenos; por lo tanto, probablemente se combinan con albúmina, precursores de queratina, o quizá colágena o proteínas de membranas celulares. Actualmente se sabe que las células de Langerhans de la epidermis desempeñan un papel importante en la presentación del antígeno a los linfocitos, sustituyendo en ello a los macrófagos, que tienen esa función en casi todo el resto del organismo.

Citocinas y sus funciones

En algunas enfermedades infecciosas y por autoinmunidad, parece tan importante el papel del balance entre las células TH1 y TH2, que se vislumbra su manipulación como herramienta terapéutica a muy corto plazo.

Según la naturaleza del antígeno o antígenos, las enfermedades humanas causadas total o parcialmente por hipersensibilidad celular corresponden a tres categorías generales: no virales, virales y autólogas.

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Las células presentadoras de antígenos (CPA) establecen comunicación con dos tipos de células T de ayuda (TH), las células TH1 y las TH2. Las primeras producen las citocinas que son primordialmente responsables de fenómenos inflamatorios, tales como IFN g, TNF e IL-2; a la vez que se estimulan a través de circuitos autócrinos mediados por IL-2. Las células TH2 producen citocinas involucradas en la producción de anticuerpos y la maduración de la especificidad de los mismos y, análogamente, se estimulan en forma autócrina a través de la IL-4. El balance de la activación de unas y otras, mantenido por el IFN g y la IL-10, determina la forma de expresión de la respuesta inmune que, en casos de enfermedades infecciosas y autoinmunes, parece ser definitiva en la gravedad de sus manifestaciones clínicas.

Los mecanismos inmunopatológicos celulares son probablemente responsables de por lo menos parte de las lesiones observadas en ciertas infecciones virales del sistema nervioso central (SNC) y del hígado. En las enfermedades virales agudas del SNC, como poliomielitis, rabia o herpes simple, las lesiones son consecuencia directa del efecto cito pático viral: en cambio, en las encefalomielitis posvacunales, en la parotiditis y en el sarampión, los virus respectivos causan daño directo mínimo al SNC y los agentes principalmente responsables de la destrucción tisular son las células inmunes

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sensibilizadas en contra de antígenos virales, mielínicos o combinaciones de ambos. Un buen ejemplo de este problema era la encefalomielitis pos vacunal, que se presentaba entre 5 y 15 días después de la aplicación de la vacuna antirrábica preparada con sustancia cerebral; desde que se introdujo la vacuna preparada en embrión de pato, los casos de encefalomielitis causados por vacunación antirrábica han desaparecido. El antígeno en este tipo de hipersensibilidad celular se conoce como proteína encefalitogénica y se cono ce bastante bien: su principal determinante antigénico es un nonapéptido con la siguiente secuencia de residuos de aminoácidos: Fe-Ser-Trip-Ala-Glu-Gli-Gln-Lis.

En los varios tipos de hepatitis viral también se sospecha la participación de mecanismos inmunopatológicos celulares, que probablemente reaccionan en contra de los antígenos virales expresados en la superficie de los hepatocitos infectados, o bien de componentes celulares hechos antigénicos por su asociación con partículas virales. En los adultos, el virus B de la hepatitis es muy poco (o nada) citopático; cuando produce hepatitis viral aguda las células hepáticas sólo se destruyen en presencia de células inflamatorias, y en la hepatitis crónica activa (con antígenos de virus B+) se observan muchos hepatocitos infectados sin obvias alteraciones degenerativas; los portadores asintomáticos del virus B, que no revelan infiltrado por células mononucleares, también tienen células hepáticas de este tipo. En vista de estas observaciones se postula que los anticuerpos humorales dirigidos en contra del antígeno del virus B de la hepatitis son realmente protectores, aunque también se admite que los complejos inmunes son capaces de producir daño en otros sitios del organismo, como la poliarteritis nodosa mencionada con anterioridad.

La polimiositis no sólo ocurre como una enfermedad muscular primaria, sino también asociada a trastornos generales del tejido conjuntivo, como dermatomiositis, lupus eritematoso diseminado, artritis reumatoide, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y otras más. Los pacientes generalmente se quejan de dolor y debilidad de los músculos afectados, que generalmente son cervicales y lumbares. En la biopsia se observan lesiones de distinta gravedad en las células musculares, que van desde cambios en el diámetro hasta necrosis y sustitución por tejido fibroso, siempre asocia das con infiltrados más o menos densos de células mononucleares, principalmente linfocitos y macrófagos. Los linfocitos obtenidos de pacientes con polimiositis tienen efecto citotóxico en células musculares fetales in vitro, mientras que no le producen daño a fibroblas tos embrionarios, lo que sugiere que el efecto es mediado por linfocitos Tc específicos en contra de algún antígeno del miocito.

La tiroiditis de Hashimoto es un ejemplo de daño tisular producido por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo, en vista de las siguientes observaciones: i) existen varios anticuerpos dirigidos en contra de distintos antígenos tiroideos, pero ninguno se correlaciona con cambios en los componentes del C; II) los linfocitos de la sangre periférica de sujetos sanos lisan células blanco cubiertas con tiro globulina cuando se incuban en presencia de suero de pacientes con tiroiditis de Hashimoto; III) hay una correlación significativa entre la citoxicidad y los títulos de anticuerpo antitiroglobulina en grupos de estos pacientes; IV) las células derivadas de especímenes quirúrgicos de tiroiditis de Hashimoto incluyen células NK capaces de lisar células blanco cubiertas de

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anticuerpo y v) la ultraestructura de la tiroides revela numerosas células plasmáticas adheridas a la membrana basal del folículo y entre las células foliculares, así como linfocitos y otras células mononucleares.

Mecanismos Inmunopatológicos Combinados, Humorales y Celulares

La tercera forma general en que los mecanismos inmunopatológicos pueden producir daño celular y tisular es a través de la acción combinada de anticuerpos y células sensibilizadas. Tal combinación es con mucho la más frecuente en la clínica, como se ha señalado ya varias veces en los párrafos anteriores. Sin embargo, debe mencionarse que la presencia simultánea de anticuerpos y células sensibilizadas dirigidos contra el mismo antígeno no significa que vayan a actuar en forma aditiva: los anticuerpos pueden ser protectores mientras las células producen el daño como en la encefalomielitis autoinmune experimental, o bien, los complejos inmunes ser los responsables de las lesiones mientras las células son protectoras, como se sospecha que ocurre en algunas enfermedades virales. Sin embargo, los mejores ejemplos de la acción combinada de anticuerpos y células sensibilizadas son las enfermedades por autoinmunidad y el rechazo de aloinjertos; como este último tema consitituye la parte final de este capítulo (vide infra) , en lo que sigue se comentan algunas enfermedades autoinmunes.

Los pacientes con atrofia idiopática de las suprarrenales generalmente tienen anticuerpos circulantes que reaccionan con células de las tres capas, mientras que la histología de la glándula muestra infiltración masiva por linfocitos, macrófagos y células plasmáticas, junto con atrofia y fibrosis de corteza y médula; ocasionalmente se observan islotes de células corticales con signos de regeneración. Aunque coexisten los dos elementos de la autoinmunidad, no se ha establecido en forma precisa cuál es su participación relativa en la destrucción del órgano: los anticuerpos son IgG y por lo tanto pueden atravesar la placenta y sin embargo, los niños nacidos

de madres con atrofia idiopática de las suprarrenales y títulos elevados de anticuerpos han sido normales; la histología sugiere que la hipersensibilidad celular es importante. Cuando la enfermedad de Addison se asocia con otras endocrinopatías autoinmunes (insuficiencia ovárica, diabetes mellitus, anemia perniciosa, hipoparatiroidismo o hipopituitarismo) , todos los pacientes tienen anticuerpos antisuprarrenales y la mitad de ellos reaccionan también con células secretoras de esteroides presentes en gónadas y placenta, aunque se absorben totalmente con homogeneizados de suprarrenales. De todos modos, estos anticuerpos pudieran ser uno de los enlaces entre lo que hoy se conoce como "síndromes poliendócrinos", de los que se reconocen dos tipos: uno se denomina "endocrinopatía cándida" y se caracteriza por hipoparatiroidismo asociado a

La enfermedad autoinmune por antonomasia es el lupus eritematoso diseminado (LED), un padecimiento multisistémico caracterizado por múltiples síndromes clínicos, una amplia variedad de autoanticuerpos circulantes y un grupo reducido y frecuentemente inespecífico de alteraciones anatómicas, excepto quizá en la piel y en el riñón.

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candidiasis mucocutánea crónica en niños y el otro resulta de la asociación de adrenalitis, tiroiditis y diabetes mellitus tipo I.

Otra enfermedad claramente autoinmune es la orquitis secundaria a la parotiditis viral. Se trata de una complicación rara en niños, pero que ocurre en el 20 a 30% de los adultos afectados por parotiditis viral. La tumefacción testicular generalmente se inicia cuando el crecimiento parotídeo está disminuyendo; el testículo es muy doloroso y aumenta de tamaño casi al doble. Histológicamente muestra primero inflamación aguda que pronto es sustituida por infiltración masiva de células linfoides: simultáneamente aparecen cambios degenerativos en los tubos seminíferos, que pierden las células germinales pero conservan las de Sertoli, mientras que las células de Leydig son menos afectadas. La secuela del proceso es fibrosis con atrofia completa o parcial del testículo; si el proceso es unilateral no afecta la fertilidad, pero si es bilateral (lo que ocurre en cerca del 15% de los casos) es causa de infertilidad. No se ha logrado aislar al paramyxovirus de los testículos de pacientes con orquitis secundaria a la parotiditis.

