manual de infecciones fúngicas sistémicas

Manual de infecciones fúngicas sistémicas | API 2015

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Manual de infecciones

fúngicas sistémicas

MANUAL PRÁCTICO

EDITORES

Ana Paulina Cel

Fernando Riera

Luis Thompson

DIRECCION GENERAL

ADMINISTRACIÓN Y ORGANIZACIÓN:

Ana Paulina Celi

Asociación Panamericana de Infectología 2015


4


5

PREFACIO

Las infecciones fúngicas han aumentado en frecuencia e

importancia en los últimos años. Los estudios epidemiológicos

publicados en los últimos años han destacado además que estas

infecciones se acompañan de una mortalidad preocupante en

Latinoamerica

En este contexto la Asociación Panamericana de Infectología,

considera que la capacitación de los profesionales de la salud es uno

de los principales componentes para lograr que los pacientes que

padecen Infecciones Fúngicas tengan mejor evolución.

En este sentido se decidió que la Comisión de Infecciones

Fúngicas, desarrollara este Manual Práctico con el objetivo de brindar

una herramienta accesible de diagnóstico y terapia que ayude al

clínico al manejo de estas infecciones en Latinoamérica.

Los autores y editores hemos realizado un esfuerzo por

compilar y consensuar los mejores datos de las autoridades y fuentes

más confiables de la literatura. Sin embargo este libro no tiene la

intención de constituir la recomendación de una persona ni de un

grupo, ni intenta sustituir el consejo individual de un profesional de la

salud bien informado y actuando de acuerdo a las circunstancias

individuales de su paciente.


6


7

AUTORES

Javier Afeltra

Médico Micólogo

Buenos Aires, Argentina

Juan Pablo Caeiro

Médico Infectólogo,

Córdoba, Argentina

Eduardo Arathoon.

Médico Infectólogo

Guatemala, Guatemala

Ana Paulina Celi de la Torre


Quito, Ecuador

Raquel Ballesté


Uruguay

Arnaldo Colombo


San Pablo, Brasil.

Beatriz Bustamante


Lima, Perú

Jorge Alberto Cortés


Bogotá, Colombia


8

Silvio A Marques

Médico Dermatólogo

Botucatu (SP), Brasil

Luis Thompson


Santiago, Chile

Rinaldo Poncio Mendes


Botucatu (SP), Brasil

Iris Nora Tiraboschi



Vinicius Ponzio


San Pablo, Brasil

Angela Maria Tobón

Médico Internista

Medellín, Colombia

Flavio de Queiroz Telles


Paraná, Brasil

Dr. Ricardo Rabagliati


Santiago. Chile


9

Fernando Riera


Córdoba, Argentina

Jose Vidal


Sao Paulo, Brasil

Lourdes Rodriguez Piazze

Medico Infectólogo

Lima, Perú

Jeanette Zurita

Médico Microbiólogo

Quito, Ecuador


10


11

CONTENIDO

PARTE 1. INFECCIONES FÚNGICAs

Aspergilosis ………………………………………………………………………………………13

Candidemia/Candidiasis……………………………………………………………………28

Mucormicosis …………………………………………………………………………………..41

Fusariosis …………………………………………………………………………………………54

Histoplasmosis …………………………………………………………………………………63

Criptococosis …………………………………………………………………………………..79

Coccidioidomicosis …………………………………………………………………………104

Paraccocidioidomicosis ………………………………………………………………….118

Esporotricosis …………………………………………………………………………………127

PARTE 2. ANTIFÚNGICOS

Anfotericina b deoxicolato

Anfotericina B liposomal

Anfotericina B complejo lipídico

Fluconazol

Itraconazol

Voriconazol

Posaconazol

Isavuconazol

Ketoconazol

Caspofungina

Micafungina

Anidalofungina

Tablas comparativas de anfotericinas

Tablas comparativas de triazoles

Tablas comparativas de equinocandinas


12


13

PARTE 1

INFECCIONES FÚNGICAS


14


15

ASPERGILOSIS

Dr. Ricardo Rabagliati

Médico Infectólogo Profesor Asociado

Departamento de Enfermedades Infecciosas del Adulto Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile

Santiago, Chile

I. Introducción

Aspergillus spp. es un hongo filamentoso hialino ampliamente distribuido

en la naturaleza. Su hábitat natural es el suelo, pero como esporula de

manera abundante, sus conidios se diseminan por el aire haciéndolo ubicuo.

