1

ΣΥΝΔΡΟΜΟ MARFAN(Marfan syndrome)

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΟΥ Το σύνδρομο Marfan (OMIM 154700) είναι κληρονομικό νόσημα οφειλόμενο σε ανω-μαλία του συνδετικού ιστού και μεταβιβαζόμενο σύμφωνα με το αυτοσωμικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας. Οι κύριες εκδηλώσεις του προέρχονται από το καρδιαγ-γειακό σύστημα, τους οφθαλμούς και τον σκελετό. Κλινικά χαρακτηρίζεται από :• αραχνοδακτυλία, • δολιχοστενομελία, • τροπιδοειδή και κωνοειδή παραμόρφωση του θώρακα, • θωρακο-οσφυική σκολίωση, • διάταση, παλινδρόμηση και ανευρύσματα της αορτής, • πρόπτωση της μιτροειδούς και • οφθαλμικές ανωμαλίες. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣυχνότητα. Το σύνδρομο Marfan είναι το συχνότερο κληρονομικό νόσημα του συν-δετικού ιστού. Η ελάχιστη συχνότητά του είναι περίπου 1/9.800 (Gray JR et al, 1998). Στις ΗΠΑ, η συχνότητά του ανέρχεται σε 1/5.000-10.000 πληθυσμού. Στην χώρα αυτή, τουλάχιστον 200.000 άτομα έχουν σύνδρομο Marfan ή άλλα σχετιζόμενα νοσήματα του συνδετικού ιστού. Στις άλλες χώρες δεν είναι γνωστό αν το σύνδρομο Marfan έχει γεωγραφική προτίμηση.Φύλο. Το σύνδρομο Marfan είναι εξίσου συχνό και στα 2 φύλα. Ηλικία. Το σύνδρομο Marfan εκδηλώνεται πριν ή στη γέννηση ή στην ενήλικη ζωή. Στα νεογνά, έχει βαρύτερη διαδρομή.ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ – ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑΤο σύνδρομο Marfan οφείλεται σε αυτοσωμική επικρατή μετάλλαξη του γονιδίου της φιμπριλλίνης-1 (FBN1), το οποίο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 15q15– 21.3, και κωδι-κοποιεί μία γλυκοπρωτεΐνη, την φιμπριλλίνη (Booms P et al, 2005). Η φιμπριλλίνη αποτελεί το κύριο δομικό συστατικό των μικροϊνιδίων, τα οποία απαρ-τίζουν τα δομικά συστατικά του κρεμαστήρα συνδέσμου των φακών και χρησιμεύουν ως υποκατάστατα της ελαστίνης στην αορτή και τους συνδετικούς ιστούς. Η ανωμαλία της φιμπριλλίνης οδηγεί σε διαταραχές των μικροϊνιδίων και εξασθένηση του τοιχώματος, προοδευτική διάταση, και, τελικά, διαχωρισμό της αορτής λόγω της τάσης της ασκούμενης από τις ώσεις της αριστερής κοιλίας. Ακόμα, η εναπόθεση της μειονεκτικής φιμπριλλίνης στους διάφορους ιστούς εξασθενεί την δομική ακεραιότητα της ακτινωτής ζώνης του φακού, των συνδέσμων, των αεροφόρων οδών και της σκληράς μήνιγγας, οδηγώντας σε πολλαπλές κλινικές εκδηλώσεις, κυρίως από το μυοσκελετικό, την καρδιά και τους οφθαλμούς.Το σύνδρομο Marfan έχει πλήρη διεισδυτικότητα, με σημαντική ενδο-οικογενειακή ποικιλομορφία. Tα ¾ περίπου των ασθενών έχουν έναν γονέα με σύνδρομο Marfan.Το υπόλοιπο 1/3 των περιπτώσεων οφείλεται σε νέες μεταλλάξεις. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣΟι μεταλλάξεις του γονιδίου FBN1 συνδέονται με ένα μεγάλο φάσμα κλινικών εκδη-λώσεων κυμαινόμενων από μεμονωμένες εκδηλώσεις συνδρόμου Marfan, έως σοβαρή και ταχέως εξελισσόμενη προοδευτική προσβολή πολλαπλών οργανικών συστημάτων

2 στη νεογνική ηλικία (Judge DP et al, 2004] .Αναπνευστικό σύστημα Οι ενήλικες ασθενείς με σύνδρομο Marfan έχουν αυξημένη επιρρέπεια για κατάρρευ-ση των ανώτερων αναπνευστικών οδών στην διάρκεια του ύπνου, η οποία προκαλεί αποφρακτική άπνοια ύπνου. Η επιπλοκή αυτή συνδέεται με ανωμαλίες του κρανίου και του προσώπου, και μπορεί να συμβάλει στην υπνηλία, η οποία ενίοτε συνδέεται με την θεραπεία με β-αναστολείς (Cistulli PA et al, 2001).Οι ασθενείς με σύνδρομο Marfan συχνά έχουν αύξηση του ολικού και υπολειπόμενου πνευμονικού όγκου και ελάττωση της κορυφαίας κατακράτησης οξυγόνου και της αε-ροβικής ικανότητας [Giske L et al, 2003]. Ακόμα, μπορεί να παρουσιάσουν δύσπνοια, συχνά σε συνδυασμό με θωρακικό πόνο, λόγω δημιουργίας αυτόματου πνευμοθώρακα. Ο αυτόματος πνευμοθώρακας αναπτύσ-σεται στο 4–11% των ασθενών με σύνδρομο Marfan και μπορεί να συνδέεται με μεγάλες φυσαλίδες της κορυφής των πνευμόνων (Hall JR et al, 1984; Wood JR et al, 1984). Δερματικές αλλοιώσεις Το δέρμα των ώμων και των γλουτών παρουσιάζει ατροφικές ραβδώσεις (striae distensae). Οι μυικές μάζες μπορεί να είναι ατροφικές και το υποδόριο λίπος να απουσιάζει, παρά την επαρκή θερμιδική πρόσληψη.Καρδιαγγειακές επιπλοκές Είναι οι σοβαρότερες επιπλοκές και καθορίζουν την πρόγνωση και επιβίωση των ασθε-νών με σύνδρομο Marfan. Παρουσιάζονται τυπικά στην ενήλικη ζωή, αλλά μπορεί να εμφανισθούν και στη διάρκεια της παιδικής ηλικίας.Καρδιαγγειακές επιπλοκές συνδρόμου Marfan :• Διάταση αορτικής ρίζας στο ύψος των κόλπων του Valsalva • Διαχωρισμός κατιούσας αορτής• Πρόπτωση μιτροειδούς, με/ή χωρίς παλινδρόμηση• Διάταση της εγγύς κύριας πνευμονικής αρτηρίας • Ασβέστωση του δακτυλίου της μιτροειδούς • Διάταση της κοιλιακής ή κατιούσας θωρακικής αορτής Οι ασθενείς με σύνδρομο Marfan έχουν διάταση της αορτής σε ποσοστό 70-80%. Η διάταση της αορτής εκδηλώνεται σε πρώιμη ηλικία, είναι συχνότερη στους άνδρες, πα-ρά στις γυναίκες, και εξελίσσεται με την πάροδο του χρόνου. Ακροαστικά, μπορεί να υπάρχει διαστολικό φύσημα πάνω από την μιτροειδή. Η ιστολογική εξέταση δείχνει κα-τάτμηση των ελαστικών ινών, απώλεια της περιεχόμενης ελαστίνης και άθροιση άμορ-φων συστατικών της θεμέλιας ουσίας στον έσω χιτώνα της αορτής.Οι ενήλικες με σύνδρομο Marfan έχουν αυξημένο κίνδυνο διαχωρισμού ή ρήξης της αορτής. Στην πρώιμη παιδική ηλικία ο κίνδυνος αυτός είναι εξαιρετικά σπάνιος. Ο δι-αχωρισμός της αορτής εκδηλώνεται με αιφνίδιο θωρακικό πόνο (>90% των ασθενών), συγκοπή, καταπληξία, ωχρότητα, κατάργηση των σφύξεων και παραισθησίες ή παρά-λυση των μελών. Ο κίνδυνος διαχωρισμού της αορτής αυξάνεται όταν :• Η διάμετρος των κόλπων του Valsalva υπερβαίνει τα 5 cm (Roman MJ et al, 1993;

