marcadores tumorales v.2
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INTRODUCCIÓN q Siglo XXI, el cáncer es la tercera causa de muerte en los
países desarrollados q En España, según el INE, la mortalidad de cáncer por sexo:
ü Hombres: cáncer de bronquios y pulmón, cáncer de colon ü Mujeres: cáncer de mama
q Se diagnostican al año 150.000 casos: ü 90.000 en hombres ü 60.000 en mujeres
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BIOLOGÍA DEL CANCER q Cáncer: es una palabra genérica que agrupa a más de un centenar
de enfermedades con más de mil variedades histopatológicas que solo comparten como característica común una proliferación anormal y descontrolada
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q En su evolución natural, las células cancerosas son capaces de invadir los tejidos vecinos, diseminarse y colonizar a distancia, pudiendo
ocasionar la muerte de los pacientes
BIOLOGÍA DEL CANCER
q Los genes que regulan los proceso de proliferación y diferenciación celular se llaman proto-oncogenes
q La activación o sobre-expresión de sus formas alteradas o mutadas, los oncogenes, son junto a la inactivación de los genes supresores de tumores o antioncogenes, los responsables del inicio de la oncogénesis
q Otros genes importantes en la carcinogénesis son aquellos que regulan la apoptosis, los que inducen inestabilidad genética o los que promueven la angiogénesis
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MARCADORES TUMORALES
q Las diferencias entre la célula normal y la neoplásica pueden ser utilizadas para el diagnóstico del cáncer
q Estas diferencias, morfológicamente y estructuralmente, han sido empleadas clásicamente por los patólogos para establecer diagnóstico de neoplasia
q Hoy se sabe que estas diferencias van acompañadas por cambios bioquímicos, inmunológicos y genéticos, algunos de los cuales pueden ser detectados a nivel periférico
q La detección de estos cambios es uno de los fines primordiales de la investigación oncológica
q Los avances en estos campos es los que hoy se conoce como marcadores tumorales (MT)
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MARCADORES TUMORALES q 1847, Bence-Jones describió en la orina de los enfermos con mieloma
una proteína con características fisico-químicas peculiar: precipita a los 50ºc y se disuelve a Tª > 100ºC
q Es toda sustancia producida por las células tumorales o por el “huésped”, su presencia puede ser detectada en suero u otros líquidos biológicos, y puede utilizarse en la detección precoz, diagnóstico, pronóstico, diagnóstico precoz de recidivas o control evolutivo del tumor
q
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q Se comportan como indicadores a distancia de la presencia de neoplasia. Desgraciadamente, no son específicos de las neoplasias, pueden encontrarse en concentraciones apreciables en gran nº de situaciones no tumorales
MARCADOR TUMORAL “IDEAL”
q Clínicamente, el marcador tumoral ideal sería aquel que • sólo pudiera ser detectado en pacientes con cáncer
(especificidad 100%) y • que esta detección se llevara a cabo en los estadios más
precoces de la enfermedad (sensibilidad 100%)
q Debe presentar correlación lineal entre su concentración y la masa tumoral
q Reflejar el estado clínico, correlacionándose con la fase clínica del tumor
q Debe aumentar antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas
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MARCADOR TUMORAL “IDEAL”
q En la práctica, los cambios que se deben apreciar en un determinado marcador tumoral son fundamentalmente cuantitativos, es decir, la señal de alarma aparece cuando existen incrementos anormales en las concentraciones del mismo
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CLASIFICACION
q Según la sensibilidad y especificidad, los MT pueden clasificarse en tres grandes grupos:
1) Marcadores tumorales de muy elevada especificidad y sensibilidad 2) Marcadores tumorales de sensibilidad y especificidad variable 3) Marcadores tumorales de baja especificidad
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1) MT de muy elevada especificidad y sensibilidad
• Aquellos que a pesar de que pueden ser detectados en ciertas situaciones fisiológicas, en ausencia de éstas o ante incrementos importantes, indican siempre la existencia de un tumor maligno
• Los máximos exponentes son la subunidad beta de la hormona gonadotrofina coriónica (β-hCG) y la calcitonina
• La detección de concentraciones elevadas de (β-hCG) en ausencia de gestación, o la escasa disminución de sus concentraciones tras un aborto o embarazo a término, sugieren de la existencia de un coriocarcinoma
• La detección de esta hormona (β-hCG) en el suero de un varón, es un signo muy sugerente de la existencia de un tumor testicular
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2) MT de sensibilidad y especificidad variable
• Tienen una sensibilidad y especificidad baja en los estados iniciales,
con valores séricos en la mayoría de los casos indistinguibles de los hallados en sujetos sanos o en pacientes con algunas enfermedades benignas
• Por el contrario, en estadios avanzados, las concentraciones séricas de estos marcadores permiten asegurar que se trata de un tumor maligno
• Ejs: PSA y la tiroglobulina, empleados en el cáncer de próstata y en el cáncer de tiroides respectivamente
• En pacientes con una prostactectomía radical o tiroidectomia radical estos marcadores son muy específicos, por lo que su detección en el seguimiento define la existencia de una recidiva del tumor
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2) MT de sensibilidad y especificidad variable
Se incluyen una amplia mayoría de MT:
• Alfa-fetoproteína (AFP) • Antígeno carcinoembrionario (CEA) • Antígenos carbohidratos 19.9 (CA 19.9), 125 (CA 125) • 15.3 (CA 15.3) y 72.4 (CA 72.4) • La proteína S-100 (S-100) • El péptido asociado a la gastrina (Pro-GRP) • La enolasa neuronal específica (NSE) • Antígeno asociado a células escamosas (SCC)
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3) MT de baja especificidad
Se incluyen marcadores con una sensibilidad dependiente del estadío, pero cuya especificidad es baja, incluso en las fases avanzadas
• Enzimas glucolíticas: fosfohexosaisomerasa (PHI) o lactato deshidrogenasa (LDH), elevada actividad en fases avanzadas, pero indistinguibles en enfermedades como hepatitis aguda o infarto de miocardio
• Antígenos asociados a citoqueratinas: antígeno polipeptídico tisular (TPA), antígeno polipeptídico tisular específico (TPS), o citoqueratina 19 (CYFRA 21-1)
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UTILIDAD CLINICA DE LOS MT
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MUY IMPORTANTE: Con los marcadores tumorales no diagnosticamos, predecimos
Melanoma rectal con metástasis pulmonar
Metástasis cerebral
Alfa-fetoproteína (AFP) q Glicoproteína de 69 kDa que de composición aminoacídica
muy similar a la albúmina q Transporta ácidos grasos, bilirrubina e iones (cinc, cobre) q En la embriogénesis, la síntesis de AFP comienza en el
saco vitelino e hígado fetal, siendo la proteína mayoritaria del suero fetal durante algún tiempo
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q Pocas semanas después del nacimiento, la concentración sérica de AFP desciende drásticamente
q Los valores séricos de AFP se incrementan de forma moderada en la cirrosis hepática mientras que son muy elevados en: • 60% de los pacientes con cáncer primitivo de hígado • en tumores testiculares no seminomatosos • en tumores de seno endodérmico y • en un escaso % de pacientes con tumores gastrointestinales
Fracción Beta de la gonadotropina coriónica (β-hCG)
q Es una hormona glucoproteica sintetizada por las células sinciotrofoblásticas de la placenta
q Compuesta por dos subunidades, alfa y beta, esta última difiere en la porción carboxiterminal en la composición de sus aminoácidos
q Su síntesis comienza el día 8 después de la fecundación, cada 2-4 días dobla su concentración, el pico máximo es en 10-12 semanas, y desciende en el resto del embarazo
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q Fuera del embarazo, no se detecta β-hCG en el suero de adultos sanos
q β-hCG se emplea como marcador en: • tumores testiculares no seminomatosos • tumores trofoblásticos • tumores derivados de células germinales
Cáncer testicular
Antígeno carcinoembrionario (CEA)
q Es una glucoproteina de elevado PM (180kDa), identificada por Gold en cultivo de células metastásicas de carcinoma colorrectal
q Concentración sérica elevada de CEA: • pueden ser detectadas en un pequeño % de fumadores • en diversas patologías: cirrosis hepática, la EPOC, insuficiencia
renal, enfermedades inflamatorias
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q CEA es genérico de neoplasias de estirpe epitelial, pudiendo notarse aumentos notables en tumores de: colon y recto, pulmón, mama y laringe
Antígeno carbohidrato 125 (CA 125)
q Es una glucoproteina compleja sintetizado por células de los conductos de Müller (trompas de Falopio, endocérvix y fondo vaginal) y de los mesotelios (pleura, pericardio, peritoneo)
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q Concentración sérica de CA 125: • elevada en peritonitis, derrames pleurales, pericárdicos, ascitis
y endometriosis q Pacientes con cirrosis hepática y ascitis los niveles de CA 125 son
similares a los hallados en pacientes con cáncer de ovario q Aplicación principal en pacientes con tumores del ovario, sobre todo
los de estirpe serosa y en variedades histológicas del cáncer de pulmón
Antígeno carbohidrato 19.9 (CA 19.9)
q Antígeno glucoproteico complejo, aislado por Koprowski a partir de una línea celular de carcinoma colorrectal
q Niveles de CA 19.9 en suero elevados en : • enfermedades hepáticas que cursan con colestasis, pancreatitis
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q Aplicación: neoplasias gastrointestinales, MT de elección en el cáncer de páncreas
q También en neoplasias ováricas (adenocarcinomas mucinosos), y en variedades histológicas del cáncer de pulmón
Antígenos mucínicos mamarios
q Se han descrito diversos anticuerpos monoclonales que reaccionan con proteínas de las células mamarias:
• Antígeno carbohidrato 15.3 (CA 15.3) • Antígeno mucínico asociado al cáncer de mama (MCA) • Antígeno carbohidrato 549
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q Todos comparten una semejanza estructural: • Son glicoproteínas complejas relacionadas con las mucinas con alto
contenido en carbohidratos • Especificidad en un órgano: carcinomas mamarios, ováricos y
pulmonares. Esto explica los resultados similares obtenidos en todos ellos
q Utilidad clínica: seguimiento pacientes con cáncer de mama, carcinomas de ovario, endometrio y no diferenciados de células pequeñas de pulmón
Antígeno prostático específico (PSA)
q Inicialmente, descrito como antígeno exclusivo de células epiteliales de la próstata. Después, los métodos ultrasensibles detectaron presencia de PSA de origen extraprostático en sistemas dispares: sueros de mujer con cáncer de ovario, líquido amniótico, leche de mujer lactante, o líquido de quistes mamarios
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q Dado que la glándula prostática aumenta de tamaño con la edad y produce más PSA, es normal que los hombres mayores tengan concentraciones más altas
q En la actualidad es uno de los MTs más utilizados en clínica, para programas de cribaje y detección precoz de recidivas en cánceres de próstata