Diariamente es posible inhalar varios cientos de conidios de Aspergillus spp.

que, debido a su pequeño tamaño, 2 a 3 µ, tienen capacidad de llegar hasta

los alveolos pulmonares del ser humano.1, 2

Por años Aspergillus fue considerado poco patógeno, responsable de

cuadros de hipersensibilidad. Pero con el incremento de

inmunocomprometidos su condición como patógeno responsable de

enfermedad grave ha cambiado dramáticamente. De las más de doscientas

especies descritas, la mayoría de los casos de enfermedad son provocados

por A. fumigatus; sin embargo, existen otras especies patógenas cuya

frecuencia puede variar en cada centro: A. flavus, A. terreus, A. niger, y A.

nidulans, entre otras.3

II. Epidemiología y factores de riesgo

La aspergilosis afecta fundamentalmente a pacientes

inmunocomprometidos por distintas causas.1-4 En los pacientes con

neoplasias hematológicas, es particularmente frecuente en leucemia mieloide

aguda. 5, 6


16

1

Existen pocos datos epidemiológicos de aspergilosis en la región. En un

estudio prospectivo reciente de seguimiento de pacientes con leucemia o

linfoma que iniciaban quimioterapia en Chile, el 20% desarrolló enfermedad

fúngica invasora, siendo el 80% aspergilosis.7

El siguiente grupo de riesgo en frecuencia son los pacientes trasplantados

de precursores hematopoyéticos (TPH), predominando los receptores de

trasplante alogeneicos sobre los autólogos (10% vs. 4,8%). En estos, puede

presentarse durante la fase de preimplantación, pero también durante la

enfermedad de injerto versus huésped.6 En receptores de trasplante de

órganos sólidos, suele ser más frecuente en el trasplante pulmonar seguido

del cardiaco.8 En pacientes inmunocomprometidos por infección por VIH o por

uso de corticoides o inmunosupresores por enfermedad autoinmune ha sido

menos descrito.9 Uno de los grupos emergentes reportado en el último

tiempo es el de pacientes críticos, especialmente aquellos con enfermedad

pulmonar obstructiva crónica en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI),

receptores de corticoides y pacientes con falla hepática.10

Aspergilosis es una enfermedad grave con mortalidad entre 40 y 90%,

dependiendo del órgano afectado, el estatus de inmunidad del paciente y la

terapia utilizada.1-3

III. Factores de riesgo

Los factores de riesgo más importantes son: 11-13

Neutropenia, en especial cuando es profunda y prolongada;

Enfermedad de injerto versus huésped y terapia inmunosupresora

asociada;

Trasplante hematopoyético alogeneico sobre autólogo;

Trasplante de órganos sólidos;

Uso de terapias biológicas como anti-TNFα y anti-CD52;

Linfocitopenia CD4 <100 cel/mm3;

Infección por citomegalovirus (CMV);


17

1

Exposición medioambiental;

Colonización previa;

Pacientes en hemodiálisis y cirrosis hepática.

IV. Formas clínicas 14-16

1. Aspergilosis invasora: puede afectar cualquier órgano, el

compromiso pulmonar seguido del rinosinusal es más frecuente; el

compromiso cerebral, de frecuencia intermedia; y las afecciones

gastrointestinal, cutánea, cardíaca, ocular y osteoarticular, raras.

Produce un cuadro grave con riesgo de diseminación en individuos

profundamente inmunocomprometidos.

En este capítulo profundizaremos los aspectos de diagnósticos y

terapia de esta categoría de enfermedad.

2. Aspergilosis necrotizante crónica: esta forma clínica produce un

proceso localmente invasor en pacientes con menor alteración de

su inmunidad o con enfermedad pulmonar crónica.

3. Aspergiloma y aspergilosis broncopulmonar alérgica: son formas

clínicas no invasoras. La primera se desarrolla en cavidades

preexistentes (por ejemplo cavidad de secuela tuberculosa) y la

segunda corresponde a una manifestación de hipersensibilidad

observada en pacientes con asma o fibrosis quística.

El síntoma más frecuente es la fiebre elevada, en las formas pulmonares

los pacientes pueden presentar tos, puntada de costado, expectoración

hemoptoica en diverso grado hasta hemoptisis. En la actualidad es posible

hacer diagnósticos en etapas muy precoces e identificar pacientes con

aspergilosis sin síntomas específicos. Cuando hay compromiso de otros

órganos pueden presentarse síntomas propios de su compromiso, por

ejemplo, en sinusitis se puede presentar dolor facial, cefalea, aumento de

volumen maxilar, rinorrea serosa y epistaxis.


