mecanismos de las enfermedades mitocondriales

Mecanismos de las enfermedades mitocondriales

EMIL YLIKALLIO 1 & ANU SUOMALAINEN 1,2

1 Research Programs Unit, Molecular Neurology, Biomedicum-Helsinki, University of Helsinki, Finland, and 2 Department of Neurology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland

ResumenLas mitocondrias son orgánulos esenciales con funciones múltiples, el más conocido es la producción de adenosina trifosfato (ATP) a través de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). Las enfermedades mitocondriales son definidos por el deterioro de la fosforilación oxidativa. Ellos son un grupo diverso de enfermedades que se pueden presentar en casi cualquier tejido, ya sea en adultos o niños. Aquí se revisan los principales mecanismos moleculares de las enfermedades mitocondriales, como son actualmente conocidos. Los causantes de la enfermedad de defectos genéticos, ya sea en el genoma nuclear o en el propio genoma de las mitocondrias, el ADN mitocondrial (ADNmt), han sido indentificados. El defecto genético más clásico que causa la enfermedad mitocondrial es una mutación en un gen que codifica una subunidad estructural de la fosforilación oxidativa. Sin embargo, las enfermedades mitocondriales también pueden dar lugar a problemas de conservación a través de ADNmt, defectos en los factores de traducción mitocondrial, y diversos mecanismos más indirectos. Se discuten las consecuencias putativas de la disfunción mitocondrial en un nivel celular.Palabras clave: Enfermedades genéticas, congénitas, enfermedades mitocondriales, las mitocondrias

Las enfermedades mitocondriales son algunas de los más comunes trastornos hereditarios del metabolismo (revisado en (1)). Para las enfermedades causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt), una prevalencia en la población de al menos 9,2 por cada 100.000 habitantes se midió en la población en edad de trabajar en el noreste de Inglaterra. Además, 16,2 por cada 100.000 habitantes fueron identificados como portadores asintomáticos de la mutación del ADN mitocondrial que están en riesgo de desarrollar una enfermedad mitocondrial (2). Estas cifras no incluyen las enfermedades mitocondriales causadas por defectos de genes nucleares, y por lo tanto la prevalencia total de las enfermedades mitocondriales se piensa que es más alto, al menos en el orden de 1 en 5.000 personas.

Las enfermedades mitocondriales pueden causar síntomas en cualquier órgano y presentarse a cualquier edad (revisado en (3,4)). Una función central de las mitocondrias es la producción de la energía celular circulante adenosina trifosfato (ATP) a través de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). La fosforilación oxidativa se lleva a cabo por cinco complejos de enzimas en la membrana interna de las mitocondrias (IMM) (Figura 1).

Además de la conversión de energía, las mitocondrias toman parte en un número de otros procesos, incluyendo la biosíntesis de hemo, la biosíntesis de la hormona esteroide, la homeostasis del calcio, y la apoptosis (revisado en (5)). Las enfermedades mitocondriales se entienden generalmente como enfermedades en las que uno o más de los complejos de la fosforilación oxidativa son disfuncionales. Esta revisión se centra en los diferentes mecanismos moleculares de estas enfermedades.

Las mitocondrias están rodeadas por dos membranas. La membrana mitocondrial externa (OMM) contiene grandes cantidades de porina (también conocido como canal de aniones dependiente de voltaje o VDAC), que permite el paso de pequeñas moléculas hidrófilas tales como azúcares, iones y aminoácidos. El IMM es impermeable a la mayoría de los solutos. Se tiene numerosos pliegues llamados crestas, y que encierra la matriz mitocondrial. Las mitocondrias son orgánulos dinámicos que se pueden mover, fusionar, y se dividen de acuerdo con las necesidades de la célula. De hecho, en muchos tipos de células, a menudo es más apropiado considerar la mitocondria como una red dinámica en lugar de múltiples orgánulos discretos (revisado en (5)).

Correspondence: Emil Ylikallio, University of Helsinki, Room C519b, Haartmaninkatu 8, Helsinki 00290, Finland. Fax: � 358 9 4717 1964. E-mail: [email protected]

(Received 2 April 2011 ; accepted 9 June 2011 )

Anales de Medicina, 2012; 44: 41–59

ISSN 0785-3890 print/ISSN 1365-2060 online © 2012 Informa UK, Ltd.DOI: 10.3109/07853890.2011.598547

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TENDENCIAS EN MEDICINA MOLECULAR

42 E. Ylikallio & A. Suomalainen

Genética de enfermedades mitocondrialesLas enfermedades mitocondriales pueden ser heredadas por vía materna, autosómico o cromosoma X. Esta variabilidad genética excepcional se debe al único control genético de los orgánulos, que depende de dos genomas separados. Las mitocondrias contienen su propio genoma, llamado ADNmt. ADNmt humano es un multicopiador de intrones, circular de 16.569 pb molécula que se hereda exclusivamente a través de la línea materna (6). El ADN mitocondrial codifica 13 proteínas, cada una de las cuales es una subunidad esencial de uno de los complejos de la fosforilación oxidativa (Figura 1). Además, el ADNmt codifica 22 tRNAs y rRNAs 2 requeridos para la traducción de estas proteínas (6). Defectos primarios o secundarios de mtDNA son una causa importante de enfermedad mitocondrial, a menudo conduce a uno de varios síndromes ADNmt clásicos (Tabla I). Los síndromes de ADNmt son esporádicos o de herencia materna, cuando el defecto primario es una mutación o deleción en el ADNmt, y hereditarias autosómicas cuando el defecto en el ADNmt es secundaria a una mutación en un gen nuclear que se requiere para el mantenimiento de ADNmt. Sin embargo, la mayoría de las proteínas mitocondriales, como la mayoría de la fosforilación oxidativa complejo subunidades y factores de ensamblaje, son codificadas por el ADN nuclear (ADNn) (7). Por lo tanto, la mayoría de las enfermedades mitocondriales son causados por defectos en los genes nucleares y se heredan de acuerdo con su localización cromosómica. Una enfermedad mitocondrial puede implicar disfunción aislada de una sola disfunción compleja de OXPHOS o combinado de varios complejos. Los últimos resultados, por ejemplo de los defectos en el mantenimiento de mtDNA, la síntesis de proteínas mitocondriales, o la importación de proteínas mitocondriales.

Genética ADN mitocondrial

La herencia de las mutaciones de ADNmt es diferente de la de las mutaciones del ADNn porque es un genoma de múltiples copias con cientos o miles de copias por célula, y porque sólo el ADNmt se hereda de la madre. En la mayoría de los casos, todas las moléculas de ADN mitocondrial en las células de un individuo son idénticos. Esta situación se conoce como la homoplasmia.

Mensajes clave

• Las enfermedades mitocondriales se pueden manifestar en cualquier órgano a cualquier edad. Son causadas por mutaciones en los genes del ADN mitocondrial o del ADN nuclear, y su herencia puede ser autosómica dominante o recesiva, ligada al cromosoma X, o materna.

• Muchos de los genes que están mutados enenfermedades mitocondriales codificanproteínas que son componentes estructurales ofactores de ensamblaje de los complejos de lafosforilación oxidativa. Otros codificanproteínas implicadas en el mantenimiento deADNmt o síntesis de proteínas mitocondriales.Además, la disfunción de la fosforilaciónoxidativa puede surgir a través de mecanismos

• Las consecuencias metabólicas de la disfunciónmitocondrial se conocen por completo, tanto enel nivel de la célula y el nivel del organismo, yno pueden ser explicados por la meradeficiencia de ATP.

Abreviaturas ad autosómica-dominante ar AS ATP CI CII CIII CIV CV CoQ 10 COX dATP dCTP dGK dGTP dNTP dTTP

autosómica recesivasíndrome Alpersadenosina trifosfato complex Icomplex IIcomplex IIIcomplex IVcomplex Vcoenzima Qcitocromo c o xidasa desoxiadenosina trifosfato desoxicitidina trifosfato desoxiguanosina quinasa desociguanosina trifosfato desoxinucleósido trifosfato timidina trifosfato

GRACILE retraso del crecimiento, aminoaciduria, colestasis,sobrecarga de hierro, acidosis láctica y muerte prematura

IMM membrana interna de la mitocondria IMS espacio intermembrana IOSCA Ataxia espinocerebelosa infantil KSS síndrome Kear– Sansyre LHON LS síndrome Leigh LSBL leucoencefalopatía con tallo cerebral y la implicación

de la médula espinal y la elevación de lactato MDS síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial MELAS encefalopatía hondrial con acidosis láctica

y episodios tipo ictus MERRF epilepsia mioclónica con fi bras rojas rasgadas MIRAS síndrome de ataxia recesiva mitocondrial MLASA miopatía mitocondrial, acidosis láctica y

sideroblastic anemia MNGIE encefalopatía mitocondrial

Neurogastrointestinal MRP proteína ribosomal mitocondrial mtDNA DNA mitocondrial NARP debilidad neurogénica, ataxia, retinitis pigmentosa nDNA DNA nuclear OMM membrana mitocondrial externa OXPHOS fosforilación oxidativa PEO oftalmoplegia externa progresiva PS Q QH 2 RC RNR ROS

síndrome de Pear ’ sonubiquinona (oxidada) ubiquinona (reducida) cadena respiratoria ribonucleótido reductasa especies de oxígeno reactivas