La enfermedad autoinmune por antonomasia es el lupus eritematoso diseminado (LED), un padecimiento multisistémico caracterizado por múltiples síndromes clínicos, una amplia variedad de autoanticuerpos circulantes y un grupo reducido y frecuentemente inespecífico de alteraciones anatómicas, excepto quizá en la piel y en el riñón (vide supra). El LED predomina en mujeres jóvenes (la relación mujer: hombre es 9:1) y se caracteriza por remisiones y exacerbaciones de duración variable; se dice que la prevalencia del LED es de 1 en 700, pero en mujeres de raza negra parece ser mucho más alta, hasta de 1 en 245. Las principales manifestaciones del LED se presentan en piel, articulaciones, riñones y sistema nervioso central. En la piel el LED se caracteriza por eritema malar bilateral, plano o elevado ocasionalmente descamativo y con tapones foliculares, que no afecta los pliegues nasolabiales y por lo tanto adopta la forma de "alas de mariposa"; otros cambios cutáneos son caída fácil del cabello, fotosensibilidad y episodios de púrpura palpable o vasculitis leucocitoclásica (vide supra). Las articulaciones pueden demostrar artritis no erosiva en dos o más localizaciones periféricas, con dolor, tumefacción e hidrartrosis. Los cambios renales ya fueron descritos, como ejemplos de daño tisular por complejos inmunes. Las alteraciones neuropsiquiátricas son muy frecuentes y van desde anomalías del comportamiento hasta franca psicosis, o bien trastornos motores que pueden culminar en convulsiones. El cuadro clínico de LED activo puede ser dramático con trastornos graves en múltiples aparatos y sistemas, y la muerte puede deberse a hemorragia cerebral o pulmonar, a insuficiencia renal, a sepsis generalizada (facilitada por tratamiento inmunosupresor) o a una combinación de todas estas causas.

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Existen muchas anormalidades inmunológicas en los pacientes con LED: el 80% tienen hipergammaglobulinemia, disminución de componentes del C, factor reumatoide y gran variedad de autoanticuerpos circulantes, muchos de ellos dirigidos contra componentes nucleares, tanto proteínas como ARN y ADN. También se encuentran autoanticuerpos antieritrocitos en el 50% de los pacientes, que sólo causan anemia hemolítica autoinmune cuando fijan C. Otros autoanticuerpos circulantes están dirigidos contra diversos factores de la coagulación, como el factor VIII, plaquetas y fosfolípidos en general. Aparentemente los anticuerpos plaquetarios son los únicos responsables de producir hemorragias como resultado de los trastornos en la función y número de las plaquetas ya que los anticuerpos dirigidos contra fosfolípidos y factores de la coagulación, a pesar de su comportamiento anticoagulante in vitro, paradójicamente son causantes de trombosis, amén de ser responsables de las reacciones falsas positivas para la sífilis, que se detectan en más del 20% de estos pacientes. A pesar de que en pacientes con LED se han descrito trastornos en la función de algunos anticoagulantes naturales, (proteínas C y S y antitrombina III), así como también alteraciones en el sistema fibrinolítico dependiente de plasmina; a la vez que se han demostrado anticuerpos contra muchas de estas proteínas, el papel fisiopatológico de dichos anticuerpos en el desarrollo de los fenómenos trombóticos es muy dudoso. También se han descrito autoanticuerpos dirigidos contra ciertos organelos intracelulares, como mitocondrias, lisosomas o ribosomas, en pacientes con LED, pero no son frecuentes y se desconoce su papel en la patogenia de la enfermedad. Finalmente, se han descrito dos tipos de anticuerpos que son linfocitotóxicos in vitro en el suero de pacientes con LED; uno se relaciona más con abortos, infecciones virales o manifestaciones neurológicas que con linfopenia, mientras que el segundo tipo está formado por anticuerpos antineuronales de clase IgG, detectados en pacientes con trastornos neuropsiquiátricos.

El LED es un verdadero crucigrama biológico, donde la inmunopatología desempeña un papel importante, si no es que definitivo. Sería miope pasar por alto otros elementos no inmunológicos que seguramente participan en el LED, como la carga genética individual, las infecciones virales y los factores hormonales. Estudios de familias han revelado mayor frecuencia no sólo de LED sino de otras enfermedades inmunológicas en los familiares de sujetos enfermos de LED. Muchas enfermedades autoinmunes se asocian positiva y significativamente con la presencia de los antígenos HLA DR3 y DR4 mientras que lo hacen en forma negativa con el antígeno HLA DR2. Los virus desempeñan un importante papel en los modelos experimentales de LED y desde hace tiempo se sospecha que participan en la etiología del LED humano. Respecto a las hormonas, cuando se usan estrógenos como anticonceptivos, el LED se exacerba, y el LED es más frecuente en varones con el síndrome de Klinefelter, que muestran niveles elevados de estriol.

Existen muchas anormalidades inmunológicas en los pacientes con LED: el 80% tienen hipergammaglobulinemia, disminución de componentes del C, factor reumatoide y gran variedad de autoanticuerpos circulantes, muchos de ellos dirigidos contra componentes nucleares, tanto proteínas como ARN y ADN.

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Inmunodeficiencias

Existen dos formas generales de inmunodeficiencias: las congénitas y las adquiridas. A pesar de que estas últimas son muchos más frecuentes, hasta 1981 las inmunodeficiencias congénitas eran las que atraían más interés, sobre todo por su caracter de "experimentos de la naturaleza" y la luz que arrojaban sobre la organización y funcionamiento del aparato inmune normal. Pero a partir de la iniciación de la epidemia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) la atención del mundo inmunológico se ha reorientado y hoy son las formas adquiridas, y muy especialmente el SIDA, las que se estudian con mayor interés. La clasificación de las inmunodeficiencias, propuesta por la OMS en 1978, reconoce cinco categorías, basadas en los efectores de la respuesta inmune:

1. Deficiencia de anticuerpos o de células B. 2. Deficiencia de células T. 3. Deficiencia combinada de células B y T. 4. Disfunciones fagocíticas. 5. Deficiencias de complemento.

Entre las inmunodeficiencias congénitas existen ejemplos puros de cada una de estas categorías mientras que casi todas las adquiridas corresponden a la categoría número 3.

INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS

No hay duda de que la malnutrición es la causa más común de inmunodeficiencia adquirida en todo el mundo, incluyendo a México. Una dieta pobre en proteínas resulta en involución tímica, linfopenia y disminución de linfocitos en las zonas T-dependientes del tejido linfoide; los linfocitos obtenidos de sangre periférica de sujetos malnutridos tienen respuestas disminuidas tanto in vivo como in vitro; en la desnutrición infantil de 3er. grado (kwashiorkor) la inmunidad celular está disminuida y aunque los niveles séricos de Igs son normales, la formación de anticuerpos también se encuentra afectada. Las relaciones entre la malnutrición y las infecciones son complejas y de reforzamiento mutuo: un niño desnutrido se infecta con facilidad, y un niño infectado puede caer en desnutrición rápidamente. Sin embargo, es realmente poco lo que se sabe al nivel de mecanismos moleculares, del papel de la IgA en la defensa de los aparatos res piratorio y digestivo en la desnutrición, de los efectos específicos de varios constituyentes esenciales de la dieta, y de otras cosas más.

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El síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X o enfermedad de Duncan es una reacción poco frecuente a la infección por virus de Epstein-Barr (EBV); en 3 de los 6 pacientes originalmente descritos, la muerte ocurrió unas cuantas semanas después del inicio y en la autopsia se encontró proliferación masiva de linfocitos atípicos que infiltraban los espacios perivasculares de la corteza cerebral, mientras que los otros tres sujetos vivieron tiempos más prolongados. Se han descrito otras familias afectadas, como la de tres hermanos posiblemente portadores que tuvieron 70 descendientes masculinos, de los que 20 murieron de mono nucleosis infecciosa o desarrollaron complicaciones como hipogammaglobulinemia, linfoma de Burkitt, anemia aplástica o plasmo citoma. Es posible que los linfocitos B sean los afectados en este síndrome en vista de que son los que proliferan después de la infección por el virus de EBV.

El SIDA se reconoció como un brote epidémico de neumonía por Pneumocystis carinii , infecciones por citomegalovirus y otros gérmenes oportunistas, en jóvenes homosexuales masculinos de los Estados Unidos de América e Inglaterra, a mediados de 1981. En los quince años transcurridos la epidemia ha crecido en importancia y en distribución geográfica; al primero de enero de 1996 se habían informado 25 746 casos en México. Con el aumento en la experiencia se han identifica do otros grupos de población con alto riesgo de desarrollar SIDA, además de los hombres jóvenes homosexuales: también se observa en drogadictos especialmente los que usan la vía intravenosa para administrarse la droga, en hemofílicos y en general todos los receptores de productos sanguíneos. El SIDA también afecta mujeres cuyas parejas sexuales tengan el padecimiento, así como niños nacidos de padres con SIDA. En Africa la enfermedad tiene características epidemiológicas y clínicas peculiares: es igualmente frecuente en mujeres que en hombres y no existe preferencia por homosexuales; de hecho no existe duda de que el SIDA puede ocurrir en sujetos heterosexuales, aunque todavía se acepta que su frecuencia es mayor en hombres homosexuales, lo que probablemente tenga importancia epidemiológica.

Hasta 1981 las inmunodeficiencias congénitas eran las que atraían más interés, pero a partir de la iniciación de la epidemia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la atención del mundo inmunológico se ha reorientado y hoy son las formas adquiridas, y muy especialmente el SIDA, las que se estudian con más interés.

No hay duda de que la malnutrición es la causa más común de inmunodeficiencia adquirida en todo el mundo, incluyendo a México. Una dieta pobre en proteínas resulta en involución tímica, linfopenia y disminución de linfocitos en las zonas T-dependientes del tejido linfoide.

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El SIDA es una inmunodeficiencia que afecta principalmente a los linfocitos ayudantes o promotores, que se identifican por expresar los antígenos CD3 y CD4, cuyas cifras disminuyen porque progresivamente se destruyen con la evolución de la enferme dad; los mecanismos de la destrucción de las células CD3/CD4 por la infección viral parecen ser múltiples: 1) por efecto citopático directo, 2) por formación de sincicios, 3) por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de las células infectadas en un intento de eliminar la infección y 4) por apoptosis mediada por mecanismos no bien definidos por productos de las células CD8.