18

V. Diagnóstico

El diagnóstico es complejo17 y requiere la demostración del hongo, por lo

que resulta imprescindible una muestra clínica válida del sitio afectado, que

en la mayoría de los casos resulta difícil de obtener por las condiciones

clínicas del paciente, por ejemplo, por trombocitopenia. La muestra obtenida

debe someterse a tinción de blanco de calcoflúor, cultivo de hongos y estudio

anatomopatológico para confirmar la invasión de los tejidos.

El uso de los marcadores de infección fúngica es una manera indirecta de

realizar el diagnóstico. La mayor experiencia publicada es con (13)--D-

glucano (BDG) y galactomanana. El primero es un marcador panfúngico, que

incluye Candida, Aspergillus, Fusarium, pero no Cryptococcus ni agentes de

mucormicosis.18 Galactomanano es un componente de la pared fúngica y

excretado durante la fase de crecimiento del hongo, siendo su nivel

proporcional a la carga fúngica en el tejido. Es utilizado en el diagnóstico de

aspergilosis invasiva y también tiene valor pronóstico (puede ser positivo en

fusariosis). Puede ser medido en suero y en lavado broncoalveolar (LBA), y no

está estandarizado su uso en otras muestras clínicas como líquido

cefalorraquídeo (LCR) u otros.19-22 La prueba puede ser utilizada como una

herramienta de detección precoz en los pacientes en riesgo de aspergilosis

invasiva; en estos casos se recomienda el dosaje en suero dos veces por

semana, la prueba se considera positiva cuando se obtienen al menos dos

determinaciones consecutivas positivas. Con un punto de corte diagnóstico

de 0,5, la sensibilidad y la especificidad en los pacientes hematooncológicos

son de 97 y 90%, respectivamente, con un valor predictivo positivo (VPP) de

66% y un valor predictivo negativo de 99%. El dosaje en LBA es más temprano

que el dosaje en suero y por lo tanto permite un diagnóstico más precoz.

Existen otros marcadores, con menos información publicada, como el

antígeno de manano y antimanano, lateral flow device y el uso de biología

molecular.

Los hemocultivos habitualmente son negativos, incluso en los casos de

infección diseminada.


19

El uso de imágenes, particularmente la tomografía axial computarizada,

contribuye al diagnóstico de aspergilosis, especialmente la forma pulmonar

invasora. La imagen clásica es la de nódulos con halo que representan la

hemorragia secundaria a la angioinvasión característica del hongo.23 Sin

embargo, se debe resaltar que la presencia de nódulos no es exclusiva de

aspergilosis y que otros hongos, bacterias y patologías no infecciosas pueden

producir imágenes radiológicas similares.

Se han desarrollado una serie de criterios de diagnóstico de infección

posible, probable y probada, con el objetivo de estandarizar las definiciones

para aplicar en los estudios clínicos, facilitando su comparabilidad (Tabla 1).24-

25

VI. Tratamiento

Por años, anfotericina fue la terapia de elección, sin embargo, los azoles

han cambiado la historia de la enfermedad y las equinocandinas también han

sido exploradas como herramienta terapéutica.26 En la actualidad contamos

con los siguientes antifúngicos:

1. Azoles

Son compuestos sintéticos que actúan a nivel de la síntesis de ergosterol

inhibiendo la enzima lanosterol 14-a-desmetilasa, resultan en alteración de la

membrana celular, llevando a la muerte celular. También inhiben las enzimas

dependientes del citocromo P450 de la cadena respiratoria.26

a. Itraconazol

Se encuentra disponible en tabletas, solución oral y formulación

para uso intravenoso. Su mayor problema es que la formulación

oral en tabletas tiene baja biodisponibilidad, a diferencia de la

formulación en solución, y empeora en ayunas o con hipocloridria

gástrica.


20

Uno de los mejores resultados se ha logrado con uso secuencial de

tratamiento intravenoso seguido luego por vía oral durante doce

semanas, logrando respuesta parcial y completa en 48% de los

pacientes en una serie de 31, en un estudio no comparativo.27

En la actualidad no es la droga de elección, solo está considerada

como una alternativa para pacientes refractarios o intolerantes a

terapia. No está recomendado su uso en pacientes graves.26

Dosis: 400 mg/día vía oral.