SANDO neuropatía sensorial atáxica, disartria y oftalmoparesia

SCA-E ataxia espinocerebelosa con epilepsia TK2 TP

timidina quinasa 2 timidina fosforilasa

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neuropatía hereditaria óptica de Leber

Enfermedades mitocondriales 43

Figura 1. Esta figura muestra ADNmt humano representado por un círculo. Las posiciones de cada uno de los genes codificantes de proteínas, así como los 12S y 16S rRNA genes y los genes de ARNt se indican. El sistema de fosforilación oxidativa se muestra arriba en forma ed simplificación. Los genes que codifican proteínas están codificadas con colores según el complejo al que pertenece su producto. También se muestra la región de lazo D no codificante. Las dos hebras de ADN mitocondrial se dividen en una cadena pesada y una cadena ligera. Las regiones conocidas como orígenes de replicación de cadena pesada y ligera (OL y OH, respectivamente) se indican, al igual que los promotores de la transcripción de hebras pesadas y ligeras (HSP y LSP, respectivamente). En la conversión de energía mitocondrial, acetil-coenzima A (CoA), que se puede derivar a partir del piruvato producido en la glucólisis o citoplásmica de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, transmite los átomos de carbono del grupo acetilo en el ácido tricarboxílico (TCA) ciclo. Las enzimas del ciclo TCA se oxidan estos átomos de carbono y generan electrones de alta energía que se transfieren a los portadores de electrones dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH (reducido), NAD? (Oxidado)), o fl avin adenina dinucleótido (FADH2 (reducido), FAD (oxidado)). El sistema de fosforilación oxidativa comprende fi complejos enzimáticos ve grandes, marcados complejo I-V. Todos los complejos de la fosforilación oxidativa se incrustan en la membrana interna de las mitocondrias (IMM). Complejos I-IV juntos constituyen la cadena respiratoria (RC), que utiliza la energía liberada durante la transferencia de electrones para bombear protones desde la matriz en el espacio entre la membrana (IMS). Complejo I (CI) es una NADH oxidasa, y el complejo II (CII) es un succinato deshidrogenasa. CII es también una enzima que oxida el ciclo del TCA succinato y FADH2 utiliza como el portador de electrones. Es el único complejo de RC que no bombea protones y que no contiene subunidades codificadas por el ADNmt. Tanto CI y CII transferencia electrones hacia adelante a la ubiquinona portador de electrones soluble en lípidos (coenzima Q10, CoQ10, o Q (oxidado), QH2 (reducido)) dentro de la IMM. QH2 es oxidado por el complejo III (CIII), y los electrones se transfieren al citocromo c (Cyt c), que es un portador de electrones soluble en agua en el IMS. Complejo IV (CIV) cataliza la fi nal de transferencia de electrones al oxígeno molecular para generar agua. La acción combinada de la RC genera una diferencia de potencial electroquímico a través de la IMM. Este se utiliza por la ATP sintasa o complejo V (CV) para catalizar la fosforilación de ADP en ATP.

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Alternativamente, el cuello de botella puede ser causado por la replicación de sólo un subconjunto de ADN mitocondriales en ovocitos primarios que se someten a la foliculogénesis (10). Debido al cuello de botella, los niveles heteroplásmicos pueden cambiar rápidamente entre las generaciones. Por lo tanto, los miembros de una misma familia pueden presentar una variabilidad clínica sorprendente. La evidencia de los modelos de ratón de la enfermedad de ADNmt sugiere que las moléculas de ADNmt seriamente defectuosos pueden ser seleccionados en contra en células germinales o de desarrollo de los ovocitos (11,12). Esta selección purificadora puede explicar por qué las mutaciones patogénicas moderadas de ADNmt que no causan la inhibición completa de la fosforilación oxidativa dan lugar a la enfermedad de aparición tardía son más frecuentes que las mutaciones del ADNmt altamente perjudiciales (11).

Las mutaciones del ADN mitocondrial también se sabe que se producen esporádicamente en los tejidos somáticos. Las mutaciones pueden experimentar expansión clonal, hasta alcanzar el nivel de umbral y causar disfunción mitocondrial en una edad posterior. La acumulación de mutaciones en el ADNmt y disfunción mitocondrial progresiva posterior, se cree que contribuyen al proceso de envejecimiento normal (revisado en (13)).

Sin embargo, en las enfermedades de ADNmt, los pacientes son a menudo heteroplásmicos, lo que significa que tienen dos poblaciones diferentes de ADNmt. En general, la gravedad de la enfermedad se correlaciona con la proporción relativa de ADNmt mutado a intacta. Una persona heteroplásmica sólo va a desarrollar la enfermedad si la carga mutante supera cierto umbral. El umbral puede ser diferente para diferentes mutaciones y diferentes tejidos. El patrón de herencia uniparental de ADNmt significa que en teoría es posible que las mutaciones se acumulan lentamente a lo largo de sucesivas generaciones, hasta que, finalmente, un nivel de umbral alcanza el nivel mutante y se manifiesta como una enfermedad (revisado en (8)). Por lo tanto, se requiere un mecanismo para prevenir la transmisión defectuosa de ADNmt a la descendencia. Esta protección se ha atribuido a un cuello de botella genético de ADN mitocondrial en el desarrollo de las células germinales primordiales (revisado en (8)), lo que significa que sólo un pequeño subconjunto de los ADN mitocondriales del oocito original que pueblan las células germinales se convertirán en la próxima generación. El cuello de botella puede ser consecuencia de una fuerte reducción del número de copias de ADNmt en las células germinales primordiales, seguido de la amplificación y la segregación al azar de las especies de ADNmt como las brecha de células germinales (9).

Tabla I. Esta tabla muestra los síndromes mitocondriales comunes y los principales órganos que se ven afectados en cada caso. Los síndromes se agrupan de acuerdo a su etiología molecular típico. MELAS, MERRF, NARP, y NOHL son causadas por mutaciones puntuales de ADNmt. KSS, PS, y PEO son causadas por deleciones de ADNmt individuales que son ya sea esporádica o heredado de la madre; ad / ar PEO, MDS, MNGIE, MIRAS, y AS son causados por ADNmt defectuoso debido a mutaciones en los genes nucleares responsables del mantenimiento de ADNmt. LS es causado por mutaciones en los genes mitocondriales y nucleares que codifican proteínas estructurales o factores de ensamblaje de los complejos de la fosforilación oxidativa. La herencia de LS puede ser así materna, autosómica o ligada al cromosoma X. Adaptado de la referencia (4).

Nombre abreviado Nombre completo Etiología molecular típica Principal affected organs

MELAS Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes

Mutation in tRNA or protein-coding gene of mtDNA

Skeletal muscle, brain, heart, endocrine pancreas, ear, gut

MERRF Myoclonus epilepsy with ragged-red fi bers

Mutation in tRNA gene of mtDNA

Skeletal muscle, brain, heart

NARP Neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa

Mutation in protein-coding gene of mtDNA

Brain, eye

LHON Leber ’ s hereditary optic neuropathy

mutation in protein-coding gene of mtDNA

Eye, heart

KSS Kearns – Sayre syndrome Single mtDNA deletion Skeletal muscle, brain, heart, eyePS Pearson ’ s syndrome Single mtDNA deletion Bone-marrow, exocrine pancreas,

skeletal muscle, brainPEO Progressive external

ophthalmoplegiaSingle mtDNA deletion Skeletal muscle (especially

extra-ocular), heartad/ar PEO Autosomal-dominant/

recessive PEOMultiple mtDNA deletions Skeletal muscle (especially

extra-ocular), heartMDS mtDNA depletion syndrome mtDNA depletion Skeletal muscle, brain, liver,

kidney; typically tissue-specifi cMNGIE Mitochondrial

neurogastrointestinal encephalopathy

mtDNA depletion, multiple mtDNA deletions and point mutations

Gut, skeletal muscle, brain, peripheral nerve

MIRAS a Mitochondrial recessive ataxia syndrome

mtDNA deletions and subtle depletion

Brain, peripheral nerve

AS Alpers syndrome mtDNA depletion Brain, liverLS Leigh syndrome Mutation in protein coding

gene of mtDNA or nDNABrain, eye, skeletal muscle,

peripheral nerve

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MIRAS es también conocida como SCA-E (ataxia espinocerebelosa con epilepsia) o SANDO (neuropatía sensorial atáxica, disartria y oftalmoparesia). ad = autosomal-dominante; ar = autosomal-recesiva.

Mitochondrial diseases 45

Los defectos de las subunidades estructurales de fosforilación oxidativa y factores de ensamblaje

The OXPHOS complexes are made up of at least 89 structural protein subunits encoded by either mtDNA or nDNA. In addition, a number of nDNA-encoded assembly factors are needed for the intricate assembly processes of the complexes. Defects in a number of structural and assembly proteins are known to cause mitochondrial disease (reviewed in (14)). The diseases present with either isolated or combined complex defi ciencies, and their clinical manifestations are diverse (Table II).

Deficiencia aislada del complejo I es una de las formas más comunes de enfermedad mitocondrial. Complejo I, también conocida como NADH deshidrogenasa o NADH: quinona reductasa, es una estructura ~ 980 kDa compuesto por 45 subunidades, de las cuales 7 son codificadas por el ADNmt y el 38 por ADNn (15). El complejo es en forma de L, con un brazo hidrófobo incorporado en la IMM y un brazo periférica perpendicular hidrófila que sobresale en la matriz. Las estructuras conservadas de las dos subunidades de bacterias y levaduras se han caracterizado recientemente (16 - 19).