Groenink M et al, 1999) • Η διάταση της αορτής έχει μεγάλη έκταση • Ο βαθμός της διάτασης υπερβαίνει τα 1.5 mm/έτος και • Υπάρχει οικογενειακό ιστορικό διαχωρισμού της αορτής (Shores J et al, 1994; Legget

ME et al, 1996; Groenink M et al, 1999; Meijboom LJ et al, 2005)Πρόπτωση μιτροειδούς, με/ή χωρίς παλινδρόμηση παρατηρείται στο 55-69% των ασθενών

3 με σύνδρομο Marfan. Η δυσλειτουργία των βαλβίδων μπορεί να οδηγήσει σε υπερφόρ-τωση όγκου, με δευτεροπαθή διάταση της αριστερής κοιλίας και καρδιακή ανεπάρκεια. Σε μικρότερης ηλικίας παιδιά με σύνδρομο Marfan, η πρόπτωση της μιτροειδούς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια είναι η πρωταρχική αιτία καρδιαγγειακής νοση-ρότητας και θνητότητας και η κύρια ένδειξη καρδιοχειρουργικής επέμβασης. Πάντως, η πλειοψηφία των ασθενών με σύνδρομο Marfan και πρόπτωση της μιτροειδούς έχει ανεκτό βαθμό παλινδρόμησης της μιτροειδούς, η οποία εξελίσσεται με βραδύ ρυθμό με την πάροδο της ηλικίας.Κρανιο-στοματο-προσωπικές ανωμαλίες Οι ασθενείς με σύνδρομο Marfan έχουν τυπικό προσωπείο, χαρακτηριζόμενο από δο-λιχοκεφαλία, υποπλασία των παρειών, ενόφθαλμο, οπισθογναθία και λοξές μεσοβλε-φάριες σχισμές. Εχουν ακόμα συνωστισμό και κακή σύγκλειση των οδόντων και υψηλή θολωτή υπερώα.Νευρολογικές ανωμαλίες Εκτασία της σκληράς μήνιγγας (dural ectasia) είναι συχνή εκδήλωση και ένα από τα μείζονα κριτήρια του συνδρόμου Marfan. Παρατηρείται στο 69% και 95% των ασθενών με σύνδρομο Marfan, στην αξονική και στη μαγνητική τομογραφία, αντίστοιχα (Fattori R et al, 1999; Oosterhof T et al, 2001), συνήθως στην οσφυιοιερή μ. της ΣΣ, και είναι σο-βαρή σε <20% των ασθενών. Συνίσταται σε διόγκωση ή διαπλάτυνση του νωτιαίου σά-κου και του σπονδυλικού σωλήνα, συνδεόμενη συχνά με προσεκβολή του ελύτρου των νευρικών ριζών εκτός του σύστοιχου τρήματος.Τα συνηθέστερα κλινικά συμπτώματα της εκτασίας της σκληράς μήνιγγας είναι χαμη-λή οσφυαλγία, κεφαλαλγία, αδυναμία και απώλεια της αισθητικότητας πάνω και κάτω από το πάσχον σκέλος, και, σε μερικές περιπτώσεις, πόνος στο ορθό και στην περιοχή των γεννητικών οργάνων. Τα συμπτώματα αυτά επιδεινώνονται κυρίως όταν ο ασθενής είναι ξαπλωμένος ύπτια και ανακουφίζονται όταν είναι ξαπλωμένος στη ράχη. Η διαφυγή ΕΝΥ από τον νωτι-αίο σωλήνα μπορεί να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση και κεφαλαλγίες [Foran JR et al, 2005].Αλλα νοσήματα συνδεόμενα με εκτασία της σκληρής μήνιγγας :• Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθροπάθεια • Κακώσεις • Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 • Ογκοι• Σκολίωση • Σύνδρομο Ehlers-Danlos Η πρόσθια μηνιγγοκήλη του ιερού είναι σπάνια επιπλοκή του συνδρόμου Marfan και μπορεί να οδηγήσει σε διαγνωστική σύγχυση όταν παρουσιάζεται σαν πυελική ή κοι-λιακή μάζα (Voyvodic F et al, 1999).Εγκεφαλική αιμορραγία και άλλες νευραγγειακές επιπλοκές είναι ασυνήθιστες στο σύνδρομο Marfan (Wityk RJ et al, 2002), αλλά τα ενδοκρανιακά ανευρύσματα είναι πι-θανώς συχνότερα στο σύνδρομο Loeys –Dietz (Loeys BL et al, 2006).Μυοσκελετικές ανωμαλίες Οι σκελετικές ανωμαλίες είναι οι κύριες εκδηλώσεις του συνδρόμου Marfan, και αυτές που συνήθως ελκύουν την προσοχή του γιατρού.Χαρακτηριστικό του συνδρόμου Marfan είναι τα δυσανάλογα μακριά και λεπτά μέλη σε σχέση με τον κορμό (δολιχοστενομελία), με αναλογικά μεγαλύτερη επιμήκυνση των

4 χεριών (αραχνοδακτυλία), υψηλό ανάστημα και άνοιγμα χεριών μεγαλύτερο από το συνολικό ύψος του σώματος (ιδιοσυστασία Marfan). Οι πάσχοντες από σύνδρομο Marfan είναι συνήθως υψηλότεροι και λεπτότεροι από τα άλλα μέλη των οικογενειών τους, εκτός εάν και κάποιο απ΄αυτά έχει επίσης σύνδρομο Marfan. Πρέπει πάντως να διευκρινισθεί ότι δεν είναι απαραίτητα υψηλοί με βάση τα πληθυσμιακά standards, απλά είναι υψηλότεροι από το αναμενόμενο με βάση το γενετικό τους υπόβαθρο (με εξαίρεση την μετάλλαξη του γονιδίου FBN1) [Erkula G et al, 2002].Σκελετικές - αρθρικές εκδηλώσεις συνδρόμου Marfan :• Αρθραλγίες (στους ενήλικες) • Καθυστέρηση στην επίτευξη των αδρών και λεπτών κινητικών ορόσημων, λόγω

χαλάρωσης των συνδέσμων των ισχίων, γονάτων, ποδοκνημικών, πηχεοκαρπικών και φαλάγγων των χεριών

• Καμπτοδακτυλία • Περιορισμός της έκτασης των αγκώνων (<170ο) • Παρεκτόπιση του έσω σφυρού προς τα έσω, η οποία οδηγεί σε σε πλατυποδία. Βλαι-

σότητα του οπίσθιου άκρου ποδιού είναι ένδειξη πλατυποδίας• Υπερανάπτυξη των φαλάγγων και αποπλάτυνση των ποδιών • Yπερευλυγισία των αρθρώσεων. Είναι συχνή, παρατηρούμενη στο 85% των παιδιών

ηλικίας <18 ετών και στο 56% των ενηλίκων με σύνδρομο Marfan. Πολλοί ασθενείς με υπερευλυγισία των αρθρώσεων υποφέρουν από αρθραλγίες, μυαλγίες ή συνδεσμικές κακώσεις (Graham R and Pyeritz RE, 1995).

• Αρθροκατάδυση (στο 31-100% των ασθενών με σύνδρομο Marfan), η οποία μπορεί να προκαλέσει πόνο στο ισχίο και δευτεροπαθή οστεοαρθρίτιδα

• Δυσκαμψία των ισχίων και προοδευτικός περιορισμός της κινητικότητας λόγω του αρθρικού πόνου, «νήσσειο» βάδισμα, συγκάμψεις

• Kλίση της λεκάνης, η οποία οδηγεί σε οσφυική υπερλόρδωση και οστεοαρθρικές αλλοιώσεις

• Κοκκυγοδυνία • Ασυμμετρία θώρακα - κωνοειδής/τροπιδοειδής θώρακας. Οι ασθενείς με σοβαρό κω-

νοειδή θώρακα μπορεί να παρουσιάσουν δύσπνοια, έντονους παλμούς και οπισθοστερ-νικό πόνο. Ο τροπιδοειδής θώρακας παρατηρείται στα 2/3 των ασθενών με σύνδρομο Marfan και, όταν είναι σοβαρός, μπορεί να συνδέεται με περιοριστική διαταραχή του αερισμού (Streeten LR et al, 1987; Scherer LR et al, 1988).