Efectos adversos: en general produce intolerancia gastrointestinal:

nauseas, vómitos, que llevan a suspensión de tratamiento. Se ha

reportado hepatitis y con menor frecuencia inotropismo negativo,

por lo que se debe ser muy cauto al indicarla en pacientes con

disfunción ventricular. Es recomendable el monitoreo de los niveles

plasmáticos.

b. Voriconazol

Se encuentra disponible en tabletas y en solución con ciclodextrina

para uso intravenoso. En pacientes con insuficiencia renal se puede

acumular la ciclodextrina, por lo que se debe usar solo la

formulación oral en estos pacientes. Las tabletas tienen buena

biodisponibilidad, ya sea en ayunas o con alimentos.

Tiene buena distribución en todos los tejidos, en el sistema

nervioso central (SNC) su concentración es aproximadamente de

50% de los niveles plasmáticos.

Efectividad: en un estudio randomizado, comparativo con

anfotericina B deoxicolato, logró respuesta completa o parcial en

52,8% de los pacientes y significativa mayor sobrevida.28

Dosis de carga de 6 mg/kg cada doce horas el día 1, seguido de 4

mg/kg cada doce horas. De preferencia, el inicio de la terapia debe

ser intervenoso.

Efectos adversos: alteraciones visuales, hepatotoxicidad,

fotosensibilidad y alucionaciones visuales.

Es necesario el dosaje de niveles plasmáticos, a fin de evitar

toxicidad y asegurar buena respuesta.29


21

c. Posaconazol

Se encuentra disponible en solución oral. Tiene absorción saturable,

por lo que la carga no es posible, sus niveles plasmáticos no

alcanzan su steady-state sino hasta después de la primera semana.

Efectividad: en un estudio de pacientes intolerantes o refractarios a

terapia convencional de aspergilosis, el 42% logró respuesta

satisfactoria con posaconazol.30

Dosis: 600 mg/día para profilaxis y 800 mg para terapia.

Efectos adversos: similar a otros azoles, pero sin las alteraciones

visuales descritas para voriconazol.

Puede ser útil contar con niveles plasmáticos para confirmar su

adecuada absorción.

2. Equinocandinas

Son compuestos semisintéticos que actúan por inhibición no competitiva

de la síntesis de (13)-β-D-glucano, polisacárido de la pared fúngica que

junto a la quitina le dan forma y resistencia. Las equinocandinas están

disponibles solo en formulación iv, generalmente son bien toleradas, con baja

frecuencia de efectos adversos, solo en algunos pacientes se observa

hepatotoxicidad.26

Existe mayor información con el uso de caspofungina en aspergilosis que

con otras equinocandinas. La recomendación es usarla en caso de aspergilosis

refractaria o en pacientes intolerantes a terapia con voriconazol. En un

estudio de pacientes con terapia de salvataje, la respuesta global fue de

56%.31 La dosis es de 70 mg carga día 1, seguido de 50 mg/día por vía

intravenosa. En casos de falla hepática, se debe disminuir la dosis a 35

mg/día. Pueden presentarse interacciones con tacrolimus y ciclosporina, que

requieren ajuste de dosis, así como con el uso de efavirenz, nelfinavir,

nevirapina, fenitoína, rifampicina, dexametasona y de carbamazepina

reducen las concentraciones de caspofungina, lo que obliga a subir las dosis

de antifúngicos.


22

3. Polienos

Actúan por unión a ergosterol, el principal esterol de la membrana

fúngica, generando la formación de canales iónicos que conduce a la muerte

celular. La especie A. terreus es resistente a anfotericina. Existe como

anfotericina B deoxicolato y formulaciones lipídicas: liposomal, complejo

lipídico y dispersión coloidal.26

La mayor toxicidad de la anfotericina es con la formulación deoxicolato

que frecuentemente produce nefrotoxicidad, hipokalemia y fiebre con

escalofríos asociados a la infusión, por lo que se debe evitar su uso.