Tabla II. Esta tabla muestra los genes asociados a la enfermedad que codifican a factores estructurales o ensamblaje de los complejos de la fosforilación oxidativa. Tenga en cuenta que las proteínas estructurales se codifican por cualquiera de ADNn o ADNmt, mientras que los factores de montaje, es decir, las proteínas necesarias para hacer que el complejo pero que no son parte del complejo final, sólo son codificadas por ADNn.

Defecto genético Genes Principales manifestaciones clínicas Referencia

CI mtDNA-encoded structural gene

ND1 ND2 ND3 ND4 ND4L ND5 ND6

LHON, MELAS, LS (98)

nDNA-encoded structural gene

NDUFS1 NDUFS2 NDUFS3 NDUFS4 NDUFS6 NDUFS7 NDUFS8 NDUFV1 NDUFV2 NDUFA1 NDUFA2 NDUFA11

LS, encephalopathy, cardiomyopathy

(20,123,124)

nDNA-encoded assembly factor

NDUFAF1 NDUFAF2 C6orf66 C20orf7ACAD9 C8ORF38

LS, cardioencephalomyopathy, infantile lactic acidosis

CII nDNA-encoded structural gene

SDH-A SDH-B SDH-C SDH-D

LS, paraganglioma, pheochromocytoma

(123)


SDHAF1 SDHAF2 Infantile leukoencephalopathy, paraganglioma

(125,126)

CIII mtDNA-encoded structural gene

CYTB LHON, encephalopathy, cardiomyopathy, myopathy

(31)


UQCRB UQCRQ Hypoglycemia, lactic acidosis or psychomotor retardation with extrapyramidal signs

(31,127)


BCS1L TTC19 Encephalopathy, liver failure, tubulopathy, GRACILE syndrome, Björnstad syndrome

(31,128)

CIV mtDNA-encoded structural gene

COX1 COX2 COX3 Encephalopathy, myopathy, sideroblastic anemia, myoglobinuria, MELAS

(37)


COX6B1 COX4I2 Infantile encephalomyopathy, or exocrine pancreatic insuffi ciency and anemia

(37,129)


SURF1 SCO1 SCO2 COX10 COX15 LRPPRC C2orf64

LS, French-Canadian LS, encephalopathy, cardiomyopathy, myopathy, liver failure, tubulopathy

(37,130)

CV mtDNA-encoded structural gene

ATP6 ATP8 LS, NARP, cardiomyopathy (98,131)


ATP5E 3-methylglutaconic aciduria, lactic acidosis, mild mental retardation, peripheral neuropathy

(48)


ATP12 TMEM70 Encephalopathy, lactic acidosis, cardioencephalomyopathy

(47,132)

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Deficiencia Complex I


CI tiene tres módulos funcionales: un módulo que oxida NADH deshidrogenasa,un módulo de hidrogenasa que reduce la ubiquinona, y un módulo de transferencia de protones que bombea protones. El último módulo constituye la mayor parte del brazo de la membrana y también contiene todas las subunidades codificadas por el ADNmt. La transferencia de electrones en el brazo hidrófilo induce cambios conformacionales que empujan a una α-hélice que está colocado en una orientación paralela en el brazo de la membrana, y cuyo movimiento se inclina otras hélices en el brazo de la membrana para permitir el paso de protones desde el lado de la matriz a la interfase -membrana de espacio (IMS) (17,18).

Deficiencia de IC se asocia con diversos fenotipos tanto en niños y adultos. Muchos pacientes tienen el síndrome de Leigh (LS), que se caracteriza clínicamente por una constelación de síntomas graves incluyendo retraso en el desarrollo, y radiológicamente o histológicamente por lesiones necróticas típicas en los ganglios basales y del tronco cerebral (revisado en (4)). Otros presentan acidosis láctica infantil fatal, cardiomiopatía neonatal, leucoencefalopatía, miopatía, tubulopatía combinado y hepatopatía, o fenotipos menos bien definidas (revisado en (20)). Otro trastorno clásica IC-relacionada es la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), que es una enfermedad de inicio adulto que afecta casi exclusivamente el nervio óptico. Las primeras mutaciones que causan enfermedades ADNmt se describen en los pacientes LHON, en el gen que codifica la subunidad ND4 de IC (21). Los niños con la enfermedad relacionada con el CI tienden a tener un desarrollo normal prenatal, lo que puede reflejar una demanda relativamente baja de la función mitocondrial durante la vida embrionaria, y la regulación de la fosforilación oxidativa después del nacimiento (revisado en (20)).

Mutaciones patógenas han sido reportados en todo el ADNmt-codificada IC subunidades y un número de subunidades ADNn-codificados (Tabla II). Algunos defectos genéticos interfieren con la inserción del polipéptido en el complejo, mientras que otros permiten complejo asamblea, pero afectan la actividad enzimática de la fi nal compleja (22). En el primer caso, los intermediarios de montaje complejas acumulan en función de la fase del proceso de ensamble de la subunidad defectuosa se inserta normalmente en (23).

Se han propuesto dos modelos diferentes de montaje de IC humana. En el primer modelo, el brazo de la membrana y los brazos periféricos se ensamblan primero individualmente y después unidas entre sí. Esto es una reminiscencia de la bien estudiada CI proceso de montaje en el hongo Neurospora crassa (23). En el segundo modelo, las subunidades de ambos brazos forman Subcomplejos que se unen ya antes de que el proceso está totalmente terminado. El segundo modelo se apoya en los intermedios de montaje acumulados que se han descrito en pacientes (14,22,24).

Proteins that are needed for the assembly of CI, but that are not themselves com-ponents of the fi nal structure, are referred to as CI assembly factors. Several such proteins exist, and disease-causing mutations have so far been found in the genes encoding six of them (Table II). Further, in many cases where CI fails to assemble, the responsible gene defects have not been found. Therefore, it is expected that more assembly factor mutations will be found in the future. Also, more information will be needed on the precise mechanisms of CI assembly.

El tejido-selectividad de las manifestaciones clínicas de la deficiencia de IC puede depender de las diferencias en el nivel residual de la actividad de IC en diferentes tejidos. Los casos de IC defi ciencia que son causadas por mutaciones en el ADNmt presentan una mayor variación en la gravedad, que puede ser parcialmente explicada por la carga relativa de ADNmt mutante (20). Por último, la deficiencia de IC puede ser importante en la patogénesis de la ataxia, después de haber sido encontrado en los síndromes de ataxia mitocondrial (descrito en trastornos de mantenimiento ADNmt), y un modelo de ratón deficiente IC (25).

Succinato-coenzima Q reductasa, o CII, es diferente de los otros complejos de la fosforilación oxidativa, ya que todos sus cuatro subunidades, SDH-A, SDH-B, SDH-C y SDH-D, son codificadas por ADNn. Por otra parte, la CII proporciona un enlace físico entre la fosforilación oxidativa y el ciclo de ácido cítrico, ya que cataliza la transferencia de electrones desde el ciclo de succinato intermedio ácido cítrico para la fosforilación oxidativa de electrones ubiquinona portador. Mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen SDH-A causa LS (26). Las mutaciones en los otros tres genes predisponen a tumores, específi camente paragangliomas de los cuerpos carotídeos y feocromocitomas (27-29). Predisposición tumor se hereda de forma autosómica dominante. Los mecanismos por los que el ciclo del ácido cítrico o defectos de la fosforilación oxidativa conducen a la formación de tumores no son conocidos. Una posibilidad es que los cambios en el estado metabólico de la célula 's son detectadas como la hipoxia, lo que lleva a la activación de las vías de crecimiento de la promoción transcripcional (revisado en (30)).

Aislados defectos CIII se encuentran entre la cadena respiratoria menos común (RC) trastornos (revisado en (31)). El nombre completo del complejo III es la coenzima Q: citocromo c oxidorreductasa. Se compone de 11 subunidades, de las cuales sólo citocromo b es codificada por ADNmt. La transferencia de electrones de QH 2 de citocromo c se consigue mediante un procedimiento por etapas conocido como el ciclo Q (revisado en (32)). El ciclo Q implica un semiquinona intermedio parcialmente oxidado que es propensa a la auto-oxidación, es decir, la transferencia de un electrón al oxígeno para hacer superóxido.

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Deficiencia Complex II

Deficiencia Complex III


Por lo tanto, CIII es una fuente importante de especies reactivas de oxígeno (ROS), que pueden dañar muchas macromoléculas celulares. Aumento de ROS puede por lo tanto ser una característica importante en las enfermedades causadas por CIII defi ciencia (revisado en (31)).

Casi todas las mutaciones conocidas subunidad CIII se encuentran en el gen que codifica el citocromo b. La mayoría de los patógenos cambios de aminoácidos se encuentran fuera de los dominios transmembrana de la proteína, y que afectan a la actividad catalítica y / o ensamblaje de CIII (revisado en (31)). Las consecuencias clínicas de la defectuosa citocromo b son diversas: los síntomas predominantes pueden surgir en el nervio óptico, el corazón, el cerebro o los músculos. Algunos b cambios de aminoácidos del citocromo conducen a la deficiencia de IC, que apoya la idea de que CI y CIII función como un Supercomplejo y que la formación de Supercomplejo depende de intacta citocromo b (33). Por otra parte, la estabilización Supercomplejo parece depender de la cardiolipina, que es un fosfolípido que es única para la IMM. La deficiencia de cardiolipina causa el síndrome de Barth (cardioskeletal miopatía, neutropenia y aciduria 3-metilglutacónica), probablemente a través de la desestabilización de supercomplexes respiratorias (34).