Como consecuencia de la destrucción masiva de las células CD4, elementos centrales de la activación de la respuesta inmune, los individuos infectados van perdiendo progresivamente la capacidad de responder a todo tipo de antígenos, lo que es relativamente fácil de demostrar clínicamente por medio de pruebas cutáneas con distintos antígenos como trycophyton, cándida, virus de la parotiditis y otros: además, el bloqueo de la res puesta inmune explica satisfactoriamente toda la fisiopatología del SIDA, que consiste en dos tipos de complicaciones, ambas igualmente graves: 1) infecciones oportunistas producidas por los gérmenes ya mencionados, a los que deben agregarse el bacilo tuberculoso y la amiba, que en México ya se han reconocido como oportunistas; y 2) neoplasias malignas como el sarcoma de Kaposi, linfomas de linfocitos B y otras, que aparecen en uno de cada tres pacientes con SIDA y que tienen un comportamiento especialmente agresivo: de hecho el sarcoma de Kaposi es 100 veces más frecuente en individuos con SIDA que en la población general.

En 1984 se identificó el agente etiológico del SIDA; se trata de un retrovirus con especial afinidad por linfocitos ayudantes o pro motores, conocido como VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) del que se distinguen dos subtipos, el 1 y el 2. Las propiedades características de estos retrovirus son tropismo por linfocitos T, su capacidad para producir células gigantes, una transcriptasa inversa de alto peso molecular que depende de Mg2+, una proteína central de peso relativa mente bajo (24,000 daltones), cierta homología de sus ácidos nucleicos y ciertos antígenos comunes, así como un posible origen africano. Este virus se ha identificado no sólo en los tejidos, sino también en la sangre, la saliva y el semen de pacientes con SIDA y de sujetos seropositivos (vide infra) asintomáticos.

Se calcula que actualmente hay varios millones de personas en todo el mundo infectadas por el VIH, y que del 10 al 30% de estos individuos desarrollarán SIDA en los próximos 5 a 10 años. El cuadro clínico del SIDA es diferente en distintos países: en los E.U.A., México y Europa se caracteriza por linfadenopatía generalizada, fiebre, pérdida involuntaria de peso, infecciones respiratorias oportunistas y síntomas de afección cerebral, mientras que en Haití y Africa prevalecen las manifestaciones gastrointestinales y dermatológicas con gran adelgazamiento y fiebre elevada. La mayoría de los casos de

El SIDA es una inmunodeficiencia que afecta principalmente a los linfocitos ayudantes o promotores, que se identifican por expresar los antígenos CD3 y CD4, cuyas cifras disminuyen porque progresivamente se destruyen con la evolución de la enfermedad; los mecanismos de la destrucción de las células CD3/CD4 por la infección viral parecen ser múltiples.

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SIDA, en cualquier localización geográfica, desarrollan neumonía por Pneumocystis carinii , habitualmente cuando sus células CD3/CD4 se encuentran en niveles inferiores a 200 por microlitro, a la vez que ocurren otras infecciones oportunistas como candidiasis orofaríngea, criptococosis meníngea y herpes zoster recurrente. Actualmente se distinguen tres grupos de sujetos infectados con HIV: 1) los asintomáticos, infectados por el VIH y que se identifican por tener anticuerpos específicos dirigidos contra proteínas virales, o por tener secuencias genómicas del VIH; 2) los que muestran linfadenopatía y fiebre, pero toda vía conservan números normales de linfocitos T CD3/CD4 y que se conocen como pre-SIDA o como el complejo relacionado al SIDA (CRESI) y 3) los que ya tienen inmunodeficiencia franca (células CD3/CD4 en sangre menores de 200/µL), infecciones oportunistas, síntomas respiratorios o cerebrales y sarcoma de Kaposi u otros tumores malignos, que es el SIDA.

El padecimiento es, hasta ahora, mortal en el 100% de los casos y en la actualidad sólo existen tratamientos a base de sustancias inhibidoras de la transcriptasa inversa y/o de algunos inhibidores de proteinasas de más reciente introducción en la terapeútica que, aunque mejoran la cantidad y calidad de vida de los sujetos afectados, no pueden considerarse todavía como realmente efectivos. En vista de lo anterior se considera que el SIDA es la enfermedad epidémica más grave que ha ocurrido en todo el mundo en los últimos 50 años.

Otro grupo grande de inmunodeficiencias adquiridas son las yatrogénicas, que resultan de tratamientos con drogas inmunosupresoras en tres tipos de pacientes:

• Los portadores de neoplasias malignas generalizadas que reciben quimioterapia, • Los enfermos con procesos autoinmunes como el LED, el síndrome de

Goodpasture o la granulomatosis de Wegener • Los receptores de trasplantes alogénicos.

En todos estos casos la inmunodeficiencia es un riesgo calculado que corre a cambio de poder usar un tratamiento efectivo para situaciones clínicas muy graves; por lo tanto, sólo debe hacerse en pacientes hospitalizados en instituciones con las facilidades necesarias y con personal experimentado en el manejo de lo que eufemísticamente ha dado en llamarse "el huésped comprometido".

INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS

De acuerdo con la clasificación de la O.M.S, la hipogammaglobulinemia congénita ligada al cromosoma X (tipo Bruton) es una deficiencia de anticuerpos o de células B. Los niños afectados muestran niveles menores de 100 mg/dL de IgG y no se detectan IgM o IgA: no hay linfopenia y los linfocitos sólo están discretamente disminuidos en los órganos linfoides. Lo que no hay en ninguna parte son células plasmáticas, lo que constituye el dato característico de esta inmunodeficiencia congénita. Las infecciones repetidas se deben a gérmenes grampositivos; el caso descrito por Bruton tuvo 19 infecciones en 4 años, incluyendo 5 episodios de otitis, 3 de parotiditis epidémica y 2 de neumonía. Además estos niños tienen mayor frecuencia de artritis reumatoide y de tumores malignos

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del tejido linfoide. Existen otras formas de deficiencia de células B y es probable que en ellas los mecanismos de la enfermedad sean distintos, como la deficiencia selectiva de IgA, la deficiencia ligada al cromosoma X con hiper IgM, la hipogammaglobulinemia transitoria, etc.

Las deficiencias de células T puras son extremadamente raras; la mayor parte de los pacientes muestran también cierto grado de deficiencia de células B. El síndrome de Di George o aplasia tímica congénita, se caracteriza por una facies anormal, hipoparatiroidismo, cardiopatía congénita e inmunodeficiencia celular. La hipocalcemia puede aparecer en las primeras 24 horas de vida y es resistente al tratamiento. Los pacientes que sobreviven el periodo neonatal desarrollan infecciones crónicas y recurrentes debidas a distintos virus, bacterias, hongos o protozoarios, siendo especialmente frecuentes la candidiasis mucocutánea y las neumonías.

El grupo de las deficiencias combinadas de células B y T es heterogéneo e incluye deficiencias completas, como la inmunodeficiencia combinada grave, o parciales como en la ataxia telangiectasia; seguramente que la patogenia de cada una de estas inmunodeficiencias es diferente aunque en ciertos casos se han identificado defectos enzimáticos, como la deficiencia de desaminasa de adenosina. Como ejemplo puede mencionarse el síndrome de Wiskott-Aldrich, que consiste en la asociación de eccema, infecciones piógenas recurrentes, trombocitopenia y deficiencia combinada de células B y T ; la enfermedad se hereda ligada al cromosoma X y los pacientes muestran síntomas desde pequeños.

Existen varios síndromes basados en disfunción fagocítica , por fortuna todos muy raros. En algunos de ellos las células primariamente afectadas son los leucocitos polimorfonucleares, como el síndrome de Job o el síndrome del lecucocito "flojo", mientras que en otros el defecto se encuentra en el sistema fagocítico mononuclear como en la enfermedad granulomatosa crónica o en el síndrome de Chediak-Higashi. Afortunadamente ya se dispone de métodos diagnósticos confiables para explorar defectos en diversas fases de la fagocitosis, peculiarmente en el diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica, quizás la más frecuente, en la que métodos citofluorográficos permiten detectar la anormalidad en la capacidad oxidativa de los leucocitos polimorfonucleares.

Se han descrito numerosos tipos de deficiencias del C, varios de ellos asociados a mayor susceptibilidad a las infecciones; además, la deficiencia de C2 se acompaña de un síndrome semejante al LED, o bien de púrpura anafilactoide o dermatomiositis, mientras que la deficiencia de C4 puede ser asintomática o también cursar con manifestaciones de LED.

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Inmunopatología de los Tumores

Las diferencias de comportamiento que son características de las neoplasias pueden ser detectadas por el aparato inmunológico. Sin embargo, la detección de diferencias no implica necesariamente la destrucción del elemento extraño, aun cuando se asocien con el comportamiento anormal; el resultado último de la respuesta inmunológica a los antígenos tumorales está determina do por un gran número de contingencias, que a su vez son variables a través del tiempo.

ANTÍGENOS ESPECÍFICOS DE TUMORES HUMANOS

El suero de algunas enfermas con cáncer mamario tiene anticuerpos que reaccionan con la superficie de las células neoplásicas establecidas in vitro. Además, en los mismos sueros se han demostrado complejos inmunes y se ha sugerido que están formados por los anticuerpos y los antígenos específicos contra los que están dirigidos.

Uno de los antígenos específicos de tumores humanos mejor conocido es el antígeno carcinoembrionario (ACE), una gliocoproteína de peso molecular aparente de 180,000 daltones con 60% de carbohidratos, detectado cuando se inmunizaron conejos con extractos de cáncer del colon y cuyos anticuerpos reaccionan con colon embrionario normal pero no con colon normal adulto. Aunque el suero de pacientes con distintos tipos de tumores malignos, como páncreas, pulmón, mama, hígado, colon y recto, muestra niveles elevados de ACE, la proporción de sujetos normales que también tienen los mismos niveles de ACE es demasiado grande como para usarlo como una prueba diagnóstica. En cambio, las determinaciones seriadas de ACE en un mismo paciente pueden usarse para monitorear los efectos del tratamiento y detectar la recurrencia del tumor. Ya se han preparado anticuerpos monoclonales contra células de cáncer del colon y también contra ACE purificado.

