MARCADORES BIOQUÍMICOS

EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

Dr. Enrique Ricart Álvarez

Servicio de Análisis Clínicos

Hospital Virgen de los Lirios. Alcoy

Sesión Clínica

Miércoles, 6 de Noviembre de 2013

Introducción

La insuficiencia cardíaca (IC) tiene una prevalencia del 0.4-2 % de la

población europea.

En España, el 7% en personas >45 años, que se eleva al 10% en >60 años

y 20% a los >75a.

Morbilidad y Mortalidad: el 50% de pacientes morirán en 5 años y el 90%

en 10 años.

Representa la tercera causa de muerte cardiovascular.

Primera causa de hospitalización en >65 años.

Genera aproximadamente 100.000 hospitalizaciones/año con el consiguiente

impacto económico (2% del gasto sanitario total del SNS).

El diagnóstico de la IC es difícil. Sólo un 50% de la sospechas por criterios

clínicos (Framingham) se confirman. Diagnóstico diferencial con patologías

pulmonares que cursan con disnea.

Definición

La insuficiencia cardiaca se define como un síndrome clínico complejo debido a

alteraciones cardíacas estructurales y/o funcionales que modifican la capacidad de

llenado y/o vaciado del ventrículo. En el que los pacientes presentan las siguientes

características:

Síntomas típicos de insuficiencia cardiaca

(falta de aire en reposo o durante el ejercicio, fatiga, cansancio,

inflamación de tobillos)

Signos típicos de insuficiencia cardiaca

(taquicardia, taquipnea, estertores pulmonares, derrame pleural,

elevación de la presión yugular venosa, edema periférico, hepatomegalia)

Evidencia objetiva de una anomalía estructural o funcional del corazón

en reposo

(cardiomegalia, tercer sonido, soplos cardiacos, anomalías electrocardiográficas,

concentraciones elevadas de péptidos natriuréticos)

John J.V. McMurray et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic

heart failure. ESC European Heart Journal 2012; 33: 1787-1847; doi:101093/eurheartj/ehs104.

Etiología

Causas Porcentaje (%)

Cardiopatía isquémica y/o HTA 70

Lesiones valvulares o congénitas 10

Miocardiopatías 10

Arritmias

Trastornos conducción cardíaca

Fármacos: quimioterapia

Tóxicos: alcohol, cocaína …

Enf. Infiltrativas: sarcoidosis, amiloidosis …

Patologías con alto gasto cardíaco:

- anemia

- sepsis

- tirotoxicosis

- enf. de Paget

10

Clasificación

Clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).

En función de la cuantía de la actividad física necesaria para manifestar

los síntomas.

Tiene carácter subjetivo. Pero con importante valor pronóstico y como criterio

de elección de la actitud terapéutica.

New York Heart Association Criteria Comittee. Nomenclature and criteria for diagnosis of

chronic heart failure. In: Diseases of the heart and blood vessels. 6th ed. Boston: Little Brown

and Co; 1964; pg 114.

Clasificación

Clasificación estructural de la American College of Cardiology/American Heart

Association (ACC/AHA).

En función de la progresión de la IC y las estrategias de tratamiento.

Tiene carácter objetivo.

Hunt SA. et al. ACC/AHA Guideline update for the diagnosis and management of chronic heart

failure in the adult. Circulation 2005; 112(12): e154-235.

Fisiopatología

Basado en el modelo hemodinámico, que se apoyaba en los efectos subyacentes

que una carga alterada ejerce sobre el ventrículo.

Actualmente, se integra con el modelo neurohumoral, que reconoce la importancia

del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático.

En respuesta a la activación de estos sistemas, para poder contrarrestar la vasoconstricción e inhibir la

retención de agua y sal, en el corazón se liberan rápidamente los péptidos natriuréticos (natriuresis, diuresis y

vasodilatación), con el fin de mantener una homeostasis cardiovascular normal.