Mutaciones que causan enfermedades han sido identifi cado en dos genes que codifican subunidades de ADNn CIII estructurales y en el gen BCS1L, que codifica un factor de montaje CIII esencial (Tabla II). Al menos 20 mutaciones BCS1L han sido reportados, y que la base de una muy amplia gama de fenotipos que van desde el síndrome de GRACILE (retraso en el crecimiento, la aciduria amino, colestasis, sobrecarga de hierro, acidosis láctica, y la muerte temprana) (35) a la Bj ö rnstad síndrome que incluye la pérdida de audición neurosensorial y cambios de pelo conocidas como pili torti (36). La función del producto del gen BCS1L es insertar la proteína hierro-azufre Rieske durante las últimas etapas de ensamblaje complejo (31). En consecuencia, se han encontrado mutaciones del gen BCS1L para causar la acumulación de un CIII casi completamente montado que es muy deficiente en la actividad enzimática. Se han encontrado mutaciones que causan fenotipos más graves para inducir una mayor producción de ROS, lo que puede explicar gravedad de la enfermedad variable y afectación de órganos (36).

Deficiencia Complex IV

Complejo IV, o citocromo c oxidasa (COX), tiene 13 subunidades, de las cuales las 3 subunidades grandes de núcleo (COX1, COX2, y cox3) que son responsables de la transferencia de electrones son ADNmt-codificados. Los 10 subunidades ADNn-codificados no están implicados directamente en la catálisis pero aparentemente son necesarios para la estabilidad y la regulación del complejo (revisado en (14)).

Al igual que en los otros complejos de RC, la COX-defi ciencia es responsable de una serie diversa de presentaciones clínicas. Las mutaciones en los COX1-3 genes de ADNmt causan manifestaciones de un solo órgano o varios órganos, como la miopatía o MELAS (encefalopatía mitocondrial-alopathy con acidosis láctica y episodios tipo ictus), respectivamente.

Se han encontrado Las mutaciones para alterar el montaje o la estabilidad del complejo. La regulación de la actividad COX es compleja, implicando isoenzimas específicas de tejido, la fosforilación y la regulación alostérica. Por lo tanto, la variabilidad del tejido de factores de regulación es una posible explicación para la diversidad clínica observada (revisado en (37)).

El conjunto de CIV es un proceso gradual que se estima que requieren más de 20 factores nucleares codificada que no son parte de la fi nal holoenzima (revisado en (14)). Los defectos en algunos de estos factores están asociados con enfermedades variables incluyendo LS o Leigh-como enfermedades, cardiomiopatía e insuficiencia hepática (Tabla II). Se necesitan dos factores de montaje asociados a la enfermedad, COX10 y COX15, para la síntesis de la hemo un componente de CIV, y sus defectos causados pérdida de CIV holoenzima (38,39). Otro ejemplo de un factor de montaje CIV esencial es la proteína de 30 kDa Surf1 (40). La función de esta proteína no se entiende completamente, pero puede estar implicado en la inserción de un grupo hemo en COX1 (41).

Un nuevo mecanismo de la deficiencia de CIV se encontró en un paciente con LS lentamente progresivas, que tenían una mutación en un gen que codifica una proteína de función previamente desconocida. Esta proteína, denominada TACO1, se encontró que se necesita para la activación de la traducción de la COX1 (42). TACO1 se sugirió a ser un miembro de un grupo de activadores traduccionales necesarias para la activación de mRNAs mitocondriales, que en contraste con los ARNm citoplásmicos carecen de las regiones 5 'untrans-lada. Además, CIV defi ciencia y síndrome de encefalopatía mitocondrial se encontró en los pacientes con mutaciones en el gen FASTKD2, que codificaban una proteína mitocondrial potencialmente implicados en la apoptosis (43). Sin embargo, el mecanismo exacto de la CIV defi ciencia no había sido completamente aclarada en el contexto de mutación FASTKD2.

Deficiencia Complex VParejas mitocondrial complejo V (CV) de corriente a la fosforilación del ADP de protones. Conocida también como la ATP sintasa, el complejo cuenta con una parte de membrana F 0 y una parte periférica F 1. Dos F 0 subunidades, atp6 y ATP8, son ADNmt-codificado, mientras que todas las subunidades son F 1 codificada en el núcleo. Las mutaciones en el gen ATP6 de ADNmt son bien conocidos para causar la enfermedad. Las mutaciones T8993G y T8993C en este gen causa la enfermedad dependiendo de la carga mutante: una carga baja es asintomática, una carga intermedia provoca NARP (debilidad neurogénica, ataxia, retinitis pigmentosa) (44), y una alta carga de causa LS heredados por vía materna, potencialmente a través alteración de CV ensamblaje (revisado en (45)).

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Al igual que los otros complejos de la fosforilación oxidativa, CV tiene factores de ensamblaje codificadas por los genes nucleares. ATP12 y la relacionada con Atp11 se han caracterizado como factores esenciales requeridos para la formación de la F 1 componente de CV, tanto en la levadura y los seres humanos (46). Las mutaciones en el gen ATP12 se encontraron en un niño con encefalopatía de inicio temprano y acidosis láctica, y la cantidad de CV montado fue fuertemente disminuido (47). Por otra parte, se han descrito una serie de otros pacientes con defectos evidentes en CV de montaje, pero no hay mutaciones en los genes de la enfermedad conocidos,. Una mutación en un gen estructural ADNn-codificada también ha sido recientemente identificado (Tabla II) (48). Los defectos en genes nucleares con miras a la deficiencia de CV por lo general conducen a diferentes fenotipos que NARP o LS (revisado en (45)).

Trastornos de mantenimiento ADNmtLos defectos en las proteínas codificadas en el núcleo responsables de ADNmt de mantenimiento de plomo a la disminución de número de copias de ADN mitocondrial, mutaciones puntuales del ADN mitocondrial, múltiples deleciones del ADN mitocondrial, o combinaciones de los mismos. Los trastornos de ADNmt formulario de mantenimiento un grupo diverso que va desde la enfermedad grave de inicio infantil multisistémica, donde ADNmt número de copias está severamente agotado en uno o más tejidos (síndrome de agotamiento de ADNmt, MDS), a leve de inicio adulto autosómica dominante (ad) o autosómica recesiva (AR) oftalmoplejía externa progresiva (PEO). Las causas genéticas son heterogéneos (revisado en (49)). En PEO, deleciones de ADNmt se acumulan gradualmente en los tejidos de los pacientes, pero el número de copias de ADNmt lo general sigue siendo normal. La enfermedad afecta a los músculos del ojo particularmente externos, pero más generalizada miopatía con intolerancia al ejercicio se observa a menudo, así como ptoms sym adicionales que incluyen la cardiomiopatía, la ataxia leve, parkinsonismo y depresión (4,49,50). Además, recientemente hemos encontrado que un número de copias muy alto ADNmt se asoció con un número de efectos perjudiciales sobre el mantenimiento de ADNmt y la expresión en ratones transgénicos (51). Estos resultados sugieren que la enfermedad mitocondrial también podría ser causada por un número de copias de ADNmt anormalmente alta. Sin embargo, esta posibilidad permanece inexplorado en los seres humanos.

La mayoría de las enfermedades de mantenimiento ADNmt son causadas por mutaciones en los genes que codifican proteínas con funciones bien defi nidas en la replicación del ADN mitocondrial o trifosfato de desoxinucleósido mitocondrial (dNTP), mantenimiento de la piscina (Tabla III). Dos proteínas que están íntimamente involucradas en la replicación del ADNmt tienen particularmente fuertes asociaciones con la enfermedad humana: el ADNmt polimerasa γ (γ Pol), y la helicasa replicativa del centelleo (revisado en (52)).

El replisoma ADNmt en la enfermedad

Un gran número de mutaciones causantes de enfermedades se han encontrado en el gen POLG1, que codifica la subunidad catalítica de Pol γ (γ Pol A) (revisado en (54)). El espectro de manifestaciones clínicas relacionadas con γ-Pol es igualmente grande. Γ fenotipos relacionados con Pol Los tres principales son: infantil-o inicio en la infancia MDS hepatocerebral (conocido como síndrome de Alpers), trastornos de la ataxia-neuropatía tales como MIRAS (síndrome de ataxia recesiva mitocondrial) que tiene una edad media de aparición de 28 años (rango 5-41), y PEO con deleciones múltiples del ADNmt, que puede ser dominante o recesiva y que rara vez se presenta antes de los 20 años de edad (49,55,56). Además, Pol γ defectos se han asociado con un número de otros fenotipos, incluyendo el parkinsonismo y la menopausia prematura (50).

Las posiciones de POLG1 mutaciones muestran una correlación con el resultado clínico. Pol γ A tiene un dominio polimerasa C-terminal y un dominio de exonucleasa a prueba de lectura-N-terminal, separados por una región espaciadora implicados en la unión del ADN y la interacción con la subunidad accesorio Pol γ B. Este último está codificada por el gen POLG2, y confiere mayor unión de ADN, procesividad, y la tasa de polimerización para la holoen-enzima (revisado en (52)). En general, las mutaciones de dominio polimerasa tienden a causar enfermedad dominante, como la unión a ADN no está deteriorado y el mutante puede competir con la proteína de tipo salvaje. Las mutaciones recesivas clúster en el espaciador y exonucleasa regiones, causando a menudo una reducción en la capacidad de unión al ADN y la interacción subunidad accesorio (54).

