Daniel Mansilla De LatorreBecado de Neurología

Mayo 2015

Enfermedades mitocondriales

• Compromiso multisistémico• SNC• SNP• Músculo

• Enfermedades neurológicas hereditarias• DNA mitocondrial y DNA nuclear

• Desde hace 25 años• Asociación entre defecto en DNA mitocondrial y enfermedades (Holt et al.)• Rápido aumento de enfermedades mitocondriales descritas

Enfermedades mitocondriales

• Clásicas, con mutaciones identificadas:• MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios stroke-like)• MERFF (epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas)• NARP (neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa)• Kearns-Sayre• Sindrome de Leigh

• Rol del DNA nuclear en enfermedades mitocondriales• Mayor parte de los genes son nucleares (1500 apróx.)• Revisión enfocada en alteraciones de cadena respiratoria en contexto de neurología clínica y

efectos multisistémicos

Mitocondria

• Fosforilación oxidativa• Generación de ATP• Depende de 5 complejos

intramembrana y dos transportadores de electrones móviles• Coenzima Q10• Citocromo c

Alberts The Cell 5th ed

Mitocondria

• DNA mitocondrial• 16.6 kb (circular, doble hebra)• Codifica 13 subunidades estructurales

polipeptídicas y 22 tRNA + RNA ribosomal síntesis de proteínas intramitocondrial

• Múltiples copias en una célula algunos pocos genomas con mutaciones • Homoplásmico vs heteroplasmico • Grados de heteroplasmia determina

fenotipo

Prevalencia

• Más frecuente de lo pensado• Mutaciones en tRNA MTTL1 (m.3243A>G) y MTRNR1 (m.1555A>G)hasta 1 en

400 en población general (muchos asintomáticos)• Enfermedades por mutaciones en DNA mitocondrial (no nuclear)

• 9.2 en 100.000 adultos menores de 65 años• 16.5 en 100.000 si familiar materno afectado

• Mayor si se consideran nucleares

• Herencia• Autosómica dominante• Autosómica recesiva• Ligada al X• Materna

Mutaciones puntuales en DNA mitocondrial• Causan gran proporción de enfermedades mitocondriales• Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)• m.3243A>G (gen MTTL1)

• La mayoría en tRNA • Otros hotspots: genes MTND (subunidades de complejo I)

• Origen:• Transmisión por vía germinal (LOHN)• Esporádicas recurrentes

• Fatales antes de edad reproductiva (Síndrome de Leigh)• Fenotipo manifestado en adolescencia/adulto descendencia

• Proporción de oocitos que heredan la mutación depende de “cuello de botella” mitocondrial

Mutaciones en DNA nuclear

• Subunidades estructurales para complejos de cadena respiratoria (I-IV)• Otros: proteínas chaperonas y de ensamblaje de complejos. Genes de apoptosis (FASTKD2)

• Fenotipos similares a mtDNA (encefalopatía, cardiopatía, Leigh), o únicos para mutaciones nucleares:• Síndrome GRACILE (BCS1L)• Síndrome de distonía-sordera (TIMM8A)

• Genoma mitocondrial no tiene capacidad de replicación independiente y depende de polimerasas nucleares y de otras proteínas (transporte de sustratos para síntesis)• Provocan defectos en DNA mitocondrial

• Cualitativos (deleciones múltiples)• Cuantitativos (depleción de DNA mitocondrial)• Ambos• Ej.: POLG, PEO1

Déficit cuantitativo/cualitativo en DNA mitocondrial• Cambios impredecibles y múltiples en cadena respiratoria• Distintos fenotipos clínicos• Síndromes depletivos tejido específicos

• Hepatocerebral• Encefaliomiopático

• Defectos en dinámica mitocondrial• OPA1, MFN2 (alteración en fusión mitocondrial)

Fenotipos

Diagnóstico

• Presentación clínica:• Variada• En cualquier etapa de la vida• Combinación inusual de órganos comprometidos• Compromiso multisistémico en forma de síndromes clásicos (adulto)

• Obtener historia familiar (no siempre informativa)• Heteroplasmia mitocondrial• “Cuello de botella” genético

• Laboratorio: lactato, urianalisis, LCR, neuroimágenes, neurofisiología, audiometría, cardiología y oftalmología

Laboratorio

• Clínica (fenotipo) dirige estudio genético• Estudio histoquímico• Músculo esquelético

• Patrón global o mosaico de fibras con déficit de citocomo c oxidasa (COX)• Fibras rojas rasgadas (evidencia de proliferación mitocondrial)• Pequeño numero de fibras con déficit en COX (1-2%) no es raro en pacientes sobre 65

año

• Análisis bioquímico de complejos de cadena respiratoria• Actividad enzimática (espectrofométrico) en tejidos

• Medición de coenzima Q10 en músculo esquelético o leucocitos• Eventual beneficio con aporte

Test genéticos

• Depende del fenotipo clínico y de los hallazgos histoquímicos y bioquímicos• Síndromes por deleciones múltiples en DNA mitocondrial• Mutación en gen POLG causa más frecuente (varios fenotipos)

• SANDO (neuropatía atáxica sensitiva, disartria, oftalmoparesia)• SCAE (epilepsia con ataxia espinocerebelosa)• PEO (oftalmoplejia externa progresiva)• MELAS