• Θωρακική λόρδωση• Σπονδυλολίσθηση• Σκολίωση (στο 50-70% των ασθενών με σύνδρομο Marfan). Διαφέρει από την ιδιο-

παθή εφηβική σκολίωση, όσον αφορά τον τύπο της καμπύλης, την εξέλιξη και τα συ-μπτώματα :◊ Είναι συχνότερα διπλή δεξιά θωρακική – αριστερή οσφυική, ενώ στην ιδιοπαθή

είναι απλή ◊ Εμφανίζεται πρωιμότερα, είναι σοβαρή, άκαμπτη, επώδυνη και παραμορφωτική ◊ Επιδεινώνεται κατά το 7-10ο/έτος της ηλικίας και συνήθως στην πρώιμη εφηβική

ηλικία στη φάση της κορύφωσης της ανάπτυξης της ΣΣ. Στην ιδιοπαθή σκολίωση οι καμπύλες δεν είναι τόσο επώδυνες και δεν επιδεινώνονται σε μεγάλο βαθμό.

◊ Στους ενήλικες μπορεί να προκαλέσει οσφυαλγία, σε συχνότητα 3πλάσια από την παρατηρούμενη στο γενικό πληθυσμό (Pyeritz RE and Francke U, 1993)

◊ Σε μερικές περιπτώσεις εξελίσσεται στην ενήλικη ζωή ιδιαίτερα εάν η γωνία της

5 κυρτότητας είναι >40°.

• Μυοπάθεια με ανωμαλία της φιμπριλλίνης των μυών, η οποία μπορεί να προκαλέσει αδυναμία των σκελετικών και αναπνευστικών μυών (Behan WM et al, 2003)

• Οστεοπενία (Le Parc JM et al, 2001; Giampietro PF et al, 2003) Οφθαλμικές ανωμαλίες : • Ανισοτροπία (Pyeritz RE and McKusick VA, 1979)• Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς (0.78%) (van den Berg JS et al, 1996; Loeys B et

al, 2004)• Γλαύκωμα• Επιμήκυνση των οφθαλμών• Επιπέδωση του κερατοειδούς • Καταράκτες. Είναι πυρηνικοί σκληρυντικοί και μπορεί να οδηγήσουν σε τύφλωση.• Μυωπία :

◊ Παρατηρείται στο 28% των ασθενών. ◊ Είναι μεγάλου βαθμού και οφείλεται σε αύξηση της αξονικής απόστασης του βολβού ◊ Συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς (Pyeritz RE

and McKusick VA, 1979). • Παρεκτόπιση των φακών (ectopia lentis) :

◊ Είναι η σφραγίδα του συνδρόμου Marfan. ◊ Παρατηρείται στο 60-80% των ασθενών με σύνδρομο Marfan και μπορεί να υπάρχει

στη γέννηση ή παρουσιάζεται στη διάρκεια της παιδικής ή εφηβικής ηλικίας. ◊ Είναι συνήθως αμφοτερόπλευρη, συμμετρική και στρέφεται προς τα πάνω, σε

αντίθεση με την ομοκυστινουρία, όπου οι φακοί στρέφονται προς τα κάτω. ◊ Μπορεί να είναι πλήρης, επιτρέποντας στους φακούς να επιπλέουν ελεύθερα μέσα

στην κοιλότητα του υαλοειδούς. • Υποπλασία ίριδας ή ακτινωτού μυός. Οδηγεί σε ελάττωση της μύσης. Διάφορες εκδηλώσεις :• Βουβωνοκήλες και μετεγχειρητικές κήλες (συχνά ) • Πτωχή επούλωση τραυμάτων. Οι ασθενείς με σύνδρομο Marfan είναι πιθανότερο να

εμφανίσουν καθυστέρηση της επούλωσης των χειρουργικών τραυμάτων μετά από επέμβαση για τροπιδοειδή θώρακα (Golladay ES et al, 1985; Arn PH et al, 1989).

• Οι περισσότεροι ασθενείς με σύνδρομο Marfan ηλικίας >13 ετών έχουν θετική εικόνα του εαυτού τους [De Bie S et al, 2004].

• Δυσκολία μάθησης ή/και υπερδραστηριότητα είναι σπάνια εκδήλωση του συνδρόμου Marfan, αν και μάλλον απαντάται σε συχνότητα παρόμοια με την παρατηρούμενη στον γενικό πληθυσμό.

Σύνδρομο Marfan και κύηση Η κύηση μπορεί να αποδειχθεί επικίνδυνη σε γυναίκες με σύνδρομο Marfan, ιδιαίτερα εάν η ρίζα της αορτής υπερβαίνει τα 4 εκ. Οι επιπλοκές περιλαμβάνουν ταχεία επιδεί-νωση της διάτασης της αορτικής ρίζας και διαχωρισμό ή ρήξη της αορτής στη διάρκεια της κύησης, του τοκετού και της λοχείας.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (ΣΥνοΠτιΚΑ)Κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες• Δολιχοκεφαλία • Ενόφθαλμος • Λοξές μεσοβλεφάριες σχισμές

6 • Οπισθογναθία • Υποπλασία παρειών Ανωμαλίες στόματος• Συνωστισμός και κακή σύγκλειση οδόντων• Υψηλή θολωτή υπερώαΣκελετικές ανωμαλίες • Ανοιγμα χεριών μεγαλύτερο από το ύψος του σώματος • Αραχνοδακτυλία• Δολιχοστενομελία• Υψηλό ανάστημα• Ασυμμετρία θώρακα• Θωρακική λόρδωση• Θωρακοοσφυική σκολίωση• Κωνοειδής θώρακας• Σπονδυλολίσθηση• Τροπιδοειδής θώρακας • Καθυστέρηση στην επίτευξη των αδρών και λεπτών κινητικών ορόσημων • Καμπτοδακτυλία • Περιορισμός της έκτασης των αγκώνων • Πλατυποδία • Πόνος στις αρθρώσεις • Υπερανάπτυξη των φαλάγγων και αποπλάτυνση των ποδιών • Υπερευλυγισία των αρθρώσεωνΚαρδιαγγειακές εκδηλώσεις • Διάταση αορτικής ρίζας στο επίπεδο των κόλπων του Valsalva • Διαχωρισμός κατιούσας αορτής• Πρόπτωση μιτροειδούς• Διάταση της εγγύς κύριας πνευμονικής αρτηρίας • Ασβέστωση του δακτυλίου της μιτροειδούς • Διάταση της κοιλιακής ή κατιούσας θωρακικής αορτής Πνευμονικές ανωμαλίες • Αυτόματος πνευμοθώρακας • Μεγάλες φυσαλίδες κορυφής πνευμόνωνΟφθαλμικές ανωμαλίες • Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς• Γλαύκωμα• Επιμήκυνση των οφθαλμών• Επιπέδωση του κερατοειδούς • Καταράκτες • Μυωπία • Παρεκτόπιση φακών • Υποπλασία ίριδας ή ακτινωτού μυός Διάφορες εκδηλώσεις• Ατροφικές ραβδώσεις του δέρματος των ώμων και των γλουτών • Βουβωνοκήλες

7 • Διάταση νωτιαίου σάκου • Εκτασία οσφυιοιερής σκληράς μήνιγγας • Μετεγχειρητικές κήλες ΔΙΑΓΝΩΣΗ Το σύνδρομο Marfan έχει τόσο χαρακτηριστική κλινική εικόνα, ώστε η διάγνωσή του είναι εύκολη. Παρ΄όλ΄ αυτά, συνεχίζει να αναγνωρίζεται με δυσκολία, λόγω της μεγάλης επίπτωσης των μαρφανοειδών εκδηλώσεων στον γενικό πληθυσμό, των μεγάλων διακυμάνσεων της κλινικής του παρουσίασης, ακόμα και στα μέλη της ίδιας οικογένειας, και της επικάλυψης αρκετών εκδηλώσεών του από άλλα νοσήματα του συνδετικού ιστού. Οι περισσότεροι ασθενείς με σύνδρομο Marfan συνήθως αναγνωρίζονται τυχαία, όταν υποβάλλονται σε φυσική εξέταση ρουτίνας για διάφορους λόγους, όπως π.χ. για να εργασθούν ή να συμμετάσχουν σε αθλήματα. Λιγότερο συχνά, η διάγνωση του συν-δρόμου Marfan γίνεται όταν οι ασθενείς παρουσιάζονται με τις επιπλοκές του, όπως ο διαχωρισμός της αορτής, ή με προσβολή των πνευμόνων, του δέρματος/εξαρτημάτων ή του νευρικού συστήματος.Η διάγνωση είναι δύσκολη όταν το σύνδρομο Marfan παρουσιάζεται στην γέννηση με διάταση της αορτής, παραμορφώσεις και θάνατο, ή με άλλες, ασυνήθιστες εκδηλώσεις, όπως :• παρεκτόπιση των φακών με διάφορες σκελετικές ανωμαλίες και ήπια προσβολή της