LA RESPUESTA INMUNE A LOS ANTÍGENOS TUMORALES

El interés en la respuesta inmune a los antígenos tumorales se remota a Jensen y a Ehrlich, a principios de este siglo, pero en las últimas décadas ha experimentado un renacimiento gracias a los avances de la inmunología. La promesa de inmunoterapia específica y efectiva todavía no se cumple y en la actualidad parece un poco más alejada que hace unos años, en vista de la complejidad insospechada de la interacción inmunológica entre el tumor y su huésped. Reservas semejantes se tienen sobre imunodiagnóstico de los tumores y hasta el alguna vez triunfante concepto de "vigilancia inmunológica" ya no se acepta universalmente como la explicación biológica de la existencia de la respuesta inmune

La promesa de inmunoterapia específica y efectiva de las enfermedades neoplásicas todavía no se cumple y en la actualidad parece un poco más alejada que hace unos años, en vista de la complejidad insospechada de la interacción inmunológica entre el tumor y su huésped.

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• Efectores de la respuesta inmune

Las células neoplásicas no son reconocidas como tales por el aparato inmunológico, sino sólo como portadoras de moléculas antigénicas, muy probablemente en su membrana. Tal reconocimiento resulta en la generación de todos los efectores de la respuesta inmune, pero la interacción con los antígenos dependerá, como ya se mencionó antes, de numerosas contingencias. Por ejemplo, la destrucción de células tumorales por anticuerpos citotóxicos sólo ocurre cuando se satisfacen dos condiciones: 1) los anticuerpos deben tener libre acceso a las células neoplásicas y 2) tales células deben poseer los antígenos específicos adecuadamente expuestos en su superficie. Estas dos condiciones se cumplen en forma ideal en las leucemias experimentales producidas por virus. En cambio, los anticuerpos dirigidos en contra de antígenos tumorales presentes en la superficie de células de neoplasias epiteliales sólidas que no circulan, o que poseen baja densidad de antígenos, o que han perdido tales antígenos por completo, tienen poco o ningún efecto en la viabilidad o el crecimiento de la neoplasia. Sin embargo, pueden influir en otros aspectos del tumor; por ejemplo, se ha demostrado que la frecuencia de metástasis es menor en animales con niveles elevados de anticuerpos antitumorales en la circulación y también que estos niveles evitan la formación de metástasis pulmonares cuando se inyectan células neoplásicas en el torrente sanguíneo, pero en cambio son incapaces de suprimir el crecimiento del mismo tumor si se inyecta subcutáneamente. Finalmente, los anticuerpos humorales son inefectivos cuando se supera una cierta dosis crítica de células neoplásicas. Esta última observación es importante para el concepto clínico de "carga" tumoral, que se menciona en la sección sobre tratamiento del cáncer por medios inmunológicos.

La inmunidad adoptiva contra tumores experimentales se puede transferir pasivamente mucho mejor con linfocitos que con suero. Cuando las células neoplásicas se mezclan in vitro con linfocitos inmunes antes de inyectar las en un animal singénico, la responsable de la inmunidad es la población de células T. Por ejemplo, en el sarcoma producido por metilcolantreno, en el ratón, las células T que confieren inmunidad también son responsables de la producción de mediadores que activan a los macrófagos y a las células NK. Con un modelo diferente de tumor experimental se ha demostrado que la transferencia pasiva de linfocitos T inmunes destruye a la neoplasia siempre y cuando se eliminen las células T supresoras por medio de ciclofosfamida. En otros modelos experimentales las células neoplásicas recubiertas por anticuerpo (IgG) son destruidas in vitro por diferentes tipos de células efectoras, todas ellas con receptores del fragmento Fc del anticuerpo (leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y células NK). Tal observación sugiere que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos puede desempeñar un papel en la resistencia a los tumores in vivo.

Los macrófagos de animales normales no son citotóxicos in vitro en contra de una variedad de células tumorales, pero cuando provienen de animales infectados con microorganismos intracelulares, sí revelan citotoxicidad y el mismo efecto se observa con macrófagos activados por lipopolisacáridos o por algunas citocinas. Esta citotoxicidad no es específica pues se manifiesta contra diferentes líneas de células neoplásicas pero no en contra de sus contrapartes normales, y es diferente de la expresada por macrófagos

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activados provenientes de animales inmunizados con células de linfoma irradiadas, que está dirigida exclusivamente en contra del mismo linfoma.

El mecanismo por el que los macrófagos activados destruyen a las células tumorales requiere contacto íntimo entre los dos elementos pero no incluye a la fagocitosis. Por medio de marcas no degradables y no tóxicas en los lisosomas secundarios, se ha demostrado en ciertos modelos in vitro que el macrófago y la célula neoplásica fusionan sus membranas plasmáticas y a continuación el macrófago transfiere el contenido de sus liso somas al citoplasma de la célula tumoral. La inmunopotenciación de animales experimentales por medio de agentes capaces de aumentar la actividad citotóxica de los macrófagos in vitro, resulta en reducción de la frecuencia o retraso en la aparición de neoplasias inducidas químicamente. Tal inmunopotenciación se ve abolida por la administración de sustancias tóxicas para los macrófagos, como carragenina, partículas de sílice o sales de oro. Cuando se estimulan los macrófagos del ratón con adyuvante completo de Freund, se reduce la frecuencia de ciertos tumores espontáneos y aumenta la resistencia al implante de neoplasias singénicas. Los macrófagos derivados de estos animales revelan aumento en su capacidad para destruir células neoplásicas in vitro y para inhibir el crecimiento de los mismos tumores in vivo. Estas y otras muchas observaciones experimentales forman la base para el uso de inmunopotenciación inespecífica como adyuvante en el tratamiento de ciertos tumores humanos. El bacilo de Calmette -Guerin (BCG) ha sido uno de los agentes inmunopotenciadores más ampliamente empleados con estos propósitos, aunque los resultados de diversos esquemas de administración aún dejan mucho que desear.

Las células NK se han identificado en bazo, ganglios linfáticos, médula ósea y sangre periférica de muchas especies animales diferentes, incluyendo al hombre. Son muy diferentes de los linfocitos T citotóxicos y de los macrófagos activados. Las células NK se desarrollan normalmente en ratones congénitamente atímicos (nu/nu), así como en ratones timectomizados neonatalmente. Las células NK reconocen y destruyen in vitro una amplia variedad de células tumorales, de células infectadas por virus y hasta algunas células normales. Debido a esta aparente inespecificidad, algunos autores prefieren no incluirlas en el catálogo de efectores antitumorales de la respuesta inmune.

• "Vigilancia" inmunológica contra los tumores

La teoría de la vigilancia inmunológica postula que los efectores inmunes se desarrollan como un mecanismo para reconocer y destruir células autólogas portadoras de marcadores extraños o ajenos, como son las células neoplásicas, portadoras en muchas ocasiones de antígenos tumorales específicos. Para actuar con eficiencia, la vigilancia inmunológica debe ser capaz de reconocer y reaccionar contra antígenos tumorales de las clonas nuevas que hayan alcanzado un tamaño crítico, más allá del cual ya no tendría fuerza como mecanismo de control.

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La idea de la vigilancia inmunológica es tan atractiva y ha sido presentada tan elocuentemente por Burnet, que uno está tentado a aceptarla como evidente. Sin embargo, los problemas surgen cuando se trata de demostrarl a experimentalmente. Las dos predicciones principales de la hipótesis de la vigilancia inmunológica son: 1) la deficiencia o eliminación de la competencia inmunológica debería aumentar la frecuencia de todos los tumores en los sujetos así afectados, en comparación con los controles apropiados, es decir, individuos de la misma edad y sexo pero con respuesta inmune normal; 2) la inmunopotenciación debería tener el efecto opuesto, o sea una disminución aparente en la frecuencia de todos los tipos de tumores. En animales experimenta les, ninguna de las dos predicciones se ha cumplido en forma satisfactoria. Muchos, pero no todos los animales inmunodeficientes, muestran aumento en la frecuencia de neoplasias con una definitiva predilección por linfomas y leucemias, lo que se explica mejor como consecuencia de infecciones virales y no como fracaso de la vigilancia inmunológica. Los ratones congénitamente atímicos (nu/nu) no poseen linfocitos T y sin embargo muestran la misma frecuencia de tumores que los ratones normales. No es raro que si se inyecta una dosis muy baja de células neoplásicas se desarrollen más tumores (no menos) que cuando la dosis es mayor; esta observación llevó a postular la hipótesis del "sneaking through" , según la cual unas cuantas células neoplásicas con tienen demasiado poco antígeno como para sensibilizar al huésped, de modo que cuando se desarrolla una respuesta inmune significativa la neoplasia es ya tan grande que se escapa a la potencialidad del sistema inmunológico. Aunque el "sneaking through" también es una hipótesis, la observación en que se basa no hubiera sido posible si la vigilancia imunológica estuviera funcionando. Finalmente, el modelo natural del SIDA parece también descartar la hipótesis de la existencia de tal mecanismo de vigilancia ya que, en estos individuos que han perdido su capacidad in munológica, si bien sí se observa una mayor frecuencia de tumores malignos, estos son de nuevo , preferentemente, linfomas y el ya comentado sarcoma de Kaposi, en quienes la existencia de una etiología viral está casi documentada; si la sola inmunodeficiencia de los pacientes con SIDA los pusiera en mayor riesgo de padecer enfermedades neoplásicas en general, deberíamos observar en ellos una mucha mayor frecuencia (como ocurre con el sarcoma de Kaposi) de las neoplasias comunes (cervix uterino, colon, mama, estómago, próstata) en sujetos sin inmunodeficiencia.

Citotoxicidad inducida por células NK

La teoría de la vigilancia inmunológica postula que los efectores inmunes se desarrollan como un mecanismo para reconocer y destruir células autólogas portadoras de marcadores extraños o ajenos, como son las células neoplásicas, portadoras en muchas ocasiones de antígenos tumorales específicos.

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Las células NK o asesinas naturales, morfológicamente caracterizadas por ser linfocitos grandes y granulares, que característicamente expresan los antígenos CD2, CD16 y CD56, son células capaces de ejercer citotoxicidad a través de dos mecanismos distintos. El primero, de capital importancia en la eliminación de células anormales, infectadas o neoplásicas, implica señales de reconocimiento no bien conocidas en la actualidad, que determinan que las células NK provoquen la citólisis de células tumorales e incluso induzcan apoptosis en las mismas. El segundo, llamado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), consiste en el reconocimiento de la fracción cristalizable (Fc) de anticuerpos unidos a células "blanco", a través de receptores específicos (CD16), como señal para desencadenar sus funciones citotóxicas.