El γ estructura cristalina Pol era particularmente pertinente para la comprensión de las regiones espaciadoras mutaciones, ya que esta región no comparte homología con el ADN polimerasa del fago T7 de la manera el dominio de la polimerasa hace (57) relacionada. Uno de los Pol más común γ cambios de aminoácidos, A467T, afecta a un residuo que se encuentra en el dominio del pulgar de Pol γ A. Se encontró que este dominio de participar tanto en unión a la plantilla y la interacción con Pol γ B. Por lo tanto, la la posición del residuo mutado en la estructura terciaria de la enzima 's explica los resultados de los experimentos bioquímicos anteriores que la mutación impide tanto la actividad de polimerasa y la capacidad de procesamiento (57). La mutación en el gen POLG2 se ha asociado con PEO en dos pacientes hasta el momento (58,59). POLG2 defectos pueden ser una causa rara de PEO, pero más pacientes necesitan ser encontrado antes de la posición de POLG2 como un gen de la enfermedad es fi rmemente establecida.

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Los focos de dNTP mitocondriales están regulados por un sistema complejo de caminos interconectados localizada tanto en el citosol y la mitocondria (revisado en (53)). Curiosamente, los defectos en una proteína de mantenimiento ADNmt pueden causar varios tipos diferentes de síndromes. Por lo tanto, el cuadro clínico cal no siempre es una buena guía para fi nding el gen responsable.


Centella es la helicasa replicativa mitocondrial. Se encontró en base a su similitud con el fago T7 helicasa primase GP4, y se encontró que era deficiente en varias familias con adPEO y múltiples deleciones de ADNmt en el músculo esquelético (60). Mutaciones recesivas del centelleo causan MDS sea hepatocerebral que recuerda el síndrome de Alpers (61,62), o un síndrome de severidad intermedia denominada de inicio infantil ataxia espinocerebelosa (iosca) (63). Iosca es parte de la herencia de la enfermedad finlandés. Se manifiesta entre las edades de 1 y 2 años y es lentamente progresivo con ataxia, neuropatía, oftalmoplejía y convulsiones. Los cerebros de los pacientes iosca presentan depleción de ADNmt pero sin supresiones o mutaciones puntuales (63). El descenso de ADN mitocondrial en iosca puede ser más pronunciado, en particular, las poblaciones neuronales, por ejemplo, las células de Purkinje del cerebelo, lo que podría explicar los hallazgos clínicos restringidas y mayor vida útil en comparación con otras formas de MDS (63).

Los mecanismos por los que Pol γ y mutaciones del centelleo causan deleciones de ADNmt y la inestabilidad se han estudiado en varios sistemas, incluyendo células cultivadas, ensayos bioquímicos in vitro, y un modelo de ratón transgénico (revisado en (52)). La holoenzima es un homohexámero centelleo, y la mayoría de las mutaciones dominantes perjudica la interacción subunidad (52). PEO mutaciones son dominantes debido a la presencia de sólo una subunidad defectuoso puede poner en peligro el montaje y la carga de toda la holoenzima. Transgénicos expresión de centelleo con una duplicación enlazador región de los aminoácidos 353 a 364, que fue descrito originalmente en una familia finlandesa adPEO (60), causada deleción en el ADNmt acumulación progresiva en el músculo esquelético y el cerebro, de forma similar a los pacientes (64). Estos llamados ratones deletor presentó una herramienta ideal para el estudio de los mecanismos patogénicos in vivo del defecto Brilla dominante. Expresión de los mutantes PEO, tienen tanto el centelleo y Pol γ en cultivos celulares humanos inducida significativo estancamiento del mtDNA replisome (65,66).

Tabla III. Los genes que figuran en esta tabla codifican proteínas que son esenciales para el mantenimiento de ADNmt. Las mutaciones en estos genes causan la enfermedad de ADNmt a través de diferentes mecanismos, como se indica.

GeneGene product and its

function Molecular consequence Clinical consequence Ref

mtDNA replication: POLG Pol γ A, the catalytic

subunit of the mtDNA polymerase

Multiple mtDNA deletions ad/arPEO (56)mtDNA depletion Alpers-type MDS or

MIRAS(55)

POLG2 Pol γ B, the accessory subunit of the mtDNA polymerase

Multiple mtDNA deletions ad PEO (58)

C10Orf2 Twinkle, the replicative mtDNA helicase

Multiple mtDNA deletions adPEO (60)mtDNA depletion Hepatocerebral MDS or

IOSCA(61)

dNTP pool maintenance: DGUOK dGK, intramitochondrial

salvage of purine nucleosides

mtDNA depletion Hepatocerebral MDS (71)

TK2 TK2, intramitochondrial salvage of pyrimidine nucleosides

mtDNA depletion Myopathic MDS (72)

TYMP TP, cytoplasmic breakdown of thymidine nucleosides

mtDNA depletion, deletions, and point mutations

MNGIE (76)

RRM2B p53R2, constitutively expressed small subunit of ribonucleotide reductase

mtDNA depletion or mtDNA deletions

Multi-system MDS or adPEO

(73,74)

SLC25A4 ANT1, adenine nucleotide translocator in the IMM

Multiple mtDNA deletions adPEO (133)

SUCLG1SUCLA2

Subunits of succinyl CoA synthetase, citric acid cycle and nucleoside salvage

mtDNA depletion and succinyl-CoA accumulation

Encephalomyopathy (134,135)

Other or unknown: OPA1 Protein required for IMM

fusionMultiple mtDNA deletions adPEO (136)

MPV17 IMM protein of unknown function

mtDNA depletion Hepatic MDS (137)

ad � autosomal-dominant; ar � autosomal-recessive; PEO � progressive external ophthalmoplegia; MDS � mtDNA depletion syndrome; MIRAS � mitochondrial recessive ataxia syndrome; IOSCA � infantile-onset spinocerebellar ataxia; MNGIE � mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy; IMM � inner mitochondrial membrane.

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También se observó replicación estancamiento en los tejidos de los ratones deletor (65). Stalling podría dar lugar a doble cadena de ADN se rompe, lo que a su vez se sabe que inducen la formación de eliminación a través de doble capítulo romper vías de reparación (67). Es importante destacar que, replicación estancamiento en ratones deletor fue evidente ya a las 6 semanas de edad, mientras que las deleciones fueron detectables a partir de 12 meses de edad (64,65). Esto sugiere que la replicación defecto subyacente en PEO está presente durante toda la vida y que las deleciones se acumulan a partir de los niveles inicialmente muy pequeños, hasta que finalmente alcanzan el umbral que causa la enfermedad. Acumulación de borrado se ve reforzada por la expansión clonal de las moléculas de borrados dentro de las células musculares individuales (68). La expansión clonal puede ser mejorado por las moléculas de borrados que tienen una ventaja réplica-tiva debido a su longitud más corta en comparación con el de tipo salvaje ADNmt (69).

dNTP Mitocondrial dNTP conservación de la piscina y de la enfermedad

Los cuatro dNTPs, desoxiadenosina, desoxiguanosina, desoxicitidina-y timidina trifosfato (dATP, dGTP, dCTP y dTTP, respectivamente), son los componentes básicos del ADN. Se requiere un grupo suficientemente amplio dNTP para la replicación y reparación tanto de ADNn y ADNmt. Las proporciones relativas de los cuatro dNTPs también tienen que ser equilibrados con el fin de evitar la mutagénesis (revisado en (70)). El ADN nuclear se replica sólo en la fase S del ciclo celular, en el que la síntesis de dNTP está fuertemente hasta reguladas. El ADN mitocondrial se replica independientemente del ciclo celular en células replicativas y continúa para ser replicado en células post-mitótico, por ejemplo, en las neuronas y las células del músculo esquelético. Por lo tanto, se requiere la síntesis de dNTP también en células no proliferativas. Hay dos vías principales para el suministro de dNTP: en los ribonucleótidos de-novo vía, derivados de la purina y de las vías de biosíntesis de pirimidina, se convierten en los correspondientes desoxirribonucleótidos por la ribonucleótido reductasa enzima citoplasmática (RNR); en la vía de recuperación, se someten a desoxinucleósidos secuencial fosforilaciones en desoxinucleósido mono-y difosfatos, que finalmente están fosforilados en dNTPs (revisado en (53)).

La vía de novo para la síntesis de desoxinucleótido se encuentra en el citoplasma, pero las mitocondrias contienen su propia vía de recuperación. Dos quinasas mitocondriales, timidina cinasa 2 (TK2) y desoxiguanosina cinasa (dGK), son capaces de fosforilar los cuatro desoxinucleósidos y por lo tanto formar la base de la vía de recuperación de desoxinucleósido mitocondrial. Se encontraron mutaciones en los genes que codifican TK2 o dGK en los seres humanos para causar recesivo, MDS musclespecífico o hepatocerebral, respectivamente (71,72). Esto demostró la importancia de la recuperación de deoxynucleósido para el mantenimiento ADNmt.