καρδιάς• πρόπτωση της μιτροειδούς, χωρίς σκελετικές ανωμαλίες • επικρατές ανεύρυσμα αορτής, χωρίς σκελετικές και οφθαλμικές ανωμαλίες Η διάγνωση του συνδρόμου Marfan βασίζεται στις τυπικές εκδηλώσεις της νόσου και, επί πλέον, στην προς τα επάνω παρεκτόπιση του φακού και στο θετικό οικογενειακό ιστορικό και υποβοηθείται από τα κριτήρια του Ghent (ΠινΑΚΑΣ 23). Ο γενετικός έλεγχος δεν μπορεί από μόνος του να επιτρέψει την διάκριση του συνδρό-μου Marfan από άλλα γενετικά νοσήματα του συνδετικού ιστού, δοθέντος ότι πολλές μεταλλάξεις του γονιδίου FBN1 συνδέονται και με άλλες κλινικές οντότητες. Τα κριτήρια του Ghent βασίζονται στο οικογενειακό/γενετικό ιστορικό, στην προσβολή οργανικών συστημάτων (κυρίως μυοσκελετικού, καρδιαγγειακού και οφθαλμών) και σε μείζονα ή ελάσσονα κλινικά κριτήρια (De Paepe A et al, 1996). Τα μείζονα κριτήρια είναι ειδικά του συνδρόμου Marfan και σπάνια απαντώνται στο γενικό πληθυσμό. Σύμφωνα με τα κριτήρια αυτά, η διάγνωση του συνδρόμου Marfan σε ασθενείς με ανάλογο οικογενειακό ιστορικό γίνεται όταν υπάρχει μείζων προσβο-λή ενός οργανικού συστήματος (σκελετός, καρδιαγγειακό ή οφθαλμοί) και προσβολή ενός δεύτερου οργανικού συστήματος.Εάν οι ασθενείς δεν έχουν συγγενή 1ου βαθμού ο οποίος πάσχει από σύνδρομο Marfan πρέπει να έχουν μείζονα κριτήρια σε 2 τουλάχιστον διαφορετικά οργανικά συστήματα και προσβολή ενός 3ου (σκελετός, καρδιαγγειακό, οφθαλμοί) για να τεθεί η διάγνωση του συνδρόμου Marfan.ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑΕλάττωση σχέσης άνω τμήματος/κάτω τμήμα σώματος. Οι ασθενείς με σύνδρομο Marfan έχουν ελάττωση της αναλογίας άνω τμήματος/κάτω τμήμα του σώματος, δη-λαδή της απόστασης από την κεφαλή έως την ηβική σύμφυση, διηρημένη με την από-σταση της ηβικής σύμφυσης έως τα πέλματα (0.85, συγκριτικά με 0.93) ή αύξηση της

8 σχέσης του ανοίγματος των χεριών/ ύψος >1.05. Κλινικά σημεία. Δύο κλινικά σημεία μπορούν να αποκαλύψουν την αραχνοδακτυλία : Το σημείο του καρπού (Walker) και το σημείο του αντίχειρα (Steinberg). Σημείο καρπού (wrist sign). Το σημείο του καρπού είναι θετικό για αραχνοδακτυλία όταν οι περιφερικές φάλαγγες του 1ου και του 5ου δακτύλου του ενός χεριού επικαλύπτονται όταν τυλίγονται γύρω από τον αντίθετο καρπό Σημείο αντίχειρα (thumb sign). Το σημείο του αντίχειρα είναι θετικό όταν ο αντίχειρας, εγκλειόμενος πλήρως μέσα στη γροθιά, προβάλλει πέραν του ωλενίου χείλους των χεριών.ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ• Ντεκρεσέντο διαστολικό φύσημα (λόγω της παλινδρόμησης της αορτής)• Κορυφαίος ήχος εξώθησης ακολουθούμενος από ολοσυστολικό υψίσυχνο φύσημα,

οφειλόμενος στην πρόπτωση της μιτροειδούς και την παλινδρόμηση• Δυσρυθμία (κύριο εύρημα)

ΠΙΝΑΚΑΣ 23. Διαγνωστικά κριτήρια συνδρόμου Marfan

ΣύστημαΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ GHENT

Μείζονα Ελάσσονα

Σκελετικό σύστημα

Τροπιδοειδής θώρακας Σκαφοειδής θώρακας μέτριας βαρύτητας

Σκαφοειδής θώρακας ο οποίος απαιτεί χει-ρουργική επέμβαση

Υπερευλυγισία των αρθρώσεων

Ελάττωση αναλογίας ανώτερου/ κατώτερο τμήμα ή αναλογίας ανοίγματος χεριών/ ύψος σώματος >1.05

Υψηλή θολωτή υπερώα με συνωστισμό των οδόντων

Προσωπείο (δολιχοκεφαλία, υποπλασία παρειών, λοξές μεσοβλεφάριες σχισμές, οπι-σθογναθία)

Θετικά σημεία καρπού και αντίχειρα

Ενόφθαλμος

Σκολίωση >20ο ή σπονδυλολίσθηση

Περιορισμός έκτασης αγκώνων (< 170ο)

Πλατυποδία λόγω παρεκτόπισης του έσω σφυρού προς τα έσω

Αρθροκατάδυση ισχίων οποιουδήποτε βαθμού (με βάση τις απλές ακτινογραφίες)

Για την προσβολή του μυοσκελετικού συστήματος, πρέπει να υπάρχουν τουλάχιστον 2 από τα συστατικά που απαρ-τίζουν το μείζον κριτήριο ή 1 συστατικό που αποτελεί το μείζον κριτήριο και 2 από τα ελάσσονα κριτήρια

Οφθαλμοί Παρεκτόπιση φακών

Επιπέδωση κερατοειδούς

Αύξηση αξονικού μήκους βολβών

Υποπλασία ίριδας ή ακτινωτού μυός

Για την οφθαλμική προσβολή πρέπει να υπάρχουν τουλάχιστον 2 από τα ελάσσονα κριτήρια .

Καρδιαγγειακό σύστημα

Διάταση ανιούσας αορτής με/ ή χωρίς παλιν-δρόμηση της αορτης και προσβολή τουλάχι-στον των κόλπων του Valsalva

Πρόπτωση μιτροειδούς βαλβίδας με ή χωρίς παλινδρόμηση της μιτροειδούς

Διάταση κύριας πνευμονικής αρτηρίας

Διαχωρισμός κατιούσας αορτής Ασβέστωση δακτυλίου μιτροειδούς

Διάταση ή διαχωρισμός κατιούσας θωρακικής ή κοιλιακής αορτής

Για την προσβολή του καρδιαγγειακού συστήματος πρέπει να υπάρχει 1 μείζον κριτήριο ή μόνον 1 από τα ελάσσο-να κριτήρια

Αναπνευστικό σύστημα ΚανέναΑυτόματος πνευμοθώρακας ή φυσαλίδες της κορυφής (στις απλές ακτινογραφίες)

Για την πνευμονική προσβολή πρέπει να υπάρχει 1 από τα ελάσσονα κριτήρια

9

Δέρμα και εξαρτήματα

Κανένα

Ατροφικές ραβδώσεις (δερματικές ραβδώσεις) μη συνδεόμενες με σημαντικές μεταβολές του βάρους, κύηση ή επανειλημμένο stress, ήΥποτροπιάζουσες ή μετεγχειρητικές κήλες

Για την προσβολή του δέρματος και των εξαρτημάτων πρέπει να υπάρχει 1 από τα ελάσσονα κριτήρια

Σκληρά μήνιγγαΕκτασία οσφυιοιερής σκληράς μήνιγγας στην αξονική ή μαγνητική τομογραφία