Evaluación diagnóstica inicial que sugiere la presencia de ICC

Clínica

Síntomas compatibles ++ ++

Signos compatibles ++ +

Respuesta de los síntomas/signos al tratamiento +++ ++

Electrocardiografía

Normal - ++

Anormal ++ +

Arritmia +++ + Radiografía torácica

Congestión pulmonar +++ + Pruebas de laboratorio

Péptidos natriuréticos elevada +++ +

Péptidos natriuréticos normal/baja + +++

Hiponatremia + +

Disfunción renal + +

Troponina ligeramente elevada + + Ecocardiografía / RMN

Signos de disfunción cardíaca +++ +++ Otros

Capacidad de ejercicio reducida +++ ++

Pruebas de la función pulmonar anormales + +

Hemodinámica anormal en reposo +++ ++

Evaluación Diagnóstico de la insuficiencia cardiaca

Apoya, si está presente Descarta, si es normal o ausente

Evolución clínica

Clínica Síntomas Signos

Edema/congestión

periféricos

Falta de aire, fatiga,

cansancio, anorexia.

Edemas maleolares,

PVY elevada,

edema pulmonar,

ascitis, hepatomegalia.

Edema pulmonar Falta de aire grave

en reposo.

Estertores pulmonares,

derrame pleural,

taquicardia, taquipnea.

Shock

cardiogénico

Confusión, debilidad,

miembros fríos.

Hipoperfusión periférica,

TAs < 90 mmHg; oliguria/anuria.

Presión arterial

elevada

(IC hipertensiva)

Falta de aire. TA elevada, HVI,

FE conservada.

Insuficiencia

cardiaca derecha Falta de aire, fatiga.

Disfunción VD, PVY elevada,

edema periférico, ascitis …

BIOMARCADORES EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

Estrés

miocárdico

Lesión

miocárdica

Remodelado ventricular

y fibrosis miocárdica

Biomarcadores de

respuesta sistémica

BNP hs-cTn Galectina-3 SRAA

NT-proBNP Proteína ST2 Catecolaminas

Adrenomedulina

Urocortina

PCR

TNF-α

La combinación de más de un biomarcador puede mejorar la capacidad

de pronóstico de la enfermedad.

NT-proBNP y Galectina-3 elevados: riesgo elevado de mortalidad.

NT-proBNP y hs-cTn elevados: peor pronóstico.

Determinación de hs-cTn

MÉTODOS YA DESARROLLADOS: Inmunoanálisis.

UNIDADES DE MEDICIÓN: ng/L.

PUNTO DE CORTE: hs-cTnT 16 ng/L.

Permitirá conocer la evolución, pronóstico y estratificación

de riesgo del paciente con IC crónica.

Se correlaciona con la clase funcional NYHA.

Probablemente sea el biomarcador más relevante del mal

pronóstico del paciente con IC como predictor de mortalidad.

Elevación de cTn en ausencia de IC

Cardíacas Sistémicas

SCA Embolia pulmonar

HTP severa

Disección de aorta Insuficiencia renal

Valvulopatía aórtica

Neuropatía aguda,

incluido el ACV o la

hemorragia subaracnoidea

Rabdomiólisis con lesión cardíaca Enfermedades infiltrativas:

sarcoidosis, amiloidosis, hemocromatosis

Trastornos conducción cardíaca:

taquiarritmias, bradiarritmias,

bloqueos cardíacos

Enfermedades inflamatorias:

miocarditis o extensión de endocarditis o

pericarditis al miocardio

Sd. discinesia apical Toxicidad farmacológica o toxinas

Miocardiopatía hipertrófica Enfermedades críticas: IRA, Sepsis

Traumatismos cardíacos:

contusión, cirugía, estimulación

Quemaduras (>30% de s.c)

Ejercicio extremo

PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS

En 1981 Bold y cols, objetivaron un aumento de la

excreción de sodio y agua junto con una caída de la

presión arterial cuando inyectaban extractos de

homogenizados de cardiomiocitos auriculares en ratas.

El corazón era capaz de producir hormonas (actúa como

una glándula endocrina). Constituye el enlace humoral

entre el corazón y el riñón.