La segunda predicción, que la inmunopotenciación debería disminuir la frecuencia de todos los tumores, también ha proporcionado datos ambivalentes; por ejemplo, el BCG inhibió el crecimiento tumoral en 45% de sarcomas murinos inducidos químicamente, no lo afectó en otro 45% y posiblemente lo facilitó en el 10% restante. Cuando el trata miento con BCG se inicia después de que el tumor ya sea una masa palpable general mente estimula, en lugar de inhibir, su crecimiento, excepto cuando se administra localmente por inyección intratumoral. Sin embargo, para cada experimento negativo es posible citar otro positivo, y para cada uno de los argumentos en contra de la vigilancia inmunológica hay también un contra-argumento: por ejemplo, los animales experimentales no sobreviven el tiempo necesario para revelar el aumento en frecuencia de todos los tipos de tumores; los ratones atímicos no tienen linfocitos T pero en cambio sus células NK están completamente desarrolladas; para cada tumor que hace "sneaking through" puede haber docenas que no lo logren; la inmunopotenciación funciona dentro de ciertos límites impuestos por la antigenicidad de las células neoplásicas, la carga de tumor, la accesibilidad de efectores de la respuesta inmune a los antígenos tumorales, etc., y además es poco relevante a la vigilancia inmunológica que se refiere a la emergencia de los tumores y no a la inmunoterapia de neoplasias establecidas.

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El hecho de que la vigilancia inmunológica sólo puede demostrarse experimental mente en ciertas situaciones no ha enfriado a sus partidarios. Algunos han señalado que aproximadamente el 25% de los sujetos que alcanzan la edad adulta en el mundo occidental desarrollan alguna forma de neoplasias, dejando el 75% restante protegido de tales padecimientos por la vigilancia inmunológica; además, existen casos raros pero adecuadamente documentados de desaparición espontánea de tumores de distintos tipos; también algunos de los tumores que involucionan y muchos de los de crecimiento lento y mejor pronóstico se encuentran densamente infiltrados por linfocitos . En pocos casos se ha observado que la administración local de BCG en melanomas de la piel se acompaña de regresión no sólo del tumor inyectado sino de algunos nódulos satélites situados a cierta distancia del primario. Naturalmente, todas estas observaciones se refieren más bien al posible efecto de la respuesta inmune en neoplasias establecidas que a la vigilancia inmunológica.

En una revisión publicada en 1982, Thomas señaló: "Naturalmente, lo que se necesita es una serie de experimentos en el hombre, planeados y ejecutados para responder a la pregunta que automáticamente surge: ¿que pasaría si se elimina el putativo mecanismo de defensa representado por la inmunidad celular en seres humanos? ¿se alterarían la frecuencia y la evolución clínica del cáncer?. De hecho, estos experimentos ya han sido hechos y se continúan hasta hoy... Distintos tumores malignos ocurren con frecuencia asombrosa en sujetos que han recibido aloinjertos de riñón y de corazón en años recientes, y la única explicación plausible para ello es el uso obligatorio y rutinario de drogas inmunosupresoras".

En 143 pacientes con trasplante de corazón que sobrevivieron tres o más meses, 10 desarrollaron neoplasias malignas: 6 linfomas, 3 carcinomas y 1 leucemia aguda. Entre el 5 y el 7% de los sujetos trasplantados con riñón tuvieron algún tumor maligno en los siguientes tres o cuatro años; la edad promedio fue de 38 años, indicando que la frecuencia de cáncer fue extraordinariamente elevada. En 432 alotrasplantados de riñón se demostraron 453 neoplasias malignas, lo que significa que en 21 pacientes hubo más de un tumor; el 65% fueron carcinomas, o sea, tumores malignos epiteliales, mientras que el resto fueron leucemias y linfomas. En cambio, ya se ha mencionado que en el SIDA 1 de cada 3 pacientes desarrolla sarcoma de Kaposi o linfomas, y sólo ocasionalmente se ha seña lado la presencia de otros tipos de neoplasias; en este último caso, la asociación con infecciones virales se parece mucho más a lo que ocurre en las inmunodeficiencias inducidas en animales experimentales.

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La inmunopotenciación se ha estudiado en el hombre siguiendo la frecuencia de leucemias en poblaciones vacunadas con BCG y sus respectivos controles no vacunados. En un estudio de este tipo se compararon las muertes por leucemia en sujetos vacunados con BCG antes de los 15 años de edad y se encontró que entre los niños vacunados era la mitad de las ocurridas entre niños no vacunados. Aunque hay otros estudios con resultados semejantes, también existen problemas de diseño e interpretación de los datos que deben aclararse en otros estudios prospectivos. Pero si éstos datos se confirman, existe la posibilidad de disminuir la frecuencia y la mortalidad de leucemia de dos a siete veces por me dio de un procedimiento sencillo y que además también confiere cierto grado de protección contra la tuberculosis, por lo menos en países como México, donde la infección es un problema grave de salud pública.

• Inmunoevasión de los tumores

En la interacción entre la respuesta inmune y las células neoplásicas, estas últimas pueden ser todo menos pasivas y estúpidas. Aparentemente, los tumores siguen algunas de las estrategias adoptadas por los parásitos para evadir los efectores de la respuesta inmune. A continuación se mencionan algunas de ellas.

a) Inmunoselección. La mayor parte de las neoplasias se derivan de la transformación de una sola célula y por lo tanto representan una clona; sin embargo, las células pertenecientes a esta clona no se mantienen idénticas entre sí. Conforme el tumor crece, la población celular se transforma en una mezcla heterogénea de subclonas diferentes. Cuando los cambios de una subclona resultan en la disminución de su antigenicidad, las células afectadas están en ventaja frente a la presión de selección ejercida por la respuesta inmune del huésped contra la población total de células tumorales. Una variante interesante de inmunoselección es la observada en forma de diferencias antigénicas significativas entre un fibrosarcoma experimental, inducido químicamente, y sus metástasis. La inmunización de ratones con células irradiadas del tumor metastásico lo protege contra la inoculación posterior de esas mismas células vivas pero no en contra de las del tumor primario. Este resultado sugiere que los antígenos expresados por las células metastásicas son diferentes a los poseídos por el tumor primario, aunque ambos son igualmente antigénicos.

b) Inmunomodulación. La pérdida temporal o transitoria de antígenos específicos como consecuencia de exposición a anticuerpos se conoce como inmunomodulación. Los antígenos desaparecen de la superficie celular después de haberse colectado en un solo sitio de la membrana celular ("capping"), sea por endocitosis o por desprendimiento.

c) Factores bloqueadores. Los complejos antígeno-anticuerpo que se desprenden de la superficie de las células neoplásicas durante la inmunomodulación pudieran ser los

En la interacción entre la respuesta inmune y las células neoplásicas, estas últimas pueden ser todo menos pasivas y estúpidas. Aparentemente, los tumores siguen algunas de las estrategias adoptadas por los parásitos para evadir los efectores de la respuesta inmune.

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responsables de este fenómeno de bloqueo, descrito como la capacidad del suero de pacientes con enfermedades neoplásicas, de inhibir la destrucción in vitro de células tumorales por linfocitos T citotóxicos.

d) Estímulo de linfocitos T supresores . En ciertos ratones portadores de neoplasias inducidas químicamente se ha de mostrado la presencia de céulas T supresoras específicas para el tumor.

También se han detectado apenas 24 horas después de la implantación subcutánea de sarcomas inducidos por metilcolantreno. La transferencia pasiva de células Ts puede suprimir el rechazo de dosis inmunogénicas de células neoplásicas cuando se administran simultáneamente (o hasta 5 días después) con el tumor.

e) Facilitación. El descubrimiento de este fenómeno debería haber detenido en seco muchos intentos entusiastas y bien intencionados (pero generalmente ignorantes), de usar a la respuesta inmune como tratamiento del cáncer humano. En resumen, cuando a los animales se les inocula primero con células neoplásicas inactivadas por irradiación, por luz ultravioleta o por fijación química y, posteriormente, se les inyectan células vivas del mismo tumor, el resultado habitual es la promoción del crecimiento neoplásico. Este efecto, descorazonador pero muy real, está mediado por una clase especial de anticuerpos que actúan en las células neoplásicas o en los efectores inmunes.

f) "Sneaking Through" Este fenómeno ya ha sido mencionado y consiste en el favorecimiento del crecimiento neoplásico por una respuesta inmune débil. Con algunos tumores murinos, la facilitación puede producirse con una dosis previa de células neoplásicas inactiva das, menor a la necesaria para inducir resistencia.

INMUNODIAGNÓSTICO

Existen dos formas como la respuesta inmune puede contribuir al diagnóstico de los tu mores: una es a través de la demostración de inmunidad tumoral y la otra es por medio de la identificación inmunológica de marca dores de células neoplásicas. Para ejemplificar el primer caso tenemos la gran frecuencia y los elevados títulos de anticuerpos en contra del virus herpes simple tipo 1 y 2 (predomina el último) en carcinoma del cuello uterino, contra el virus de Epstein-Barr en el linfoma de Burkitt y en el carcinoma nasofaríngeo, contra el virus citomegálico y el herpes virus tipo 6 en el sarcoma de Kaposi, o contra el virus B de la hepatitis en el hepatocarcinoma; en todos estos casos el efector inmune detectado es el anticuerpo dirigido en contra de antígenos virales, pero las neoplasias probablemente están causadas por el virus. Aunque se han identificado anticuerpos contra antígenos de melanomas y de sarcomas osteogénicos, estos son específicos de tumores individuales y no pueden usarse para establecer la presencia precoz de neoplasias del mismo tipo ya que no dan reacciones cruzadas.