Las formulaciones lipídicas tienen una nefrotoxicidad significativamente

menor, especialmente con la formulación liposomal, seguidas de la dispersión

coloidal o del complejo lipídico. Un aspecto relevante a considerar es el

elevado costo de las formulaciones lipídicas. Al agrupar estudios

retrospectivos, la mejor respuesta con anfoetricina liposomal en infecciones

por hongos filamentosos es de 51%.32

VII. Estrategias terapéuticas

Existen diferentes estrategias para usar antifúngicos en aspergilosis: Estas

son profilaxis, tratamiento empírico, tratamiento precoz y tratamiento

dirigido. La elección de una estrategia sobre otra depende de la

epidemiología del centro, las características de los pacientes atendidos, la

frecuencia de aspergilosis, la especie predominante, los costos, la

disponibilidad de herramientas diagnósticas y la vigilancia. Es posible utilizar

diferentes estrategias para los diferentes grupos de pacientes en un mismo

centro, es decir, profilaxis para los de mayor riesgo y precoz para los de

moderado a bajo riesgo.


23

1. Profi laxis

El objetivo de esta estrategia es evitar la infección en pacientes en

riesgo.

Posaconazol: 200 mg tres veces al día vía oral (A-I).

Voriconazol: 200 mg cada doce horas por vía intravenosa o vía

oral (B-I).

Anfotericina liposomal: 25 mg inhalados semanalmente (B-II).

2. Tratamiento precoz (del inglés preemptive)

En esta modalidad, aquellos pacientes que se encuentran en riesgo

de desarrollar aspergilosis, que no están recibiendo antifúngicos

con actividad frente a hongos filamentosos, se vigilan con medición

sistemática de biomarcadores (galactomananos) e imágenes (TAC),

en caso de resultar positivos se inicia terapia antifúngica.

Voriconazol: 6 mg/kg cada doce horas carga día 1, seguido de 4

mg/kg cada doce horas, para los casos en que la vigilancia sugiere

aspergilosis (C-III).

3. Tratamiento empírico

Esta ha sido la estrategia más utilizada durante muchos años,

basada en estudios no controlados de los años 80, en que a

pacientes neutropénicos, luego de persistir febriles a pesar de

recibir terapia antibiótica, al agregar antifúngicos, presentaban

menor mortalidad.

Más recientemente, se han comparado los antifúngicos disponibles

usados de manera empírica en estudios aleatorios, randomizados

doble ciego, con endpoint compuesto, que dieron como resultado:

mayor efectividad de anfotericina liposomal que de anfotericina B

deoxicolato;


24

similitud de eficacia entre caspofungina y anfotericina liposomal,

con mejor tolerancia de caspofungina;

ausencia de superioridad de voriconazol sobre anfotericina

liposomal, pero mayor efectividad en la aparición de infección

fúngica durante la terapia.

Ninguno de estos estudios fue focalizado en aspergilosis.

De acuerdo con estos, para esta estrategia la recomendación de

antifúngicos para el tratamiento empírico de enfermedad fúngica invasora es:

anfotericina liposomal (A-I),

caspofungina (A-I),

voriconazol (B-I).

4. Tratamiento dirigido

Recomendado en casos de infección en categoría probada. En la

aspergilosis pulmonar, sinusal, SNC, cardiaca u de otro órgano, el

antifúngico de elección es voriconazol 6 mg/kg cada doce horas

carga día 1, seguido de 4 mg/kg cada 12 horas por vía intravenosa

(A-I).

Las alternativas son:

anfotericina liposomal 3-5 mg/kg por día por vía intravenosa (B-

I),

caspofungina 70 mg carga día 1, seguido de 50 mg/día ivía

intravenosa (B-II),

posconazol 200 mg cuatro veces al día (B-III),

itraconazol 400 mg al día (B-III).

Asociaciones de antifúngicos: existen pocos estudios que evalúen la

asociación (C-III).


25

La duración del tratamiento no está bien establecida, pero al menos

debe prolongarse por seis a doce semanas. Incluso se puede

prolongar como profilaxis secundaria en caso de persistir la

inmunosupresión (C-III).

En algunos casos se debe complementar el tratamiento antifúngico

con cirugía en (C-III):26

lesiones cercanas a grandes vasos o pericardio,

lesiones que generan hemoptisis,

erosión de pleura o costillas,

endocarditis,

resección de nódulo único previo a TPH o quimioterapia

intensiva, a fin de disminuir la carga fúngica,

compromiso del SNC, sinusitis y compromiso óseo. En estos

casos debe considerarse la cirugía.

Algunos aspectos generales a considerar en el tratamiento: 26

En los casos de aspergilosis ocular, se requiere evaluación por

oftalmólogo y junto con la terapia sistémica con voriconazol o

anfotericina liposomal se debe administrar terapia local con

anfotericina.

Aspergilosis en pacientes críticos: existen pocos datos, pero se

extrapola que la droga de elección es voriconazol, de preferencia

intravenoso en dosis habituales (C-III).