Desde hace algún tiempo se pensó que las células post-mitóticas casi carecen por completo de RNR, y que la replicación del ADNmt en las células que no estaban ciclando se basa únicamente en dNTPs derivados de la vía de recuperación. Sin embargo, este punto de vista ha cambiado cuando se encontró que RNR es, de hecho, también es esencial para el mantenimiento de ADNmt en tejidos post-mitótico. Mutaciones inactivantes en el gen RRM2B, que codifica la subunidad pequeña de p53 inducible de RNR (p53R2), causado de múltiples sistemas, de herencia recesiva MDS (73). Además, recientemente hemos encontrado que una mutación heterocigota de RRM2B, que conduce al truncamiento de la proteína p53R2, provoca adPEO con múltiples deleciones de ADNmt (74). Por lo tanto, es necesaria para la replicación del ADNmt tanto salvamento y de novo de producción de dNTPs.

Los pacientes con defectos hetero zygous homocigotos o compuesto en las enzimas anabólicas de síntesis deoxynucleotide, TK2, dGK o p53R2, generalmente son normales al nacer, pero el MDS se manifiesta bruscamente en tejidos específicos durante los primeros meses o años de vida. Razones para el tiempo de inicio y la selectividad del tejido de estas enfermedades son desconocidos. Un estudio reciente en un modelo de ratón de TK2 defi ciencia sugiere que inicio de la enfermedad coincide con la baja regulación de la enzima citoplasmática TK1 salvamento (75). Este TK1 baja regulación esencialmente desenmascarado una latente TK2 defi ciencia. El mismo estudio también sugiere que el aumento de la transcripción de ADNmt podría compensar parcialmente depleción del ADNmt en el músculo esquelético (75). Por lo tanto, es concebible que el tejido-específicas de MDS pueden determinarse por diferentes capacidades para compensar los diversos defectos genéticos.

La importancia del equilibrio adecuado piscina dNTP se ilustra por la enfermedad MNGIE (síndrome de encefalopatía mitocondrial Neurogastrointestinal). Esta enfermedad es causada por la deficiencia de la enzima catabólica timidina fosforilasa (TP) que degrada timidina (76). Deficiencia de TP conduce a exceso de timidina y, probablemente, a las elevaciones de la piscina dTTP mitocondrial en relación con los otros dNTP. Este desequilibrio dNTP provoca supresiones y mutaciones ADNmt puntuales, además de agotamiento de ADNmt (revisado en (77)). Además, hemos estudiado recientemente un modelo de ratón que sobre-expresan más de una subunidad RNR. La RNR sobre-expresión causada dNTP piscina desequilibrio y condujo a depleción del ADNmt en el músculo esquelético, pero no causó deleciones de ADNmt o mutaciones puntuales (78). Por lo tanto, es evidente que la replicación del ADNmt es sensible a la balanza piscina dNTP. Sin embargo, los mecanismos exactos por los que dNTP desequilibrios piscina causan inestabilidad ADNmt Todavía no se entiende. Tampoco se sabe por qué ciertos cambios en las vías enzimáticas que regulan dNTP piscinas conducen al agotamiento de ADNmt solamente, mientras que otros cambios causan mutaciones puntuales o deleciones.

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Trastornos de la síntesis de proteínas mitocondriales

Traducción mitocondrial es más una reminiscencia de la traducción procariota que la traducción eucariótica citoplasmática. Sin embargo, existen algunas diferencias significativas, y la maquinaria de traducción mitocondrial se caracteriza incompleta hasta la fecha (revisado en (79)). Las mitocondrias usar un código genético que es ligeramente diferente del código genético universal de otros sistemas. Por otra parte, los mRNAs mitocondriales también carecen 5 'no traducidas de gama y' estructuras de cabeza ', y el mismo tRNA-Met se utiliza tanto en la iniciación de la traducción y la elongación. Además de los 22 ARNt y ARNr 2 que son codificadas por el ADNmt, traducción mitocondrial requiere una gran cantidad de proteínas ADNn-codificados. Iniciación de la traducción requiere los factores de iniciación mtIF2 y mtIF3, mientras que la elongación del polipéptido depende de la factores de elongación mtEFTu, mtEFTs, mtEFG1, y mtEFG2 (revisado en (80)). Los factores de liberación mtRF1 y mtRF1a se necesitan para terminar la traducción en los codones de parada. Los ribosomas mitocondriales tienen un contenido particularmente alto valor proteico, con un máximo de 81 ribosomal proteínas mitocondriales (PLM). Por último, aminoacilación de ARNt mitocondrial se realiza mitocondriales aminoacil-ARNt, de los cuales 19 han sido descritas (revisado en (81)).

Los defectos en los factores de conversión mitocondriales codificadas en el núcleo

Mutaciones que causan enfermedades han sido identifi cado en varios de los factores de traducción mitocondrial nADN codificados (Tabla IV). En general, los fenotipos asociados son graves, que afectan a la síntesis de todos los cinco complejos de la fosforilación oxidativa, y causar la muerte temprana. Sin embargo, las manifestaciones de órganos son diversas, incluso entre los pacientes que portan la misma mutación. La comprensión de la base molecular de la especificidad de tejido es un reto, dado que todos los factores están implicados en la misma maquinaria molecular.

Las mutaciones en el gen PUS1 se encontraron en pacientes con la enfermedad MLASA (miopatía mitocondrial, acidosis láctica, y la anemia sideroblástica), que afecta a la médula ósea, músculo esquelético, y el sistema nervioso central pero muestra variabilidad clínica (82). PUS1 codifica pseudouridina sintasa 1 (PUS1), que no está directamente involucrada en la traducción, pero se requiere para la modificación post-traduccional de cationes de los tRNAs tanto en el citoplasma y en las mitocondrias (79). Se sugirió que la modificación de cationes del nivel de expresión de proteínas ribosomales podría compensar el fenotipo y la cuenta de la variabilidad en los fenotipos entre los tejidos y entre individuos (83). Además, PUS1 podría tener varios sustratos no-ARNt (83).

Los defectos en la otra enzima implicada en la modificación de ARNt, ARNt 5-metilaminometil-thiouridylate (TRMU), también están asociados con la enfermedad mitocondrial. TRMU modifica el bamboleo de posiciones de base de tres tRNAs mitocondriales: ARNt-Lys, ARNt-Gln, y tRNA-Glu. Varias mutaciones en el gen TRMU causan insuficiencia hepática aguda y se encontraron para hacer que los ARNt hipomodificados, que conduce a un defecto en la síntesis de proteína mitocondrial (84). Una mutación TRMU no se asoció con insuficiencia hepática, pero causó agravación de la sordera fenotipo asociado con mutaciones mitocondriales 12S rRNA (85).

Las mutaciones en las proteínas mitoribosomal MRPS16 y MRPS22 perjudican ensamblaje y la estabilidad de la subunidad ribosómica pequeña (86,87). Clínicamente, el defecto MRPS16 llevó a agenesia del cuerpo calloso, dismorfia y fatal acidosis láctica neonatal (86). El defecto MRPS22 llevó a edema prenatal de piel, hipotonía, cardiomiopatía, y tubulopatía (87).

Mutaciones causantes de enfermedades se han identificado en los genes que codifican factores de elongación de traslación, pero no en aquellos que codifican factores de iniciación. Los síndromes asociados con mutaciones en el factor de elongación exhiben notable selectividad del tejido. Todas estas mutaciones están asociadas con defectos de traducción de la mayoría de las transcripciones mitocondrial, pero transcripciones bicistrónicos (por ejemplo, la codificación de los genes atp6 y ATP8) puede traducirse en niveles normales o elevados.

Tabla IV. Factores de traducción mitocondrial codificada en el núcleo implicados en la enfermedad.

Function Gene/protein Affected tissue Reference

tRNA modifi cation PUS1 Skeletal muscle, bone-marrow (82)TRMU Liver, ear (84,85)

Elongation factor GFM1/mtEFG1 Brain, liver (88)TUFM/mtEFTu Brain (89)TSFM/mtEFTs Heart or skeletal muscle and brain (91)

Ribosomal protein MRPS16 Brain (86)MRPS22 Heart, kidney (87)

Aminoacyl-tRNA synthetase RARS2 Brain (92)DARS2 Brain (93)YARS2 Skeletal muscle, bone-marrow (94)SASR2 Kidney, pulmonary circulation (95)HARS2 Ovary, ear (97)AARS2 Heart (96)

Peptide release factor C12orf65 Skeletal muscle, brain (138)

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La deficiencia de mtEFG1 causó un hepato (encefalo) patía severa, pero el corazón se salvó a pesar de un alto nivel de expresión normal de la proteína afectada en este tejido (88-90). La mutación de mtEFTu a su vez se asoció con una encefalopatía rápidamente progresiva (89). Sin embargo, una única mutación homocigótica en mtEFTs causada cardiomiopatía hipertrófica en un paciente y síndrome de encefalopatía en otro (91). El fenotipo relativamente benigna en algunos tejidos está aparentemente relacionado con los niveles más favorables relativos de expresión de los factores de traducción, así como los cambios adaptativos en estas proporciones. Por ejemplo, el corazón de los pacientes con mutación mtEFG1 tenía una regulación del mtEFTu: relación mtEFTs, mientras que lo contrario era cierto para el hígado (90). Además, puede haber otros los modificadores genéticos que son responsables de la adaptación de traducción mitocondrial a las necesidades específicas de tejido. El mtEFTs mutante podría ser compensada por la sobre-expresión de mtEFTu, probablemente debido a la mutación interfiere con la formación del complejo entre estas dos proteínas y hace que ambas proteínas inestable. La obtención en mtEFTu adicional por lo tanto ayuda a estabilizar el complejo (91). Es posible que este tipo de mecanismo compensatorio representó la diferencia entre los dos pacientes mtEFTs.