Los marcadores de ciertas neoplasias son productos de las células tumorales lo suficientemente distintos en cantidad y en calidad de los de células normales como para indicar su presencia. Muchos de estos productos se denominan antígenos, aunque so

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lamente funcionan como tales cuando se inyectan en otras especies; la gran mayoría no son inmunogénicos en el hombre o en el animal portador del tumor. Los productos que se secretan a la sangre son los mejores marcadores; algunos ejemplos son las Ig monoclonales en el mieloma múltiple, la a-fetoproteína en hepatocarcinomas y otras neoplasias como teratocarcinomas con componente embrionario y el antígeno carcinoembrionario (ACE) en carcinomas del colon y otras neoplasias. El cuadro 5 resume los marcadores tumorales que se emplean con mayor frecuencia en la clínica.

En cualquier prueba diagnóstica hay que distinguir tres características distintas: sensibilidad y especificidad nosográficas, y valor predictivo. La sensibilidad nosográfica es la proporción de sujetos enfermos detectados por la prueba (positiva o anormal); la especificidad nosográfica es la proporción de sujetos sanos detectados como tales por la prueba (negativa o normal), y el valor predictivo (positivo o negativo) es la probabilidad, expresada como porcentaje, de que el resultado catalogue a un individuo correctamente, como afectado o no por una determinada enfermedad. El valor predictivo de una prueba no es, a diferencia de su sensibilidad y especificidad nosográficas, una característica intrínseca de la misma, sino que se ve importantemente impactada por la prevalencia de la enfermedad en la comunidad en que se aplique la prueba; así, el valor predictivo de un resultado negativo de una prueba para detectar carcinoma de próstata, será mayor en una comunidad en que la prevalencia de la enfermedad es muy baja, pues el riesgo de falsos negativos es menor; de manera análoga, el valor predictivo de un resultado positivo será más alto en una población en donde la prevalencia de la enfermedad es mayor, pues la probabilidad de un resultado falso positivo es necesariamente más baja. Quizá el estudio más extenso del uso de un marcador para el diagnóstico de un tumor ha sido el realizado con el radioinmunoensayo del ACE. En este trabajo colaborativo se examinaron 35,000 muestras de plasma de más de 10,000 pacientes y sujetos sanos en aproximada mente 100 instituciones. Aunque la conclusión de este estudio es que la prueba es de valor en el diagnóstico y manejo de enfermos con cáncer, el análisis independiente de los mismos datos reveló una sensibilidad de sólo 72% en casos de carcinoma de colon confirmados por biopsia ; además se obtuvieron 57 resultados positivos en pacientes sin cáncer pero con enfisema pulmonar y 65 en alcohólicos sin neoplasia. La especificidad de la prueba fue en general baja, en vista de que hasta el 20% de enfermedades no neoplásicas son también positivas y los sujetos sanos pero fumadores también son positivos ; finalmente, el valor predictivo fue extremadamente bajo (29%) considerando una sensibilidad del 72% y una especificidad del 80% cuando se aplica a una población con una prevalencia elevada de cáncer de colon.

Los marcadores de ciertas neoplasias son productos de las células tumorales lo suficientemente distintos en cantidad y en calidad de los de células normales como para indicar su presencia. Muchos de estos productos se denominan antígenos, aunque solamente funcionan como tales cuando se inyectan en otras especies.

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Cuadro 5. Marcadores tumorales con utilidad clínica probada

Nombre

Antígeno CA 125 Antígeno CA 15-3 Antígeno CA 19-9 Antígeno carcinoembrionario Antígeno específico de próstata Componentes "M" Fetoproteína a-1 Fosfatasa prostática antigénica Gonadotrofina coriónica Microglobulina ß-2

Tumores con los que se asocia comúnmente

Carcinoma ovárico Carcinoma de mama Carcinoma de tubo digestivo Carcinoma de tubo digestivo Carcinoma de próstata Gamopatías monoclonales Carcinoma hepático Carcinoma de próstata Tumores gonadales Tumores de origen linfoide (B)

Adicionalmente, existen neoplasias endócrinas en las que la hormona correspondiente (v.g. tiroglobu lina, ACTH, osteocalcina) se produce en exceso y sus niveles en suero pueden emplearse como indicador de la magnitud de la masa tumoral. Otros marcadores tumorales como translocaciones cromosómicas y aneuploidias no se incluyen aquí puesto que no se demuestran mediante procedi mientos inmunológicos

En la actualidad el uso de anticuerpos monoclonales está ampliando la variedad de antígenos que pueden usarse como marcadores tumorales. Uno de los ejemplos recientes que cumple casi con las características de una prueba diagnóstica ideal es el antígeno específico de próstata (PSA), una proteasa de serina de origen prostático cuyos niveles séricos aumentan considerablemente en pacientes con carcinoma de próstata pero no en pacientes con hipertrofia prostática benigna. Dado que el sistema de cuantificación de PSA está muy bien estandarizado y que todas las compañías que fabrican reactivos para su determinación se han calibrado con un material universal, es posible hablar de unidades para la toma de decisiones; así, en pacientes con niveles séricos de PSA iguales o por debajo de 4 ng/mL la probabilidad de que exista carcinoma de próstata es menor del 10%, mientras que en los pacientes con niveles de 10 ng/mL o mayores, la probabilidad es del 70% (y aumenta conforme aumentan los niveles del PSA). En pacientes con niveles de 4.1 a 9.9 ng/mL está indicado hacer biopsias por aspiración en cuatro cuadrantes. Los resultados de estudios multicéntricos indican que las biopsias de pacientes con niveles de PSA entre 4.4 y 9.9 ng/mL revelan hipertrofia prostática benigna en el 74% de los casos y carcinoma de la próstata en el 26% restante; de estos, además, el 78% tienen enfermedad confinada, que se comprueba al realizarse la prostatectomía radical.

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INMUNOTERAPIA

En animales experimentales se han desarrollado tres procedimientos generales para modificar la respuesta inmune a las neoplasias: estímulo inespecífico de los mecanismos efectores (inmunopotenciación); inmunización activa o pasiva y eliminación de factores bloqueadores.

a) Inmunopotenciación. Se ha realizado experimentalmente por medio de diferentes agentes como BCG, levamisol, C-parvum, interferón, hormonas tímicas, etc. La literatura en este campo es inmensa y en ella pueden encontrarse con facilidad modelos experimentales en los que la inmunopotenciación con alguno de los agentes mencionados ha retrasado la aparición, disminuido la incidencia, inhibido el desarrollo o inducido la regresión de tumores malignos, casi siempre producidos por virus o sustancias químicas. Sin embargo, hay que tener cuidado porque también existen modelos en los que la inmunopotenciación ha resultado en promoción del crecimiento de los tumores. Los distintos agentes actúan a diferentes niveles de la respuesta imune y el resultado está probablemente mediado por macrófagos, células NK o ambas.

En el hombre también se han probado diferentes formas de inmunoterapia. La inmunopotenciación con BCG o algunos de sus derivados, se ha usado en distintos tumores como melanoma, leucemia linfoblástica y otras formas de leucemia, linfomas, carcinoma mamario, de colon y recto, broncogénico, etc. En el melanoma la administración intralesional parece ser la más efectiva; en el carcinoma broncogénico, los pacientes en tumor en estadio I que recibieron BCG intrapleural cinco días después de la resección mostraron menor frecuencia de recurrencias. En el carcinoma superficial de vejiga urinaria, la administración intravesical de un cepa específica de BCG llamada Tice, ha mostrado ser de mayor utilidad y menor toxicidad que el empleo de quimioterapia intravesical con diversos fármacos. El interferón se está usando en la actualidad en varios tipos de tumores también con distintos resultados.

En el carcinoma superficial de vejiga urinaria, la administración intravesical de un cepa específica de BCG llamada Tice, ha mostrado ser de mayor utilidad y menor toxicidad que el empleo de quimioterapia intravesical con diversos fármacos.

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b) Inmunización activa o pasiva . En vista de que los tumores espontáneos en animales son poco inmunogénicos se ha intentado acoplar antígenos potentes a las células neoplásicas ("heterogenización") para aumentar la respuesta inmune a los antígenos tumorales. El modelo que mejor ha trabajado es el que acopla tuberculina a las células neoplásicas por medio de concanavalina A; los animales vacunados con BCG reaccionan con potentes respuestas inmunes a la inyección de las células heterogeneizadas con tuberculina. También se han acoplado drogas citotóxicas, como la c iclofosfamida y la doxorrubicina, o toxinas como la ricina, a anticuerpos específicos dirigidos contra antígenos tumorales creando una "bala mágica" que conserva la especificidad el anticuerpo al mismo tiempo que aumenta muchas veces su citotoxicidad. La inyección intravenosa de macrófagos singénicos en ratones con metástasis ganglionares y pulmonares resulta en disminución significativa de la carga tumoral. En cambio, la administración de agentes tóxicos para los macrófagos, como carragenina o sílice, aumenta la frecuencia de las metástasis, tanto espontáneas como inducidas, en animales experimentales. Además, si se inyectan linfocinas encapsuladas en liposomas o bien el compuesto N-acetil-L-alanil-D-isoglutamina, que es un potente activador de los macrófagos, se produce destrucción significativa de metatásis pulmonares de melanoma del ratón producidas por inyección intravenosa de células tumorales.

En los humanos, la administración de células LAK (de las siglas en inglés Lymphokine Activated Killers), que no son otra cosa que células NK autólogas expuestas ex vivo a IL-2 humana e incubadas durante 48 horas antes de su reinfusión, fue una forma de inmunización pasiva que despertó mucho entusiasmo hace algunos años, pero que en los últimos ha decaído al ampliarse la experiencia con su empleo.

c) Eliminación de factores bloqueadores . Para eliminar de la circulación a los factores bloqueadores que impiden el ataque inmunológico a las células neoplásicas, se ha intentado pasar el plasma por columnas de proteína A de estafilococo (que fija la IgG) y volverse a inyectar por vía intravenosa al animal. Ese procedimiento tiene efectos dramáticos e inmediatos en el crecimiento del cáncer mamario en el perro, pero los beneficios son tan rápidos que es poco probable que se deban a la eliminación de los factores bloqueadores. El método también se ha usado en la leucemia felina, con el mismo éxito. La eliminación de factores bloqueadores por plasmaféresis o pasando el plasma por columnas de proteína A se ha intentado en el hombre en un caso de carcinoma de colon y en varios casos de carcinoma mamario con resutados inicialmente muy halagadores, pero que requieren confirmarse mediante experiencias más amplias.