Κανένα

Για την προσβολή της σκληράς μήνιγγας πρέπει να υπάρχει το μείζον κριτήριο

Οικογενειακό/γενετικό ιστορικό

Γονείς, παιδιά ή αμφιθαλείς αδελφοί που πληρούν τα διαγνωστικά αυτά κριτήρια ανε-ξάρτητα

Κανένα

Παρουσία μετάλλαξης του FBN1 ευθυνόμενης για σύνδρομο Marfan; ήΠαρουσία απλότυπου του FBN1 μεταβιβαζό-μενου από απόγονο και συνδεόμενου με διε-γνωσμένο σύνδρομο Marfan στην οικογένεια

Το οικογενειακό/κληρονομικό ιστορικό συμβάλλει στη διάγνωση εάν υπάρχει ένα από τα μείζονα κρι-τήρια

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ• Αραχνοδακτυλία. Σχέση μέσου μήκους και πλάτους του 2ου-4ου μετακαρπίου >8,8

στους άρρενες και 9.9, στις θήλεις είναι ένδειξη αραχνοδακτυλίας• Αρθροκατάδυση ισχίων (στο 50% των περιπτώσεων), η οποία μπορεί να διαδράμει

ασυμπτωματικά μέχρι την ενηλικίωση• Αύξηση του ύψους των σπονδυλικών σωμάτων• Αύξηση του ύψους της θολωτής υπερώας, του κρανίου και των διαστάσεων των

μετωπιαίων κόλπων • Διάταση της αορτής και της καρδιαγγειακής σκιάς (σε περιπτώσεις διαχωρισμού της

θωρακικής αορτής)• Εξάρθρημα της κεφαλής του μηριαίου, πιθανώς λόγω της γενικευμένης υπερευλυγι-

σίας. Στα παιδιά, το υπεξάρθρημα/παρεκτόπιση της μηριαίας κεφαλής απεικονίζεται καλύτερα σε προσθιοπίσθια και βατραχοειδή θέση

• Λόρδωση ΘΜΣΣ ή ΘΟΜΣΣ• Σκολίωση• Σπονδυλολίσθηση, συνήθως στο επίπεδο Ο5-Ι1ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΑπεικονίζει τον χρόνιο διαχωρισμό της αορτής και την εκτασία της σκληρής μήνιγγας στην ΟΙΜΣΣ. Συνιστάται σε κάθε ασθενή με διαστάσεις αορτικής ρίζας >150% από τον μέσον όρο για την επιφάνεια του σώματος ή σχέση πραγματικών/αναμενόμενων διαστάσεων αορτι-κής ρίζας >1.5.ΑΟΡΤΟΓΡΑΦΗΜΑΕίναι η βασική μέθοδος διάγνωσης του διαχωρισμού της αορτής, αν και δεν έχει 100% ευαισθησία και είναι επικίνδυνη.ΥΠΕΡΗΧΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΗΜΑ Αναδεικνύει την διάταση της ρίζας της αορτής, την πρόπτωση της μιτροειδούς και την παλινδρόμηση της αορτής και της μιτροειδούς.ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗΗ διαφορική διάγνωση ενός υψηλού, νέου ατόμου με σκελετικές εκδηλώσεις που θυ-

10 μίζουν σύνδρομο Marfan περιλαμβάνει πολλές και ποικίλες νοσολογικές οντότητες : • Γιγαντισμός• Μεγαλακρία• Οικογενής αραχνοδακτυλία• Οικογενής εκτοπία των φακών• Οικογενής ιδιοσυγκρασία τύπου Marfan (Marfanoid)• Οικογενές σύνδρομο πρόπτωσης της μιτροειδούς• Οικογενές ανεύρυσμα/διαχωρισμός θωρακικής αορτής• Ομοκυστινουρία• Πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου ΙΙΒ• Συγγενής συγκαμπτική αραχνοδακτυλία• Σύνδρομο Beals• Σύνδρομο Klinefelter • Σύνδρομο Shprintzen-Goldberg • Σύνδρομο Marshall-Stickler• Σύνδρομο Ehlers-Danlos• Σύνδρομο εύθραυστου X • Σύνδρομο ΧΥΥ• Υπερϋποφυσισμός• Υπερθυρεοειδισμός• Φαινότυπος MASS Ομοκυστινουρία. Η ομοκυστινουρία είναι ένα αυτοσωμικό υπολειπόμενο νόσημα οφει-λόμενο σε ανεπάρκεια της β-συνθάσης της κυσταθειονίνης (cystathionine β-synthase), σαν αποτέλεσμα μεταλλάξεων του γονιδίου CBS. Χαρακτηρίζεται από Μαρφανοειδή ιδιοσυστασία (αυξημένο ύψος σώματος και μήκος σκελών, αραχνοδακτυλία) κωνοειδή/ τροπιδοειδή θώρακα, σκολίωση, υπερευλύγιστες αρθρώσεις, πρόπτωση της μιτροει-δούς, υψηλή και θολωτή υπερώα, κήλες, παρεκτόπιση των φακών ή/και σοβαρή μυωπία. Οι πάσχοντες έχουν συχνά διανοητική καθυστέρηση και αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμ-βολικών επεισοδίων, δυνητικά απειλητικών για την ζωή. Περίπου το 50% των ασθενών ανταποκρίνονται σε φαρμακευτικές δόσεις βιταμίνης Β6. Η διάγνωση της ομοκυστι-νουρίας γίνεται με την μέτρηση της μεθειονίνης του ορού.Οικογενής παρεκτόπιση φακών (familial ectopia lentis). Η οικογενής παρεκτόπιση των φακών είναι μία αυτοσωμική επικρατης κατάσταση οφειλόμενη σε ετερόζυγες μεταλ-λάξεις του γονιδίου FBN1. Περιλαμβάνει τις οφθαλμικές και σκελετικές ανωμαλίες του συνδρόμου Marfan και μπορεί να διακριθεί απ΄αυτό με την μακροχρόνια κλινική παρακολούθηση, ιδιαίτερα τα συχνά υπερηχογραφήματα.Οικογενή ανευρύσματα θωρακικής αορτής και διαχωρισμός της αορτής (familial thoracic aortic aneurysms and aortic dissection; TAAD). Η οικογενής TAAD είναι ένα αυτοσωμικό επικρατές καρδιαγγειακό νόσημα, χωρίς άλλες φαινοτυπικές εκδηλώσεις, οφειλόμενο σε μεταλλάξεις των γονιδίων MYH11 και ACTA2 [Zhu L et al, 2006; Guo DC et al, 2007]. Η αορτική νόσος είναι παρόμοια με την παρατηρούμενη στο σύνδρομο Marfan και περιλαμβάνει διάταση της αορτής και διαχωρισμό είτε στο επίπεδο των κόλπων του Valsalva, είτε της ανιούσας θωρακικής αορτής. Συγγενής συγκαμπτική αραχνοδακτυλία (σύνδρομο Beals) (congenital contractural arachnodaktyly; CCA). Η CCA είναι ένα αυτοσωμικό επικρατές νόσημα χαρακτηριζό-μενο από Μαρφανοειδείς εκδηλώσεις και μακριά, λεπτά δάκτυλα χεριών και ποδιών. Οφείλεται σε ετερόζυγες μεταλλάξεις του γονιδίου FBN2, το οποίο κωδικοποιεί την