• Helicasa Twinkle (PEO1) y en transportador de nucleótido adenina (ANT1)• Ptosis y oftalmoparesia similares a POLG

Test genéticos

• Síndromes de depleción de DNA mitocondrial• Alpers-Huttenlocher síndrome AHS (infancia)

• Inicio brusco de crisis focales o generalizadas• Retraso o regresión del desarrollo• Disfunción hepática• Neuroimagen: atrofia de tálamo y corteza parieto occipital• Causa:

• mutaciones en POLG (p.A467T, p.W748S y p.G848S)• Otros: RRM2B (predominio muscular), MPV17, PEO1

Test genéticos para DNA mitocondrial• Una vez obtenida información clínica, histoquímica y bioquímica1. Screening de mutaciones puntuales frecuentes en DNA mitocondriales

(m.3243A>G, m.8344A>G, m.8993T>C/G, m 13513G>A y m.14459G>A)2. Secuenciación rápida del genoma mitocondrial

• Screening (-)• Historia materna• Patrón de mosaico de déficit de COX• Múltiples déficit de cadena respiratoria

3. Test de DNA nuclear• Futuro gracias a técnicas de secuenciación masiva

Evaluación clínica

• Escalas de enfermedad en primera evaluación y en controles• Peso, altura, IMC

• Cardiaca• ECG, ecocardiograma, RM cardiaca (miocardiopatía hipertrófica asintomática)• Por cardiólogo si existen signos clínicos• Arritmias

• Deglución• Disfagia, riesgo de aspiración

• Tubo nasogástrico, GTT pudiesen ser necesarios• Evaluación por fonoaudiólogo, videofluoroscopía

Evaluación clínica

• Oftalmológica• Signos que pueden estar presentes:

• Ptosis (asimétrica al inicio)• Ofalmoplejia• Atrofia óptica• Hiperpigmentación retinal• Estrabismo • Déficit campo visual• Nistagmus

• Examen detallado en patologías específicas (LHON, síndrome de atrofia óptica autosómica dominante plus)• Tomografía de coherencia óptica progresión (lenta)

Fisioterapia

• Anormalidades de tono, postura, fuerza complican enfermedades mitocondriales• Infantes sillas adaptadas (desarrollo de tono axial y mejor visión del

ambiente)• Manejo de espasticidad y distonía toxina botulínica, farmacoterapia• Riesgo de caídas (ayudas para la marcha, beneficio de silla de ruedas)• Evaluación funcional del paciente en su ambiente

Tratamiento

• Específico:• Falta de ensayos clínicos• Reportes anecdóticos de mejoría en fatiga y mialgias con uso de coenzima

Q10 y su análogo (idebenona)• Terapia a altas dosis en déficit de coenzima Q10

• Riboflavina en pacientes con déficit del complejo I• MNGIE: trasplante de médula ósea (reemplazo de timidina fosforilasa)• Arginina para episodios stroke-like y su profilaxis

• Ejercicio: mejora fosforilación oxidativa y perfusión tisular• Daño en fibras musculares fusión con células satélite (menor cantidad de

DNA mitocondrial)

Tratamiento sintomático

• Acidosis láctica• Bicarbonato de sodio y dicloroacetato acidosis metabólica aguda (no manejo crónico)

• Epilepsia• Crisis focales/ mioclónicas más frecuentes• FAEs: Levetiracetam, carbamazepina, clonazepam

• Ac. Valproico no recomendado (falla hepática en mutaciones POLG)

• Miocardiopatías y arritmias• Betabloqueadores y IECA/ARA II retrasan desarrollo• WPW y bloqueos de conducción frecuentes

• Ablación por RF• Marcapasos

• Trasplante• Antes de diagnóstico si primera manifestación

Tratamiento sintomáticos

• Falla respiratoria• En etapas finales

• Apnea/hipopnea central (Leigh)• Debilidad diafragmática

• CPAP

• Falla renal/adrenal• Acidosis tubular renal• Kearns-Sayre

• Alteraciones electrolíticas y falla adrenal

• Falla hepática• Rara• Puede preceder alteración cerebral/epilepsia refractaria

Tratamiento sintomático

• Enfermedad ocular• Neuropatía óptica

• LHON (hallazgo principal)• En otras parte de cuadro multisistémico• Difícil de tratar maximizar visión residual

• Ptosis• Cirugía

• Diplopia/estrabismo• Cirugía

• Malnutrición crónica• Complicaciones bulbares/pseudobulbares• SNG gastrostomía

Tratamiento sintomático

• Anormalidades del tono muscular• Tetrabenazina, baclofeno, diazepam• Toxina botulínica en casos severos• DBS (experiencia limitada)

• Diabetes mellitus• En mutaciones de DNA mitocondrial• Cambios en dieta, baja de peso, hipoglicemiantes

• Meftormina riesgo de acidosis láctica

Prevención de transmisión

• Diagnóstico genético preimplantacional• DNA mitocondrial

• Implantación de embriones con el menor porcentaje de heteroplasmia al útero• DNA nuclear

• Donación de óvulos, esperma• Transferencia de pronúcleos (DNA mitocondrial donado)