Se han acoplado drogas citotóxicas, como la cliclofosfamida y la doxorrubicina, o toxinas como la ricina, a anticuerpos específicos dirigidos contra antígenos tumorales creando una "bala mágica" que conserva la especificidad del anticuerpo al mismo tiempo que aumenta muchas veces su citotoxicidad.

La eliminación de factores bloqueadores por plasmaféresis o inmunoadsorción se ha intentado en el hombre en un caso de carcinoma de colon y en varios casos de carcinoma mamario con resutados inicialmente muy halagadores, pero que requieren confirmarse mediante experiencias más amplias.

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Inmunopatología de los Trasplantes

Conviene resumir los aspectos sobresalientes de la respuesta inmune a los trasplantes de tejidos alogénicos y xenogénicos, en vista de que el nivel de complejidad antigénica de un tejido u órgano trasplantado de un ser humano a otro impone diferencias, no sólo cuantitativas, sino cualitativas con la respuesta inmune a antígenos puros o por lo menos más sencillos.

Por definición, los antígenos de trasplantes son los que afectan la supervivencia de los injertos intercambiados entre individuos genéticamente distintos, sean de la misma o de diferentes especies. En todas las especies de vertebrados estudiados hasta hoy los antígenos de trasplantes son muchos pero pueden dividirse en dos grupos: los "fuertes", que dependen del complejo principal de histocompatiblidad (CPH) y los "débiles", que forman varios sistemas. En receptores no inmunizados previamente, los antígenos del CPH son los que determinan la sensibilización del receptor y el rechazo del trasplante, mientras que los otros sistemas son secundarios; en cambio, cuando el receptor ya está inmunizado, los antígenos "débiles" adquieren una importancia igual o hasta mayor a la de los del CPH. Se sabe que el CPH humano, consiste en un grupo de genes ligados íntima mente y situados en el brazo corto del cromosoma 6; los antígenos de histocompatibilidad que codifican estos genes se conocen genéricamente como HLA y sus principales loci se denominan HLA - A, -B, -C, -DR, -DP, -DQ y -DZ. Estos sitios codifican series alelomorfas de antígenos localizados en la membrana celular de la mayoría de las células nucleadas del organismo. En la especie humana cuya reproducción es abierta y dado que la forma de herencia de los genes del CPH es autosómica codominante, la probabilidad de que dos individuos no gemelos homocigotos compartan los mismos antígenos HLA es casi nula; sin embargo, la dotación de antígenos HLA en un cromosoma paterno (haplotipo) suele heredarse como una unidad completa, lo que asegura que, en general, el producto hereda de sus dos padres una de sólo cuatro combinaciones posibles y cada uno de sus hermanos tiene 1/4 posibilidades de heredar la misma combinación de antígenos HLA.

Los mecanismos de sensibilización del receptor a los antígenos HLA del donador dependen de dos factores: 1) la relación genética entre donador y receptor y 2) la naturaleza de la conexión del injerto con la circulación del receptor. En relación con el segundo factor señalado existen tres formas distintas en que esta conexión puede establecerse: a) cuan do el aloinjerto es una suspensión celular que se inyecta directamente en el sistema vascular del receptor,

Por definición, los antígenos de trasplantes son los que afectan la supervivencia de los injertos intercambiados entre individuos genéticamente distintos, sean de la misma

Los mecanismos de sensibilización del receptor a los antígenos HLA del donador dependen de dos factores: la relación genética entre donador y receptor y la naturaleza de la conexión del injerto con la circulación del receptor.

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como en las transfusiones sanguíneas o de médula ósea, el mecanismo de sensibilización es el transporte circulatorio de los elementos portadores de antígenos HLA del donador a los sitios donde se concentran las células in munes del receptor; b) otro grupo de trasplantes, como son los de piel o tejido endócrino, establecen conexiones vasculares con el receptor en la medida en que sus propios vasos se anastomosan con los del lecho en donde se encuentran, a través del misterioso proceso conocido como "inosculación" (la unión selectiva de arteriolas y vénulas del receptor con sus homólogas del tejido trasplantado); sin embargo, en estos casos el papel de los vasos linfáticos también podría ser importante; c) en los trasplantes donde las conexiones vasculares entre donador y receptor se establecen quirúrgicamente (riñón, pulmón, corazón, hígado) las células linfoides del receptor se ponen en contacto inmediato con las células nucleadas intravasculares y con las células endoteliales del donador.

Los dos efectores de la respuesta inmune, anticuerpos humorales y células sensibilizadas, participan en la reacción del receptor en contra de los antígenos del donador aunque la magnitud de su participación relativa en cada caso difiere de acuerdo con distintos factores, siendo los dos más importantes: el tipo de contacto entre los antígenos HLA del donador y el aparato inmune del receptor, y el estado de inmunización previa del receptor a los antígenos del donador. Por ejemplo, un alotrasplante

de piel en un individuo no previamente sensibilizado a los antígenos HLA del donador se rechaza primariamente por la acción de linfocitos Tc, con escasa o nula participación de anticuerpos; en cambio, un segundo trasplante de piel del mismo donador al mismo receptor se rechaza en forma de "injerto blanco", lo que significa que ni siquiera llegan a establecerse anastomosis vasculares entre el aloinjerto y el huésped, debido a la violenta e inmediata acción de los anticuerpos humorales del receptor en contra de los antígenos HLA del donador. En aloinjertos realizados en humanos con fines terapéuticos la situación es habitualmente más compleja, debido a que se usan diversos agentes inmunosupresores (ciclosporina A, esteroides, azatioprina, globulina antitimocítica, radiación y otros más) que cambian en distintos grados y formas (no todas bien conocidas) la actividad de los efectores de la respuesta inmune contra el aloinjerto. Naturalmente, las células sensibilizadas del receptor actúan sobre los elementos portadores de los antígenos alogénicos del donador a través de los mecanismos inmunopatológicos citotóxicos descritos en párrafos anteriores, y lo mismo hacen los anticuerpos humorales dirigidos en contra de los mismos antígenos.

Los dos efectores de la respuesta inmune, anticuerpos humorales y células sensibilizadas, participan en la reacción del receptor en contra de los antígenos del donador aunque la magnitud de su participación relativa en cada caso es diferente.

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La inmunopatología del rechazo de los aloinjertos humanos se conoce mejor en el riñón, ya que es el órgano en el que se tiene más experiencia; por esta razón la descripción que sigue se basa en estudios de aloinjertos renales, aunque a juzgar por lo que se sabe del rechazo de aloinjertos de otros órganos humanos sólidos (corazón e hígado) los mismos principios generales son válidos. Se distinguen tres tipos generales de eventos inmunológicos y morfológicos en el rechazo de aloinjertos renales: hiperagudo, agudo y crónico. Difieren fundamentalmente en la velocidad de su instalación y

en su histología, más que en su duración; además, no se excluyen mutuamente sino todo lo contrario, con frecuencia coinciden en la misma biopsia renal o aloinjerto extirpado.

El rechazo hiperagudo es por fortuna un evento muy raro; la catástrofe se observa sobre todo en mujeres multíparas y en individuos que reciben un segundo aloinjerto, o bien en caso de incompatibilidad entre el receptor y el aloinjerto en el sistema ABO sanguíneo. El fracaso del trasplante se hace evidente minutos después de la perfusión vascular: el aloinjerto aparece tumefacto, hinchado, moteado y blando, desde luego sin pulsaciones. El proceso es irreversible y si el órgano se deja in situ varios días, cuando finalmente se extirpa muestra trombosis venosa generalizada y necrosis extensa del parénquima. El aspecto microscópico varía según el momento de la evolución en que se obtenga la muestra: en las etapas inciales hay hemorragia masiva y necrosis isquémica, o bien leucostasis intensa en capilares glomerulares e intertubulares, con tumefacción y descamación de células endoteliales y necrosis ocasional de células musculares lisas en la media de los vasos de mayor calibre; posteriormente se observa trombosis generalizada y necrosis tubular con extensos depósitos de fibrina. El rechazo hiperagudo es causado por anticuerpos presentes en la circulación del receptor dirigidos en contra de los antígenos del CPH del donador; al restablecerse quirúrgicamente la circulación en el aloinjerto, los mencionados anticuerpos se combinan con los antígenos del CPH presentes en las células endoteliales de los vasos renales, fijan C y dañan a las células exponiendo la membrana basal subyacente y permitiendo la agregación y degranulación de las plaquetas, lo que activa el sistema de coagulación, con el depóstico local de fibrina y la formación de trombos.

El rechazo hiperagudo, mediado por anticuerpos preformados, es por fortuna un evento muy raro; la catástrofe se observa sobre todo en mujeres multíparas y en individuos que reciben un segundo aloinjerto, o bien en casos de incompatibilidad entre el receptor y el aloinjerto en el sistema ABO sanguíneo.

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El rechazo agudo generalmente se observa durante los primeros meses después del tras plante, pero puede ocurrir desde unos cuantos días depués de la operación. El episodio se caracteriza clínicamente por fiebre, leucocitosis, hipertensión arterial, proteinuria y disminución progresiva del volumen urinario, acompañada de insuficiencia renal. Histológicamente consta de dos componentes, vascular y celular, que participan en grado variable en distintos casos pero ambos siempre están presentes. El componente vascular es semejante al del rechazo hiperagudo pero mucho menos intenso; hay daño endotelial en arteriolas, capilares glomerulares e intertubulares y vénulas, y como consecuencia se observan arteriolitis y glomerulitis necrosante, con infiltración por leucocitos polimorfonucleares y por fibrina, hemorragia intersticial y trombosis. El componente celular es una nefritis túbulo-intersticial de gravedad variable, desde áreas focales de infiltración perivascular por células mononucleares hasta infiltración intertubular masiva con obliteración completa de la estructura tubular, de modo que el riñón semeja un órgano linfoide. Las células son linfocitos pequeños y medianos, macrófagos, inmunoblastos, células plasmáticas y otros elementos mononucleares. Estas células no están confinadas al espacio intertubular sino que penetran la membrana basal de los tubos y desplazan a las células tubulares o se introducen en su citoplasma. Los glomérulos son poco afectados por la infiltración celular. El componente vascular se explica igual que en el rechazo hiperagudo, o sea, anticuerpos circulantes en el receptor dirigidos en contra de los antígenos del CPH del donador, pero se desconoce la razón de la diferencia en intensidad de las lesiones y tamaño de los vasos afectados. El componente celular es la expresión de la inmunidad celular en contra del aloinjerto, pero la aparente preferencia por los tubos, de las células linfoides sensibiliza das, es difícil de explicar.