Las mutaciones en dos de las aminoacil-ARNt sintetasas afectan el cerebro. RARS2 mitocondrial (mutaciones de codificación arginil-ARNt sintetasa) causados hipoplasia pontocerebelar (92), mientras que las mutaciones DARS2 (mitocondrial codificación aspartil-ARNt sintetasa) llevaron a LSBL (leucoencefalopatía con tronco cerebral y de la médula espinal y la elevación de lactato) (93). Las mutaciones fueron en intrones y sitios de empalme afectadas. De la expresión de los factores de empalme en tejidos extracerebrales se sugirió como una razón de la especificidad de cerebro de los fenotipos en RARS2 y DARS2 mutaciones (92). La mutación RARS2 causó una disminución en la abundancia total de mitocondrial ARNt-Arg, probablemente debido a que el ARNt sin carga es inestable (92). Sin embargo, la mutación DARS2 no dio lugar a un déficit de traducción o la disfunción fosforilación oxidativa en fibroblastos de pacientes, a pesar de que la actividad de aminoacilación se reduce fuertemente (93). Por consiguiente, el mecanismo por el que la mutación en este gen causa la enfermedad no está clara. Es posible que sólo un subconjunto de neuronas se ve afectada, lo que significa que los estudios sobre lisados de todo el cerebro o en los fibroblastos cultivados no son informativos (93).

Una mutación en YARS2, que codifica la tirosil-ARNt mitocondrial, se encontró sintetasa para causar MLASA sin efectos aparentes sobre la estructura o función del cerebro (94). Dado que el fenotipo era altamente similar a la causada por PUS1 mutación, se ha invocado un mecanismo común.

El PUS1 disfuncional puede causar enfermedad a través hipomodificación de ARNt-Tyr, que conduce a una disminución de aminoácidos de carga que recuerda a la situación en deficiencia de YARS2 (94). Sin embargo, no queda claro por qué el cerebro no se ve afectado. Tres más mitocondriales aminoacil-tRNA sintetasas, codificadas por SARS2, HARS2, y AARS2, se han asociado con enfermedad muy recientemente (95-97). Los órganos implicados parecen ser sorprendentemente diversa y específicos para cada gen (Tabla IV).

tRNA mitocondrial y mutaciones rRNA y deleciones de ADNmt individuales

Mutaciones puntuales del ADN mitocondrial más humanos ocurren en genes ARNt (www.mitomap.org). Las manifestaciones clínicas de las mutaciones de ARNt son múltiples. Dos de las mejores mutaciones de ARNt mitocondriales estudiados son la mutación A3243G en tRNA-Leu (UUR) y la mutación A8344G en tRNA-Lys. El primero tiene una prevalencia en la población de tan alto como 5,7 por 100.000 y provoca una amplia gama de fenotipos de los cuales MELAS es prominente, y este último se asocia con MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas) (revisado en (98)). Las mutaciones en otros genes de ARNt puede dar lugar a fenotipos distintos, por ejemplo, sordera debido a mutaciones en ARNt-Ser (UCN) o miocardiopatía debida a mutaciones en tRNA-Ile (revisado en (99100)). Varias explicaciones se han propuesto para explicar la heterogeneidad clínica de mutaciones ARNt, incluyendo variaciones en heteroplasmia o ADNmt segregación, diferentes complejos de la fosforilación oxidativa se vean afectados de manera diferente dependiendo de su composición de aminoácidos, las toxicidades específicas de tejido prematuramente traducción productos terminados, u otros ERS específicos de tejido modificaciones que afectan a la síntesis de proteínas o de la función mitocondrial (100).

Las mutaciones en los genes de ARNr mitocondrial se asocian con sordera neurosensorial no sindrómica o sordera inducida por aminoglucósidos. La mutación más común es A1555G en el gen ARNr 12S (101). La mutación altera la estructura del ARNr de tal manera que se asemeja más estrechamente el ARNr 16S bacteriano. Esto facilita la interacción con los aminoglucósidos, lo que lleva a un defecto de traducción. No todas las personas que portan esta mutación desarrollan sordera. Además de la exposición aminoglucósido, la penetrancia depende de ADNmt haplotipo y genes modificadores nucleares (79). Este es un buen ejemplo de cómo una enfermedad mitocondrial se modifica por factores genéticos y ambientales.

Los síndromes de deleción de ADNmt son causadas por deleciones a gran escala (generalmente varios miles de pares de bases) del ADN mitocondrial, que suelen ser esporádicos (102). En estos trastornos, los tejidos del paciente típicamente albergan una sola especie parcialmente eliminados junto con el ADNmt de tipo salvaje.

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Estas enfermedades se denominan enfermedades supresión individuales ADNmt para distinguirlas de las múltiples enfermedades de eliminación, en la que las supresiones de diferentes tamaños están presentes y que son causadas por defectos en el mantenimiento de ADNmt. Las deleciones implican generalmente varios genes incluyendo al menos un ARNt, lo que significa que la síntesis proteica mitocondrial en su conjunto se verá afectada. Clínicamente, los síndromes de deleción de ADNmt forman un espectro que va desde los trastornos de inicio adulto relativamente benignos, tales como PEO a trastornos conjunto infantileon graves tales como el síndrome de Pearson (Tabla I).

Trastornos de la dinámica mitocondrial Fusión y fisión mitocondrial, la dinámica colectiva mitocondriales, son esenciales para la distribución y la función mitocondrial. Las mitocondrias forma una red interconectada que está en constante reorganización (revisado en (5)). Defectuosos de fusión o fisión subyace en una serie de enfermedades neurológicas en los humanos. Fusión mitocondrial requiere tres proteínas: se necesitan mitofusinas 1 y 2 (Mfn1 y Mfn2) para la fusión de la membrana externa, y OPA1 se ha sugerido que participan en la fusión de la membrana interior (revisado en (103)). Las mutaciones en el gen MFN2 causan la Charcot-autosómica dominante - Marie - Tooth tipo 2A, que es una neuropatía periférica causada por la degeneración de los axones en nervios sensoriales y motores largos de las extremidades distales (104). La manifestación selectiva de MFN2 mutaciones en neuronas se ha atribuido a un nivel relativamente bajo de Mfn1 expresión. Mfn1 es capaz de complementar funcionalmente Mfn2 (105), y los tejidos con alta expresión endógena Mfn1 puede por lo tanto ser resistentes a MFN2 defectos. Además, las neuronas periféricas pueden ser particularmente susceptibles a la dinámica mitocondrial aberrantes debido a la extrema longitud de sus axones (revisado en (103)).OPA1 mutaciones causan atrofia óptica autosómica dominante (106.107). En la mayoría de los casos, esta enfermedad implica específicamente la degeneración de las

células ganglionares de la retina. Sin embargo, los fenotipos relacionados con OPA1 más diversos se han descrito recientemente, y que incluyen trastornos del ADNmt de mantenimiento (Tabla III) (103).

Trastornos en la fosforilación oxidativa se ve afectada indirectamente

En la mayoría de los trastornos descritos hasta ahora, la disfunción mitocondrial surge como consecuencia directa de un defecto en los genes que participan en la fosforilación oxidativa o en la síntesis de las subunidades de la fosforilación oxidativa. Sin embargo, la disfunción mitocondrial puede surgir también a través de mecanismos indirectos.

Ubiquinona o coenzima Q (CoQ 10) lanzaderas electrones de CI y CII a CIII. Se compone de un anillo de benzoquinona y una cola típicamente de 10 subunidades isoprenilo que ancla a membranas (revisado en (108)). Ubiquinona reducida (QH 2) también funciona como un antioxidante. Trastornos de la biosíntesis de CoQ 10 forman un grupo de trastornos autosómicos recesivos raros. Las manifestaciones clínicas son una reminiscencia de otras enfermedades mitocondriales y se dividen en cinco grupos: encefalopatía, enfermedad multisistémica infantil grave, ataxia cerebelosa, miopatía aislada y síndrome nefrítico (Tabla V) (108). El diagnóstico correcto de estos pacientes es esencial, ya que la suplementación ubiquinona Q10 puede mejorar el estado de algunos pacientes dramáticamente.

La importación de las proteínas codificadas en el núcleo en las mitocondrias requiere mecanismos múltiples subunidades especializadas en el IMM, IMS, y la OMM. Se han encontrado defectos en la maquinaria de translocación de proteínas que causan enfermedades, al afectar la importación de proteínas necesarias para la fosforilación oxidativa. La consecuencia de la mutación en la sordera / distonía 1/translocase proteína de membrana interna mitocondrial 8a (DDP1/TIMM8a) es Mohr - síndrome de Tranebjaerg / sordera-distonía síndrome, que es un trastorno ligado al cromosoma X caracterizada por sordera neurosensorial progresiva, ceguera cortical, distonía, disfagia y paranoia (109.110).

Tabla V. genes asociados a enfermedades implicadas en la biosíntesis de la coenzima Q (CoQ10). Derivado de referencia (108).