La hormona activa se denominó “factor natriurético

auricular” y estudios posteriores caracterizaron la familia

de péptidos natriuréticos cardíacos:

ANP, BNP, CNP y DNP

Estructura, síntesis y localización de los PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS

Efectos fisiológicos de los PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS

Como consecuencia de estos efectos (dilatación mixta arteriolar y

venular) se produce una reducción tensional y de la precarga y postcarga cardíaca.

El BNP es la molécula utilizada en la práctica clínica. La determinación de ANP se encuentra limitada ya que se almacena y libera tanto en situaciones fisiológicas normales como patológicas, y por su breve semivida.

PÉPTIDO NATRIURÉTICO TIPO B (BNP Y NT-proBNP)

COMO BIOMARCADOR DE IC

• Inicialmente se aisló en el cerebro porcino (Sudoh, 1988).

• Sintetizado fundamentalmente por los cardiomiocitos ventriculares en respuesta al estiramiento del miocito.

• Existe un péptido precursor intracelular de 108 aminoácidos denominado proBNP.

• Al salir del miocardiocito el proBNP se escinde en la porción aminoterminal: NT-proBNP (biológicamente inactiva) y la porción carboxiterminal: BNP (activa).

• Tras la liberación estos péptidos son

aclarados por diversos mecanismos.

• En pacientes con IC pueden

encontrarse concentraciones

cuantificables de proBNP,

NT-proBNP y BNP.

MECANISMOS DE LIBERACIÓN Y ACLARAMIENTO

DE BNP Y NT-proBNP

PÉPTIDO NATRIURÉTICO B (BNP)

Valores de decisión clínica

< 80 Descarta IC (VPN 99.9%)

> 500 IC probable (VPP 90%)

> 1000 IC segura (VPP 99.9%)

80 – 490 Zona gris

VR Varones < 100

VR Mujeres < 200

VR Edad >60a < 200

Unidades: pg/mL (ng/L)

Metodología: Inmunoanálisis quimioluminiscente de micropartículas (CMIA)

BNP en zona gris Fallo cardíaco y

BNP normal o demasiado bajo

Disfunción

cardíaca estable EAP súbito (<2h de comienzo)

IC Dcha. por

Cor Pulmonale Obesidad (IMC>30)

TEP agudo

Fallo cardíaco por sobrecarga

aguda del VI (ej.: regurgitación

mitral aguda por rotura del msc

papilar)

Enfermedad renal

PÉPTIDO NATRIURÉTICO B: Variabilidad biológica

BNP CV intraindividual 44-59%

CV interindividual 28-44%

NT-proBNP CV intraindividual 33%

CV interindividual 37%

• En pacientes con disfunción cardíaca

• En estado de salud

Péptido Límite de cambio

significativo

BNP 123-169%

NT-proBNP 92%

En función del método empleado y el tipo de péptido cuantificado

BNP Límite de cambio

significativo

En el día 32%

Entre días 74%

Entre semanas 113%

NT-proBNP Límite de cambio

significativo

En el día 25%

Entre días 55%

Entre semanas 98%

Límite de cambio significativo (Wu A, 2003): En mediciones seriadas, el valor a partir del cual

puede haber una diferencia significativa (% del valor basal).

Una diferencia matemáticamente significativa puede no suponer un cambio fisiológico o

fisiopatológico real si esta diferencia se encuentra por debajo del límite de cambio significativo.

Variabilidad fisiológica de los péptidos natriuréticos

Situación BNP

NT-proBNP Comentarios

Edad ↑ La correlación con IC

está estratificada con la edad.

Género femenino ↑ La correlación con el género

se pierde en la IC aguda.

Ritmo circadiano,

ejercicio físico,

postura corporal,

hábitos alimentarios (sal)

↑ No valorable

Obesidad ↓↓

Alto número de receptores

de aclaramiento en tejido

adiposo.

Embarazo ↑ Elevación fisiológica

Neonatos ↑ Elevación fisiológica

Fármacos: digitálicos,

diuréticos, IECAs ↓↓ Inhiben síntesis

Variabilidad patológica de los péptidos natriuréticos

Situación BNP

NT-proBNP Comentarios

Isquemia miocárdica ↑ Alt. de la relajación

y de la contractilidad regional.