Clínicamente, el rechazo crónico se caracteriza por el deterioro lentamente progresivo de la función del aloinjerto, sin datos de rechazo agudo y generalmente a pesar de tratamiento inmunosupresor vigoroso. Actualmente es la forma más común de rechazo y sin embargo es la que menos se comprende. Histológicamente se observan alteraciones en vasos, glomérulos y túbulos de naturaleza muy distinta a las descritas en el rechazo agudo, aunque si ocurre un episodio de este último durante la evolución de un rechazo crónico, se observará una superposición de lesiones. Los cambios vaculares obliterativos característicos del rechazo crónico se encuentran en el 50% de los aloinjertos que sobreviven más de tres meses: inicialmente son focales pero con el tiempo se generalizan, de modo que constituyen la causa principal del fracaso del aloinjerto en los

El rechazo agudo de un injerto renal generalmente se observa durante los primeros meses después del trasplante, pero puede ocurrir desde unos cuantos días después de la operación. El episodio se caracteriza clínicamente por fiebre, lecuocitosis, hipertensión arterial, proteinuria y disminución progresiva del volumen urinario, acompañada de insuficiencia renal

Clínicamente, el rechazo crónico se caracteriza por el deterioro lentamente progresivo de la función del aloinjerto, sin datos de rechazo agudo y generalmente a pesar de tratamiento inmunosupresor vigoroso. Actualmente es la forma más común de rechazo y sin embargo es la que menos se comprende.

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que duran más tiempo. Las lesiones ocurren en arterias interlobares principalmente, pero los vasos intrarrenales de todos los calibres pueden estar afectados: se trata de una hiperplasia fibroproliferativa del tejido conjuntivo subíntimo que produce obstrucción parcial o total de la luz, ruptura focal y pérdida de la lámina elástica interna (que también puede mostrar reduplicación en otros sitios), atrofia y fibrosis de la media y engrosamiento fibroso de la adventicia. Como consecuencia de esta vasculopatía obstructiva, los tubos renales sufren atrofia isquémica, lo que resulta en aproximación de los glomérulos entre sí y aumento aparente del tejido conjuntivo intertubular. Los glomérulos muestran cambios atribuibles al rechazo crónico desde seis meses hasta varios años después del trasplante, pero sólo se observan en el 30% de los casos: la lesión se denomina glomerulopatía del trasplante y consiste en ligera atrofia de las asas capilares con lobulación prominente, aumento en la matriz mesangial sin proliferación celular y depósito de material semejante al de la membrana basal en la pared de los capilares. La patogenía de estas alteraciones es desconocida.

AUTOEVALUACIÓN POSTERIOR

Autoevalúese en los conocimientos adquiridos Respuestas en la página 51

1. En las reacciones alérgicas, se liberan mediadores preformados contenidos en las células cebadas pero, además, se forman otros nuevos a partir del ácido:

a. Cítrico b. Araquidónico c. Delta aminolevulínico d. Epsilon-aminocaproico e. Ninguno de los anteriores

2. La histamina tiene, entre otros efectos, el de producir:

a. Vasodilatación b. Broncoconstricción c. Aumento de la permeabilidad capilar d. Todos los anteriores e. Ninguno de los anteriores

3. El edema angioneurótico hereditario se asocia a la deficiencia congénita de una de las proteínas del sistema del complemento:

a. C1 b. C3 c. Inhibidor de C1

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d. Inactivador de C3 e. Ninguno de los anteriores

4. Las anemias hemolíticas inmunológicas inducidas por medicamentos, ocurren por:

a. La reacción de anticuerpos con el fármaco unido a los eritrocitos b. La reacción de anticuerpos con complejos fármaco/proteína unidos al eritrocito c. La alteración de mecanismos centrales de regulación inmunológica d. Todas las anteriores e. Ninguna de las anteriores

5. La hemoglobinuria paroxística nocturna, ocurre por:

a. La presencia de anticuerpos de tipo IgM contra antígenos eritrocíticos b. La deficiencia de la deshidrogenasa de la glucosa 6-fosfato (G-6-PD) c. La deficiencia de la cinasa del piruvato (PK) d. La deficiencia de los inhibidores del complemento (CD55, CD59 y HRF) e. Ninguna de las anteriores

6. En las glomerulonefritis por depósito de complejos inmunes circulantes, los antígenos involucrados pueden ser:

a. Virales b. Bacterianos c. Parasitarios d. Autólogos e. Todas las anteriores

7. Es cierto sobre las células asesinas naturales (NK), que:

a. Requieren un proceso de maduración intratímica b. Expresan rearreglos de los genes del receptor de células T c. Expresan el antígeno CD2 d. Expresan el antígeno CD3 e. Expresan el antígeno CD 19

8. Se dice que las citocinas muestran pleiotropismo porque:

a. Suelen actuar sobre distintas células u órganos «blanco» b. Su secreción es autolimitada y de corta duración c. Pueden tener diversos efectos sobre una misma célula blanco d. Sus efectos suelen ser redundantes e. Todas las anteriores

61

9. El mecanismo por el que se mantiene el balance entre las células TH1 y TH2, depende de su mutua inhibición a través de la secreción de:

a. IL-1 e IL-2 b. IL-3 e IL-4 c. IL-5 e IL-6 d. IFNg e IL-10 e. Ninguna de las anteriores

10. En una de las siguientes enfermedades virales, las lesiones tisulares son el resultado de la respuesta inmune, más que del efecto citopático directo del virus:

a. Poliomielitis b. Herpes simple c. Rabia d. Hepatitis B e. Ninguna de las anteriores

11. La tiroiditis de Hashimoto es un enferme dad en la que el mecanismo inmunopatológico primordialmente involucrado es:

a . La anafilaxia b. La producción y depósito de complejos in munes c. La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo d. La activación de linfocitos T citotóxicos e. Ninguna de las anteriores

12. En la etiopatogenia de las enfermedades por autoinmunidad, además de las alteraciones del sistema inmunológico, se han involucrado factores:

a. Genéticos b. Infecciosos c. Hormonales d. Todas los anteriores e. Ninguna de las anteriores

13. A principios del año de 1996, el número aproximado de casos de SIDA que se habían registrado en México, ascendía a:

a. 5,000 b. 10,000 c. 25,000 d. 50,000 e. No existe registro en México

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14. La capacidad de una prueba diagnóstica de catalogar correctamente a un individuo sano como tal, independientemente de la prevalencia del padecimiento para cuya detección se realiza la prueba, se conoce como:

a. Sensibilidad nosográfica b. Especificidad nosográfica c. Valor predictivo positivo d. Valor predictivo negativo e. Ninguna de las anteriores

15. La inmunoterapia de las enfermedades neoplásicas se fundamenta en:

a. La inmunopotenciación b. La inmunización activa contra antígenos neoplásicos c. La inmunización pasiva contra antígenos neoplásicos d. La eliminación de factores bloqueadores del plasma e. Todas las anteriores

Pag. 51 Inmunopatología Parte C, Libro 2

RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIÓN

PREVIA

1. V

2. F

3. F

4. V

5. F

6. V

7. F

8. F

9. V

POSTERIOR

1. b

2. d

3. c

4. d

5. d

6. e

7. d

8. a

9. d

63

10. F

11. V

12. F

13. V

14. F

15. F

10. d

11. c

12. d

13. c

14. b

15. e

Pag. 2 Inmunopatología Parte C, Libro 2

INMUNOPATOLOGÍA

Autoevaluación previa

Respuestas en la página 51

1) Las reacciones alérgicas son mediadas primordialmente por anticuerpos de clase IgE:

Falso

Verdadero

2) Los leucotrienos son mediadores preformados de la anafilaxia que se almacenan en las células cebadas:

Falso

Verdadero

3) El complejo de ataque a la membrana (CAM) del sistema de complemento está formado por C1,C4 y C2:

Falso

9) Cuando en el curso de una respuesta inmune predomina la participación de las células TH1, los efectores celulares inflamatorios predominarán sobre la síntesis de anticuerpos:

Falso

Verdadero

10) La dermatitis por contacto constituye un ejemplo florido de reacción anafiláctica:

Falso

Verdadero

11) En las hepatitis causadas por el virus B, el daño hepatocelular se atribuye más a los mecanismos de respuesta inmune, que al efecto

64

Verdadero

4) La a-metildopa causa anemia hemolítica inmunológica por alterar mecanismos centrales de la regulación del sistema inmune:

Falso

Verdadero

5) La hemoglobinuria paroxística nocturna es mediada por anticuerpos de tipo IgG:

Falso

Verdadero

6) El síndrome de Goodpasture es un ejemplo de enfermedad causada por la formación in situ de complejos inmunes:

Falso

Verdadero

7) Las células asesinas naturales (NK) se originan de precursores de células T, y por tanto expresan el antígeno CD3

Falso

Verdadero

8) El factor de necrosis tumoral (TNF) es producido por células B y es esencial para la síntesis de IgE

Falso

Verdadero

citopático del virus:

Falso

Verdadero

12) La asociación de muchas enfermedades por autoinmunidad con ciertos antígenos del sistema HLA, indica que su etiología es fundamentalmente infecciosa:

Falso

Verdadero

13) El sarcoma de Kaposi es una neoplasia de origen vascular que se observa con una frecuencia 100 veces mayor en pacientes con SIDA que en la población general:

Falso

Verdadero

14) El hallazgo de un componente "M" en el suero de una mujer mayor de 50 años, es sugestivo de adenocarcinoma de mama:

Falso

Verdadero

15) El rechazo hiperagudo de un injerto renal se debe a la activación de linfocitos T citotóxicos del receptor:

Falso

Verdadero

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