Gene Protein function/disease mechanism Phenotype

ADCK3/CABC1 Encodes a putative mitochondrial kinase involved in the regulation of CoQ10 biosynthesis

Encephalomyopathy, juvenile-onset cerebellar ataxia

APTX Encodes aprataxin, which is involved in DNA repair. Secondary CoQ10 defi ciency

Ataxia-oculomotor apraxia 1

COQ2 Encodes para-hydroxybenzoate-polyprenyl transferase, direct role in CoQ10 synthesis

Infantile-onset multi-system syndrome or renal disease

PDSS2 Polyprenyl diphosphate synthase, direct role in CoQ10 biosynthesis

Nephrotic syndrome and LS

PDSS1 Polyprenyl diphosphate synthase, direct role in CoQ10 biosynthesis

Infantile-onset multi-system syndrome

COQ9 Direct role in CoQ10 biosynthesis Infantile-onset multi-system syndromeETFDH Encodes electron-transferring-fl avoprotein

dehydrogenase. Also associated with glutaric aciduria type II in which CoQ10 levels in muscle are normal

Myopathy

BRAF Involved in mitogen-activated protein kinase pathway, CoQ10 defi ciency by indirect mechanism

Cardiofaciocutaneous syndrome

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Ciertas proteínas ricas en cisteína se importan en el IMS con la ayuda de un sistema de relé de disulfuro, que cataliza el plegamiento oxidativo de estas proteínas. Dona el sistema de relé de disulfuro de electrones al oxígeno a través del citocromo c y CIV, conectando así a la RC. Por consiguiente, se encontró la mutación en el GFER gen, que codifica uno de los dos componentes principales del sistema de disulfi de relé, para causar la disfunción de múltiples complejos RC y una miopatía mitocondrial progresiva (111).

Otra causa de defecto de la fosforilación oxidativa se encontró en la disfunción de la paraplegina proteína en pacientes con paraplejia espástica hereditaria (112). Paraplegina es una subunidad de una proteasa mitocondrial ubicua que tiene un papel de control de calidad, lo que sugiere que los pacientes que tienen problemas a su vez con la proteína mitocondrial (113). Recientemente, se encontró mutación en el gen del cromosoma X AIFM1, que codifica el factor inductor de apoptosis (AIF), que es la causa del síndrome de encefalopatía mitocondrial en dos lactantes de sexo masculino (114). AIF es una proteína IMS orientada cuya función se entiende incompleta. La proteína puede ser liberado en el citoplasma y núcleo donde se induce la fragmentación del ADN nuclear, que conduce a una forma de muerte celular programada que es independiente de la caspasa. Un paciente muscular muestra aumento de la sensibilidad a esta forma de muerte celular programada, además de depleción del ADNmt y el fracaso de la fosforilación oxidativa. Este último puede haber sido debido a la desestabilización de la IMM (114).

Por último, se encontró severa falta de actividad CIV en pacientes con encefalopatía etilmalónico y mutación en el gen ETHE1. El gen que codifica una dioxigenasa mitocondrial, y la mutación causada acumulación de sulfuro, que es un potente inhibidor de la CIV (115). Juntos, estos estudios demostraron que la disfunción mitocondrial puede ser resultado de una multitud de mecanismos diferentes al deterioro directo de la fosforilación oxidativa.

Las consecuencias de los defectos de la fosforilación oxidativa

Nuestra comprensión de la etiología genética de las enfermedades mitocondriales se está expandiendo rápidamente. Sin embargo, se sabe relativamente poco de las consecuencias moleculares de la fosforilación oxidativa con discapacidad que representan para el desarrollo de los síntomas en tejidos específicos. Dada la multitud de funciones que las mitocondrias y participar en la necesidad universal de la ATP por todas las células, los mecanismos patogénicos son propensos a ser compleja. Las consecuencias potenciales de deterioro OXPHOS incluyen metabolito acumulación, la deficiencia de ATP, el manejo del calcio aberrante, y la producción de ROS (revisado en (116)).

Las mitocondrias producen ROS como un producto secundario de la respiración normal. La producción de ROS se puede aumentar considerablemente en el mal funcionamiento de las mitocondrias, y se cree que el efecto de ROS que son tóxicos, ya que puede modificar irreversiblemente muchas macromoléculas celulares. Hay varias enzimas desintoxicantes ROS para mitigar estos efectos. Por otra parte, una producción limitada de ROS también puede desempeñar un papel importante de señalización, al actuar como una señal retrógrada que influye en la expresión de genes en el núcleo en respuesta a las alteraciones de la membrana de estado o potencial redox mitocondrial (revisado en (117)).

Una de las consecuencias de la disfunción de la fosforilación oxidativa es que el NADH producido por el ciclo del ácido cítrico no puede ser alimentada hacia delante, lo que lleva a la elevación de la NADH: relación de NAD. El nivel de piruvato, producido a través de la glucólisis, se incrementa debido a una inhibición del ciclo del ácido cítrico. Por lo tanto, el equilibrio de la lactato deshidrogenasa dependiente de NADH se desplaza hacia la producción de lactato a partir del piruvato. El lactato se libera a la corriente de la sangre, lo que provoca una caída en el pH sistémico. En efecto, acidosis láctica es uno de los síntomas más importantes de la enfermedad mitocondrial (revisado en (3)).

Deficiencia de ATP es una de las consecuencias más evidentes de la deficiencia de la fosforilación oxidativa. La disminución de las tasas de producción de ATP se han encontrado en las mitocondrias de músculo paciente IC-deficientes, pero la deficiencia de ATP no puede ser el trastorno metabólico más crucial responsable de la disfunción celular en estos trastornos (116). Deficiencia de ATP y aberrante de la señalización del calcio se han propuesto como vías interrelacionadas que llevan a la disfunción celular en la enfermedad mitocondrial: primero, porque se necesita la producción de ATP mitocondrial para alimentar las bombas de calcio en el retículo endoplasmático, y, segundo, porque las mitocondrias por sí mismos pueden amortiguar de calcio y tienen su función regulada por la afluencia de calcio (revisado en (118)). Este modelo podría ser responsable de la participación frecuente de los tejidos musculares y nerviosas en las enfermedades mitocondriales, ya que estas células se basan en gran medida de ATP y en la fluctuación de los niveles de actividad mediadas por Ca 2? pulsos. Sin embargo, como diferentes trastornos mitocondriales son altamente específico de tejido, la deficiencia de ATP no puede ser el único factor subyacente en las enfermedades mitocondriales.

Finalmente, la disfunción de la fosforilación oxidativa en los tejidos individuales es probable que tenga consecuencias metabólicas en el nivel sistémico. Por ejemplo, se informó recientemente de que el músculo esquelético en ratones reacciona a la disfunción de la fosforilación oxidativa mediante el desarrollo de un estado de inanición-como que incluye hasta la regulación de la expresión de la hormona FGF21 ayuno relacionada, que tiene probabilidades de inducir la movilización de las reservas de energía en el hígado y grasa para su uso en el músculo esquelético hambrienta (119). El hambre-como estado también podría implicar mayor volumen de negocios de las mitocondrias en el proceso conocido como autofagia mitocondrial o mitofagia.

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La eliminación selectiva de las mitocondrias disfuncionales por mitofagia es probable que sea un mecanismo central por el cual las células mantener una población sana mitocondrial (120,121). Curiosamente, mitofagia defectuoso ha sido implicado en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson (120). Por lo tanto, la modificación de las respuestas fisiológicas a la disfunción de la fosforilación oxidativa podría proporcionar nuevas herramientas terapéuticas para combatir enfermedades mitocondriales y neurodegenerativas. Por ejemplo, hemos encontrado que la alimentación con alto contenido de grasa de los ratones mejoraron considerablemente los cambios ultraestructurales de las mitocondrias en el músculo esquelético de ratones lateonset miopatía mitocondrial (122). Estos resultados sugieren lo siguiente: 1) la biogénesis mitocondrial es impulsado a la alimentación lipídica. Las mitocondrias son la principal orgánulo lípido-oxidante, mientras que la glucosa se puede utilizar para la producción de ATP tanto por las mitocondrias y por glucólisis citoplasmática. Uso de lípidos requiere activa mitocondrias. 2) Si la glucosa está disponible y la producción de ATP glicolítica es posible, incluso disfunción leve en las mitocondrias puede causar que su activa la regulación por disminución, lo que lleva a las células que dependen de la glicolisis. 3) Por lípidos de amamantar mitocondrias se ven obligados a ser activo, y mal funcionamiento mitocondrial en realidad puede ser más beneficioso para las células de la mitocondria las reguladas, ya que producen más ATP que la mera glucólisis. Por lo tanto, la composición correcta de la nutrición puede ser crucial para los pacientes mitocondriales. Conclusión

La primera descripción de mutaciones genéticas en la enfermedad mitocondrial se produjo en 1988 (21.102), y desde entonces el campo se ha expandido de manera exponencial. Las vías moleculares requeridos para la síntesis y ensamblaje de maquinaria fosforilación oxidativa funcional son extraordinariamente complejo, que requiere más de un millar de genes en dos genomas separados. Nuevas técnicas para la búsqueda de genes, tales como la secuenciación del exoma, es probable que ampliar rápidamente la lista de los genes implicados en las enfermedades mitocondriales, incluyendo los que tienen estrictamente manifestación específica de tejido. Sin embargo, el verdadero desafío será explicar los mecanismos moleculares responsables de la diversidad de fenotipos, tanto a nivel de la célula individual y de todo el organismo.

Declaración de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses y no han recibido el pago en la preparación de este manuscrito.

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mecanismos de las enfermedades mitocondriales

Health & Medicine