Enfermedad Pulmonar:

HTP, incluyendo TEP,

Apnea del sueño ↑

Liberación secundaria a la tensión

del VD y muy relacionado con el

grado de disfunción ventricular.

Fibrilación auricular ↑ Fenómenos de distensión miocitos.

Enfermedad Renal ↑↑↑ Disminución del aclaramiento.

Punto de corte: 200 pg/mL.

Enfermedades críticas ↑↑↑↑

Mecanismos contrarreguladores

hemodinámicos. Útiles para el

manejo y predictores de mortalidad.

Hemorragia intracraneal

e ictus embolico ↑

En relación con la disfunción

cardíaca mediada por el cerebro.

Diabetes mellitus ↑ Asociado a la microalbuminuria.

UTILIZACIÓN DE BNP Y NT-proBNP

EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

1. Diagnóstico en pacientes con disnea aguda

en el SUH.

2. Evaluación y diagnóstico de la IC en Atención

Primaria.

3. Estratificación del pronóstico y el riesgo en

pacientes con IC.

4. Seguimiento en pacientes con IC crónica.

INSUFICIENCIA CARDÍACA

CUADRO CLÍNICO compatible con IC:

Disnea, Fatiga, Palpitaciones, Edemas periféricos …

IC altamente improbable

(VPN: 100%)

NT-proBNP :

<75a: <125

>75a: <450

Descartar factores que eleven

el Péptido Natriurético:

ERC, Arritmias auriculares,

HTA, Hipertrofia VI, TEP,

SCA, VALVULOPATÍA,

SEPSIS

Confirmar por

ECOCARDIOGRAFÍA

SI

DISNEA NO CARDÍACA

•Neumopatías.

•Enf. sistémica.

•Enf. tiroidea.

•Anemia.

•Ansiedad

Derivación a Urgencias

Hospitalarias si:

Diagnóstico de IC

Evaluación inicial

•Historia Clínica: enf. cardíaca previa.

•Examen físico.

•ECG.

•Rx tórax.

•Análisis básico de sangre y orina.

•EAP ó shock.

•IAM.

•Sospecha intox. digitálica.

•Arritmia grave.

•Enf. grave asociada.

•Soporte familiar inadecuado.

•IC refractaria al tto. oral.

IC dudosa por los medios habituales

IC probable

Derivación a CARDIOLOGÍA

NT-proBNP :

<75a: >125

>75a: >450

IC altamente improbable

(VPN: 99%)

DISNEA NO CARDÍACA

BNP : < 100

ó NT-proBNP : < 300

PÉPTIDO NATRIURÉTICO tipo B

(BNP ó NT-proBNP) PACIENTE AMBULATORIO

IC altamente probable

(VPP: 92%) IC poco probable

PACIENTE con DISNEA AGUDA

en URGENCIAS

BNP : 100-500

ó NT-proBNP : <50a:300-450

50-75a: 300-900

>75a: 300<1800

BNP : > 500

ó NT-proBNP: <50a:>450

50-75a: >900

>75a: >1800

Disfunción VI conocida

ó Cor pulmonale

ó TEP

Posible exacerbación de IC

NO

IC poco probable

ECOCARDIOGRAFÍA

ó Angiografía isotópica

ó Resonancia magnética cardíaca

Confirma o descarta IC

(*) BNP: punto de corte desconocido en paciente ambulatorio.

(**) La concentración de Péptido natriurético en pg/mL (ó ng/L).

Utilización de BNP y NT-proBNP en la práctica clínica

Diagnóstico en pacientes con disnea aguda en el SUH

Exclusión de IC en pacientes con

disnea aguda (100 pg/mL; VPN 98%).

Diferenciar la disnea de origen cardíaco

de la ocasionada por otras causas.

Descartar cuadros graves y

optimizar recursos.

Correlación con la gravedad clínica

de la IC (NYHA).

MBE: Recomendación de tipo IIa;

nivel de evidencia tipo B.