11 φιμπριλλίνη-2. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν «θρυμματισμένα» πτερύγια ώτων, με πτυχωτή άνω έλικα, και συγκάμψεις των γονάτων και των ποδοκνημικών στη γέννηση, οι οποίες συ-νήθως βελτιώνονται με την πάρδο του χρόνου. Ακόμα, έχουν συγκάμψεις των εγγύς φαλαγγοφαλαγγικών αρθρώσεων των χεριών και των ποδιών (καμπτοδακτυλία) και των ισχίων, προσαγωγή του αντίχειρα, πλατυποδία, μυική υποπλασία και, σε μερικές περιπτώσεις, διάταση της αορτής.Κύφωση/σκολίωση υπάρχει περίπου στο 50% των πασχόντων, αρχίζει στη βρεφική ηλικία και είναι προοδευτική. Μερικά βρέφη παρουσιάζουν έναν σοβαρό/θανατηφόρο τύπο χαρακτηριζόμενο από πολλαπλές καρδιαγγειακές και γαστρεντερικές ανωμαλίες, επιπρόσθετα με τις τυπικές σκελετικές εκδηλώσεις. Σύνδρομο Ehlers-Danlos, κλασικός τύπος (EDS, classic type). Είναι ένα αυτοσωμικό επικρατές νόσημα χαρακτηριζόμενο από υπερεκτασιμότητα του δέρματος, ανώμαλη επούλωση των τραυμάτων και απαλό, βελούδινο δέρμα. Περίπου 50% των ασθενών με κλασικό EDS έχουν μεταλλάξεις των γονιδίων COL5A1 ή COL5A2.Σύνδρομο Ehlers-Danlos, κυφοσκολιωτικός τύπος (EDS, kyphoscoliotic form; DS VI). Πρόκειται για ένα αυτοσωμικό υπολειπόμενο νόσημα, οφειλόμενο σε ανεπάρκεια του ενζύμου procollagen-lysine, 2- oxoglutarate 5-dioxygenase 1 (PLOD1: lysyl hydroxylase 1). Χαρακτηρίζεται από κυφοσκολίωση, χαλάρωση των αρθρώσεων, μυική υποτονία και, σε μερικές περιπτώσεις, οφθαλμικές ανωμαλίες. Οι πάσχοντες έχουν αυξημένο κίνδυνο ρήξης των μέσου μεγέθους αρτηριών και αναπνευστικά προβλήματα, εάν η κυφοσκο-λίωση είναι σοβαρή.Η διάγνωσή του βασίζεται στην ανεύρεση της αυξημένης σχέσης των διασταυρούμε-νων δεσμών της δεοξυπυριδινολίνης/πυριδινολίνη στα ούρα, με HPLC. Ακόμα, μπορεί να γίνει με την μέτρηση της δραστηριότητας της λυσυλ υδροξυλάσης σε ινοβλάστες δέρματος.Σύνδρομο Ehlers-Danlos, αγγειακός τύπος (EDS, vascular type). Ο αγγειακός τύπος EDS είναι ένα αυτοσωμικό επικρατές νόσημα οφειλόμενο σε μεταλλάξεις του γονιδί-ου COL3A1.Χαρακτηρίζεται από χαλάρωση των αρθρώσεων (συχνά περιορισμένη στις μικρές αρ-θρώσεις), διάφανο δέρμα με ορατές τις υποκείμενες φλέβες, εύκολες εκχυμώσεις, πλα-τειές και δυστροφικές ουλές, χαρακτηριστικό προσωπείο, ρήξη οργάνων (σπληνός, εντέρου, κυοφορούσας μήτρας) και επιρρέπεια στην ανάπτυξη ανευρυσμάτων ή/και διαχωρισμού των μέσου έως μεγάλου μεγέθους μυικών αρτηριών.Σε αντίθεση με το σύνδρομο Marfan, δεν έχει ιδιαίτερη επιρρέπεια για προσβολή της αορτικής ρίζας. Οι ιστοί μπορεί να είναι εξαιρετικά εύθρυπτοι. Η διάγνωσή του επιβε-βαιώνεται με την ανεύρεση ανώμαλης βιοσύνθεσης κολλαγόνου τύπου ΙΙ σε καλλιερ-γημένους ινοβλάστες δέρματος.Σύνδρομο πρόπτωσης μιτροειδούς βαλβίδας. Το σύνδρομο πρόπτωσης της μιτροειδούς βαλβίδας είναι μία αυτοσωμική επικρατής κατάσταση, οφειλόμενη σε μεταλλάξεις του γονιδίου FBN1. Χαρακτηρίζεται από πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας και σκελετικές εκδηλώσεις (συχνά αθόρυβες), παρόμοιες με τις εκδηλώσεις του συνδρόμου Marfan. Σύνδρομο Loeys-Dietz. Το σύνδρομο αυτό είναι αυτοσωμικό επικρατές και οφείλεται σε μεταλλάξεις των γονιδίων TGFBR1 ή TGFBR2 [Loeys BL et al, 2005; Loeys BL et al, 2006].Περιλαμβάνει πολλές εκδηλώσεις του συνδρόμου Marfan (μακρύ πρόσωπο, λοξές με-σοβλεφάριες σχισμές, υψηλή θολωτή υπερώα, υποπλασία των παρειών, μικρογναθία, οπισθογναθία, παραμόρφωση του θώρακα, σκολίωση, αραχνοδακτυλία, χαλάρωση

12 των αρθρώσεων, εκτασία της σκληράς μήνιγγας και ανευρύσματα της αορτικής ρίζας με διαχωρισμό). Μερικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Marfan είτε είναι λιγότερο συχνές ή εξέχουσες (δολιχοστενομελία) ή απουσιάζουν (παρεκτόπιση των φακών). Μοναδικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Loeys-Dietz είναι :• Αστάθεια της ΑΜΣΣ • Γενικευμένη ελικοειδής πορεία, ανευρύσματα και διαχωρισμός αρτηριών• Εξοτροπία • Εύκολες εκχυμώσεις• Κρανιοσυνόστωση • Κυανοί σκληροί • Μαθησιακές δυσκολίες (σπάνια) • Μαλακό, βελούδινο και διάφανο δέρμα • Παραμόρφωση τύπου Chiari I • Πλατειά ή δισχιδή σταφυλή • Ραιβοϊπποποδία • Υδροκέφαλος (σπάνια) • Υπερτελορισμός • Υπερωϊοσχιστία Οι τύποι 1 και 2 του συνδρόμου Loeys-Dietz καθορίζουν τους ασθενείς με/ή χωρίς σοβα-ρή κρανιοπροσωπική προσβολή, αντίστοιχα [Loeys BL et al, 2006]. Σε αντίθεση με το σύνδρομο Marfan, στο σύνδρομο Loeys-Dietz τα ανευρύσματα της αορτής συχνά διαχωρίζονται και ρήγνυνται σε πρώιμη παιδική ηλικία, ακόμα και αν έχουν μικρές διαστάσεις. Ακόμα, η χειρουργική τους αποκατάσταση δεν επιπλέκεται από την ευθραυστότητα των ιστών που παρατηρείται στον αγγειακό τύπο του συνδρό-μου Ehlers-Danlos. Σύνδρομο Shprintzen-Goldberg. Περιλαμβάνει πολλές εκδηλώσεις του συνδρόμου Marfan (δολιχοστενομελία, αραχνοδακτυλία, παραμόρφωση του θώρακα, σκολίωση, διαπλάτυνση της αορτικής ρίζας (σπάνια), υψηλή θολωτή υπερώα) και άλλες, ξεχω-ριστές, εκδηλώσεις (κρανιοσυνόστωση, αναπτυξιακή καθυστέρηση, παραμόρφωση Chiari, οφθαλμικός υπερτελορισμός, βλεφαρόπτωση, ανωμαλίες των πλευρών, ραιβο-ϊπποποδία). Σπάνια περιλαμβάνει διάταση της αορτικής ρίζας, η οποία όμως είναι ήπια, συγκριτικά με τα σύνδρομα Marfan και Loeys-Dietz. Δύο ασθενείς με σύνδρομο Shprintzen-Goldberg είχαν μεταλλάξεις του γονιδίου FBN1 (Sood S et al, 1996; Kosaki K et al, 2006), αν και οι περισσότεροι δεν έχουν μεταλλάξεις του γονιδίου αυτού (Robinson PN et al, 2005).Σύνδρομο Stickler. Το σύνδρομο Stickler είναι ένα αυτοσωμικό επικρατές νόσημα του συνδετικού ιστού, χαρακτηριζόμενο από οφθαλμικές ανωμαλίες (μυωπία, καταράκτες , αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς), βαρηκοΐα (τόσο αγωγιμότητας όσο και νευροαι-σθητήρια), υποπλασία του μέσου προσώπου και υπερωϊοσχιστία (είτε μεμονωμένη είτε σαν μέρος της διαδοχής Robin) και ήπια σπονδυλοεπιφυσιακή δυσπλασία ή/και πρώιμη αρθρίτιδα. Το σύνδρομο αυτό συνδέεται με μεταλλάξεις ενός εκ των 3 γονιδίων (COL2A1, COL11A1, COL11A2). Η διάγνωσή του γίνεται μόνο με βάση την κλινική εικόνα.Φαινότυπος MASS (MASS phenotype). Πρόκειται για αυτοσωμική επικρατή κατάσταση οφειλόμενη σε ετερόζυγες μεταλλάξεις του γονιδίου FBN1. Χαρακτηρίζεται από πρό-πτωση της μιτροειδούς, διάμετρο της αορτής στα ανώτερα φυσιολογικά όρια σε σχέση με το μέγεθος του σώματος, δερματικές ραγάδες και σκελετικές ανωμαλίες παρόμοιες