Clasificación

NYHA

Concentración BNP

(pg/mL)

Clase I < 100

Clase II > 250

Clase III > 450

Clase IV > 1000

Utilización de BNP y NT-proBNP en la práctica clínica

Evaluación y diagnóstico de la IC en Atención Primaria

DIAGNÓSTICO PRECOZ PRUEBA COSTE-EFECTIVA

BNP: Punto de corte en el

cribado 35 pg/mL

Mejora el algoritmo diagnóstico de IC al descartar razonablemente la orientación inicial de IC

Prueba de cribado previo al Ecocardiograma de confirmación

No utilizar como

cribado en población

general

Evitaría el 65% de

los Ecocardiogramas

solicitados

BNP <35 pg/mL no presentarán

alteraciones en el ECOC

BNP >35-70 pg/mL se asocian a

alteraciones ECOC en pacientes

asintomáticos

BNP <35 pg/mL, VPN 97%

Utilización de BNP y NT-proBNP en la práctica clínica

Estratificación del pronóstico y el riesgo en pacientes con IC

- FACILITA LA TOMA DE DECISIONES DE INGRESO/ALTA. - REDUCE EL TIEMPO PERMANENCIA HOSPITALARIO. - CONFIRMA LA NECESIDAD DE UN SEGUIMIENTO AMBULATORIO. - PROPORCIONA INFORMACIÓN PRONÓSTICA ÚTIL: EMPEORAMIENTO, REINGRESO, ÓBITUS.

Se considera un patrón de evolución favorable, el descenso en un 50% respecto a la concentración basal o BNP<350 pg/mL al alta

Cada incremento de 50 pg/mL de BNP aumenta 1,6 veces el riesgo de eventos cardíacos y 1,4 veces el riesgo de mortalidad y de un reingreso a corto plazo

Determinaciones seriadas de BNP

Límite de cambio significativo

Silver MA, et al. BNP Consensus Panel 2004

Utilización de BNP y NT-proBNP en la práctica clínica

Seguimiento en pacientes con IC crónica

No existe ningún parámetro bioquímico que permita la

monitorización del tratamiento.

Los péptidos natriuréticos disminuyen con la terapia adecuada.

Tratamiento con Péptidos Natriuréticos:

Nesiritide (Natrecor ®), es un BNP recombinante, vev, semanal.

En IC Aguda Descompensada.

RECOMENDACIONES

Los péptidos natriuréticos son magnitudes recomendables para ser

incluidas en la cartera de servicio de los laboratorios de urgencias, con el fin

de poder excluir una IC en pacientes con disnea aguda y diagnóstico no

concluyente.

Es deseable establecer un protocolo o guía clínica para su utilización, de

forma que la solicitud de la prueba se realice de acuerdo a unos criterios

establecidos.

Para la correcta interpretación de los resultados, se recomienda tener en

cuenta los factores de variabilidad biológica y fisiopatológica. Valores de

decisión en función del sexo y edad.

Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC), Comité Científico.

Recomendaciones para la utilización de los péptidos natriuréticos en el diagnóstico y

seguimiento de la insuficiencia cardíaca. Quim Clin 2007; 26(1): 29-36.

RECOMENDACIONES

No es posible distinguir el estadio clínico de los pacientes diagnosticados de

IC en base a las concentraciones de péptidos natriuréticos. Deben ser

evaluados con precaución en el cribado de IC de pacientes con insuficiencia

renal grave.

Es imprescindible que el seguimiento de la evolución del paciente se realice

utilizando la misma molécula y el mismo método que fue empleado para el

diagnóstico.

Tanto el BNP como el NT-proBNP tienen el mismo significado clínico.

Parecen ser factores predictivos de muerte y eventos cardiovasculares en

pacientes diagnosticados de IC, por lo que su cuantificación puede ser útil

para establecer la evolución y el pronóstico del paciente.

Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC), Comité Científico.

Recomendaciones para la utilización de los péptidos natriuréticos en el diagnóstico y

seguimiento de la insuficiencia cardíaca. Quim Clin 2007; 26(1): 29-36.

Muchas gracias