13 με του συνδρόμου Marfan (σκολίωση, τροπιδοειδής θώρακας ή «θώρακας των υποδη-ματοποιών» και υπερευλυγισία των αρθρώσεων). Η διάταση της αορτικής ρίζας δεν εξελίσσεται σε ανεύρυσμα ή διαχωρισμό του τοιχώματος της αορτής. Σύνδρομο εύθραυστου Χ (fragile-X syndrome). Είναι Χ-φυλοσύνδετο νόσημα χαρα-κτηριζόμενο από ήπια ή μέτρια διανοητική αναπηρία στις πάσχουσες θήλεις και τους πάσχοντες άρρενες, αντίστοιχα. Οι άρρενες μπορεί να έχουν χαρακτηριστική όψη (με-γάλη κεφαλή, μακρύ πρόσωπο, προβολή του μετώπου, του πώγωνα και των ώτων) και εκδηλώσεις προσβολής του συνδετικού ιστού (χαλάρωση των αρθρώσεων), εκδηλώ-σεις δηλ. παρόμοιες με τον φαινότυπο του συνδρόμου Marfan. Επίσης, στη μετεφηβική ηλικία, έχουν μεγάλους όρχεις. Διαταραχές της συμπεριφοράς, οι οποίες ενίοτε περι-λαμβάνουν αυτιστικές εκδηλώσεις, είναι συχνές. Περισσότεροι από 99% των ασθενών με σύνδρομο εύθραυστου Χ έχουν πλήρη μετάλλαξη του γονιδίου FMR1 οφειλόμενη σε αύξηση του αριθμού των επαναλήψεων της τριάδας νουκλεοτιδίων CGG (τυπικά >200), συνοδευόμενη από ανώμαλη μεθυλίωση του FMR1.Αλλα νοσήματα :• Αλλες καταστάσεις συνδεόμενες με πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας • Σύνδρομο Klinfelter • Πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου ΙΙΒ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣΕάν δεν θεραπευθεί, το σύνδρομο Marfan έχει μεγάλη θνητότητα. Οι ασθενείς κατα-λήγουν κακώς σε ηλικία 30-40 ετών. Η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας είναι η διάταση και ο διαχωρισμός της αορτής. Στα βρέφη, η κυριότερη αιτία θανάτου είναι η μετάπτωση της πρόπτωσης της μιτροειδούς σε παλινδρόμηση της μιτροειδούς, συχνά σε συνδυασμό με πρόπτωση της τριγλώχινας και παλινδρόμηση. Μετά την βρεφική ηλικία, ο θάνατος οφείλεται σε διαχωρισμό της κατιούσας αορτής και χρόνια παλινδρόμησή της. Ο διαχωρισμός της αορτής γενικά παρατηρείται στην αορτική ρίζα και είναι ασυνήθιστος στην παιδική και εφηβική ηλικία.ΘΕΡΑΠΕΙΑΒΑΛΒΙΔΟΠΑΘΕΙΑ : Χειρουργική διόρθωση ή αντικατάσταση μιτροειδούς βαλβίδας. Μετεγχειρητικά, αντιπηκτική αγωγή (π.χ. βαρφαρίνη) ΑΝωΜΑΛΙΕΣ ΑΟΡΤΗΣ : Χειρουργική αποκατάσταση των ανωμαλιών της αορτής. Ενδείκνυται όταν :• Η μέγιστη διάμετρος του διαταθέντος τμήματος της αορτής υπερβαίνει τα 5.0 cm

στους ενήλικες ή τα μεγαλύτερα παιδιά,• ο ρυθμός αύξησης της διαμέτρου της αορτής πλησιάζει το 1.0 cm/έτος ή• υπάρχει προοδευτική παλινδρόμηση της αορτής Οι ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό πρώιμου διαχωρισμού της αορτής πρέπει να δέχο-νται περισσότερο επιθετική θεραπεία. ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ. Σε περιπτώσεις συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκει-ας, οι παράγοντες που περιορίζουν το μεταφορτίο, όπως οι αναστολείς του ACE, η λοσαρτάνη και η μιλρινόνη, σε συνδυασμό με ένα β-αναστολέα, μπορούν να βελτιώ-σουν την καρδιαγγειακή λειτουργία. Σε ανθεκτικές περιπτώσεις μπορεί να χρειασθεί χειρουργική παρέμβαση. Β-αναστολείς :• Μειώνουν την συχνότητα εμφάνισης και τον βαθμό της διάτασης και του διαχωρισμού

της αορτικής ρίζας περιορίζοντας, μέσω της ινότροπης και χρονότροπης δράσης τους,

14 το αιμοδυναμικό φορτίο στα τοιχώματα της αορτής (Halpern BL et al, 1971; Shores J et al, 1994; Ladouceur M et al, 2007)

• Περιορίζουν την θνητότητα και τα καρδιαγγειακά επεισόδια και καθυστερούν τις αορτικές χειρουργικές επεμβάσεις

• Κατ’ άλλους, στα παιδιά με σύνδρομο Marfan δεν μεταβάλλουν σημαντικά τον ρυθ-μό διάτασης της αορτής (Selamet Tierney ES et al, 2007; Gersony DR et al, 2007)

ΠΡΟΣΟΧΗ : Η θεραπεία των ασθενών με σύνδρομο Marfan με β-αναστολείς πρέπει να παρακολουθείται από Καρδιολόγους ή Γενετιστές εξοικειωμένους με την χρήση τους.Δεν υπάρχει ομοφωνία πότε πρέπει να αρχίζει η θεραπεία με β-αναστολείς σε ασθενείς με σύνδρομο Marfan. Η θεραπεία αρχίζει συνήθως γενικά αμέσως μετά την διάγνωση του συνδρόμου Marfan σε οποιαδήποτε ηλικία ή μετά από εκτίμηση της προοδευτικής διάτασης της αορτής, ακόμα και αν δεν έχει τεθεί η οριστική διάγνωση της νόσου. Από τους β-αναστολείς, περισσότερο χρησιμοποιείται η ατενολόλη (Ladouceur M et al, 2007; Selamet Tierney ES et al, 2007; Gersony DR et al, 2007) σε δόση 1-2 mg/kg/24ωρο. δόση πρέπει να τιτλοποιείται, ώστε η καρδιακή συχνότητα να διατηρείται μετά από υπομέγιστη άσκηση < 110 στα μικρά παιδιά ή <100, σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες. Πριν από κάθε αύξηση της δόσης πρέπει να ελέγχεται ο καρδιακός ρυθμός και η διάμετρος της αορτής να παρακολουθείται υπερηχοκαρδιογραφικά κάθε χρόνο.Αναστολείς διόδου ασβεστίου :• Σε παιδιά και εφήβους με σύνδρομο Marfan καθυστερούν τον ρυθμό διάτασης της

αορτής, σε σύγκριση με placebo (Rossi-Foulkes R et al, 1999).• Μπορούν να χορηγηθούν όταν αντενδείκνυνται οι β-αναστολείς και οι αναστολείς

του ACE Αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ) :• Μπλοκάρουν τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης- ΙΙ τύπου-2, ελαττώνοντας την

απόπτωση των λείων μυικών κυττάρων και την κυστική νέκρωση του μέσου χιτώνα των αγγείων.

• Μειώνουν τον όγκο του υπερφορτίου το οποίο είναι αποτέλεσμα δυσλειτουργίας των καρδιακών βαλβίδων, αλλά, σε αντίθεση με τους β-αναστολείς, δεν φαίνεται να προστατεύουν από την προοδευτική διάταση της αορτής. Κατ ά́λλους (Yetman et al, 2005) είναι περισσότερο αποτελεσματικοί από τους β-αναστολείς.

• Μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς με δυσανεξία στους β-αναστολείςΑναστολείς υποδοχέων αγγειοτενσίνης-ΙΙ τύπου 1. Σε ένα πειραματικό μοντέλο ποντικών με σύνδρομο Marfan έχει δειχθεί ότι τα αορτικά ανευρύσματα συνδέονται με αύξηση της σηματοδότησης του TGF-β και μπορούν να προληφθούν από ανταγωνιστές του TGF-β, όπως τα εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του TGF -β ή η λοσαρτάνη (ανταγωνιστής της αγγειοτενσίνης ΙΙ τύπου 1) (Matt P et al, 2008; Habashi JP et al, 2006).Αλλα φάρμακα• Αναστολείς μεταλλοπρωτεϊνάσης θεμέλιας ουσίας (τετρακυκλίνη, δοξυκυκλίνη) • Φάρμακα που μειώνουν την ομοκυστιναιμία (Williams A et al, 2008)• Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αλδοστερόνης.ΠΡοΣοΧΗ : Οι ασθενείς με σύνδρομο Marfan, επειδή συχνά έχουν ανώμαλες ή προσθε-τικές βαλβίδες, πριν από καρδιακές και άλλες επεμβάσεις ή οδοντικές εργασίες πρέπει να δέχονται ενδοφλέβια αντιβίωση για την πρόληψη της υποξείας βακτηριδιακής ενδο-καρδίτιδας.

15 ΟΦΘΑΛΜΙΚΕΣ ΑΝωΜΑΛΙΕΣΟι περισσότερες οφθαλμολογικές ανωμαλίες ελέγχονται ικανοποιητικά μόνο με γυα-λιά. Σπάνια, χρειάζεται χειρουργική απομάκρυνση των παρεκτοπισμένων φακών και εμφύτευση τεχνητών (κατά προτίμηση μετά την ολοκλήρωση της ανάπτυξης).Σε μικρά παιδιά με κίνδυνο ανάπτυξης αμβλυωπίας συνιστάται διόρθωση των διαθλα-στικών ανωμαλιών σε πρώιμη ηλικία. Μετά το 12ο έτος της ηλικίας η διόρθωση της αμ-βλυωπίας συνήθως δεν αποκαθιστά την οπτική οξύτητα.Η εκτομή των φακών και του υαλοειδούς σώματος με προφύλαξη με laser για την πρό-ληψη της αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς μπορεί να βελτιώσει την οπτική οξύ-τητα (Hubbard AD et al, 1998).ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΕΣ ΑΝωΜΑΛΙΕΣΟ πνευμοθώρακας μπορεί να χρειασθεί χημική ή χειρουργική πλευρόδεση ή αφαίρεση των πνευμονικών φυσαλίδων. ΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΑΝωΜΑΛΙΕΣAρθροκατάδυση : Σπάνια χρειάζεται χειρουργική επέμβαση. Oστική υπερτροφία και χαλάρωση των συνδέσμων : Μπορεί να προκαλέσουν σοβα-ρά προβλήματα (όπως προοδευτική σκολίωση), γι΄αυτό και μπορεί να απαιτήσουν χει-ρουργική σταθεροποίηση της ΣΣ Πλατυποδία : Πέλματα και υποδήματα με επαρκή υποστήριξη της ποδικής καμάρας μπορεί να ελαττώσουν την κόπωση των ποδιών και τις μυικές κράμπες. Χειρουργική διόρθωση σπάνια ενδείκνυται ή σπάνια έχει καλό αποτέλεσμαΣκολίωση :• Ακτινολογικός έλεγχος κάθε 3-4 μήνες, εάν οι καμπύλες είναι <25ο • Ζώνη στήριξης, εάν οι καμπύλες είναι μικρές (25-40ο), χωρίς παραμόρφωση σε οβε-

λιαίο επίπεδο (θωρακική λόρδωση ή οσφυική κύφωση). Η ζώνη δεν ενδείκνυται για καμπύλες άκαμπτες, μεγάλες ή συνδεόμενες με οβελιαίες παραμορφώσεις. Φοριέται 23 ώρες/24ωρο μέχρις ότου ολοκληρωθεί η ανάπτυξη και αφαιρείται μόνο την ώρα του λουτρού, της ένδυσης, της κολύμβησης και των αθλημάτων.

• Χειρουργική επέμβαση, εάν η καμπύλη είναι σοβαρή. Η αγκύλωση της ΣΣ έχει καλύτερα αποτελέσματα εάν γίνει πριν από το 5ο έτος της ηλικίας. Δεν συνιστάται πριν από το 4ο έτος της ηλικίας, δεδομένου ότι οι ασθενείς με σοβαρές καμπύλες πριν από την ηλικία αυτή συχνά καταλήγουν κακώς από καρδιακές επιπλοκές. Στους ενήλικες, ενδείκνυται όταν έχουν πόνο, νευρολογικές διαταραχές και θωρακικές καμπύλες >45ο, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν περιοριστική πνευμονοπάθεια.

Τροπιδοειδής θώρακας : Χειρουργική διόρθωση, σε βαριές περιπτώσεις (κυρίως για αισθητικούς λόγους). Υπερβολικό ύψος : Μπορούν να χρησιμοποιηθούν προγεστερόνη και οιστρογόνα για να προκληθεί η εφηβεία και να μειωθεί το τελικό ύψος των ασθενών, εάν η ορμονοθε-ραπεία αρχίσει πριν από την εφηβεία.Εκτασία σκληράς μήνιγγας. Εάν είναι ασυμπτωματική δεν χρειάζεται θεραπεία. Ετσι κι΄αλλοιώς αποτελεσματική θεραπεία της συμπτωματικής εκτασίας δεν υπάρχει.Κήλες : Χειρουργική διόρθωση, αν και οι κήλες έχουν τάση υποτροπής μετά την χει-ρουργική τους διόρθωση. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΡΟΣ ΑΠΟΦΥΓΗΝ :• Αθλήματα επαφής, ανταγωνιστικά αθλήματα και ισομετρικές ασκήσεις και γενικά

δραστηριότητες που προκαλούν κακώσεις ή πόνο στις αρθρώσεις. Επιτρέπονται μέ-

16 τριες αεροβικές δραστηριότητες

• Παράγοντες που ερεθίζουν το καρδιαγγειακό σύστημα, όπως η συχνή χρήση απο-συμφορητικών. Η καφεΐνη μπορεί να επιδεινώσει την τάση για αρρυθμίες που έχουν οι ασθενείς με σύνδρομο Marfan

• Διόρθωση των ανωμαλιών της όρασης με εντοπισμένη φωτοδιαθλαστική κερατο-σμίλευση (LASIK)

• Αναπνοή ενάντια σε αντίσταση (π.χ. παίξιμο με πνευστά όργανα) ή ο αερισμός με θε-τική πίεση (π.χ. αυτόνομη κατάδυση), σε ασθενείς με κίνδυνο ανάπτυξης υποτροπι-άζοντα πνευμοθώρακα

ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣΣε πειραματικά ζωικά μοντέλα συνδρόμου Marfan έχει διαπιστωθεί ότι η διάταση της ρίζας της αορτής οφείλεται σε αυξημένη σηματοδότηση από τον TGFβ (transforming growth factor beta), η οποία μπορεί να μετριασθεί με την θεραπεία με ανταγωνιστές του TGFβ, όπως οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs).Η συστηματική χορήγηση ανταγωνιστών του TGFβ μπορεί να εξασθενήσει ή να προλά-βει πολλές νοσολογικές εκδηλώσεις σε ποντικούς με ανεπάρκεια της φιμπριλλίνης-1, όπως το εμφύσημα, η μυοπάθεια των σκελετικών μυών, η μυξωματώδης βαλβιδοπάθεια και τα αορτικά ανευρύσματα. Η λοσαρτάνη, ένας ARB, μπορεί επίσης να μειώσει την σηματοδότηση του TGFβ. Σε ποντικούς με σύνδρομο Marfan προλαβαίνει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων. Σε μίαν υπο-ομάδα παιδιών με σοβαρό σύνδρομο Marfan καθυστέρησε σημαντικά τον ρυθμό της προοδευτικής διάτασης της αορτικής ρίζας [Brooke BS et al, 2008].

Απόσπασμα από το βιβλίο ΣΥΓΓΕΝΗ - ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΟΣΤωΝ ΚΑΙ ΑΡΘΡωΣΕωΝ 2013Συγγραφέας : Κων. Θ. ΤέμποςΙατρός Ρευματολόγος - ιατρικός συγγραφέαςwww.e-rheumatology.gr