Uso previo de azoles: en pacientes en que se sospecha o confirma

aspergilosis estando bajo terapia con azoles, se debe preferir

anfotericina liposomal o equinocandinas (C-III).

Infección refractaria: antes de categorizar un episodio de infección

refractaria, es importante confirmar el diagnóstico, constatar

niveles plasmáticos óptimos, optimizar la inmunidad, considerar

síndrome de reconstitución inmune.33


26

TABLA 1. Resumen de criterios diagnósticos revisados de

enfermedad fúngica invasiva según consenso EORTC/MSG Factores del

huesped

Neutropenia

Receptor trasplante progenitores

hematopoyéticos

Uso de corticoesteroides por más de tres

semanas

Inmunodeficiencia primaria

Críterios clínicos Enfermedad respiratoria baja (al menos

uno): nódulos con o sin halo, creciente aéreo

o cavidad

Traqueobronquitis

Rinosinusitis

Sinusitis en etudio de imágenes con (al

menos uno): dolor agudo, escara nasal,

compromiso de paredes óseas y cavidad

paranasal.

Infección del sistema nervioso central (al

menos uno): lesiones focales o

reforzamiento meníngeo.

Candidiasis diseminada (al menos uno

poscandidemia): lesión en ojo de buey, en

hígado/bazo o exudados en la retina.

Críterios

micológicos

Directos: tinciones o cultivos positivos.

Indirectos: galactomananos o (13)-β-D-glucano.

Infección probada Tinción o cultivo que demuestre levaduras u hongo

filamentoso en sangre o muestra clínica de cavidad

estéril o estudio histológico con evidencia de invasión

fúngica.

Infección probable Factores del huésped más criterios clínicos y criterios

micológicos.

Infección posible Factores del huésped más criterios clínicos sin criterios

micológicos.


27

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30


31

CANDIDEMIA/CANDIDIASIS INVASORA EN ADULTOS

El Comité de Micología de la Asociación Panamericana de Infectología

(API) ha decidido considerar las «Recomendaciones para el manejo de la candidemia en el adulto en América Latina», publicado en la Revista Iberoamericana de Micología en el año 2013 (Rev Iberoam Micol. 2013; 30: 179-88), como documento oficial de API. Este ha sido elaborado por los miembros del grupo Latin America Invasive Mycosis Network, conformado por las siguientes personas:

Marcio Nucci

Universidad Federal de Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil.

Flavio Queiroz Telles

Universidad Federal de São Paulo, São Paulo, Brasil.

Arnaldo Colombo

Universidad Federal de São Paulo, São Paulo, Brasil.

María Elena Santolaya

Hospital Luis Calvo Mackenna, Universidad de Chile, Santiago, Chile.

Luis Thompson Moya

Clínica Alemana, Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile.

Manuel Guzmán Blanco

Hospital Privado Centro Médico de Caracas, Caracas, Venezuela.

Iris Nora Tiraboshi

Hospital de Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos Aires, Buenos

Aires, Argentina.

Alberto Cortés

Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia.

Juan Echeverría

Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú.

José Sifuentes

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición, Tlalpan, México.

Jeannete Zurita

Servicio de Microbiología y Tuberculosis, Hospital Vozandes, Quito, Ecuador.

Tito Alvarado Matute

Centro Médico, Tegucigalpa, Honduras.


32


33

I. Introducción

La candidemia es una de las micosis oportunistas más frecuentes en todo

el mundo. La epidemiología de la candidemia en América Latina no ha sido

estudiada tan ampliamente como en el hemisferio norte. En 2013 se llevó a

cabo un estudio prospectivo, de vigilancia epidemiológica, basada en datos

de laboratorio y llevado a cabo en 22 hospitales de atención terciaria de ocho

países de América Latina; en este estudio se encontró una incidencia de

candidemia de 0,98 casos por 1000 admisiones hospitalarias, con una amplia

variación entre los países (a modo de ejemplo, de 0,32 en Chile hasta 1,75 en

Argentina). Estos datos contrastan con las menores tasas de incidencia de

candidemia comunicadas en Estados Unidos (de 0,28 a 0,96 casos por 1000

admisiones) y en Europa (de 0,20 a 0,38 casos por cada 1000 admisiones).1

Las especies que más comúnmente causan candidemia en el estudio

realizado por la Latin American Mycosis Network son Candida albicans (42%),

Candida tropicalis (21%), Candida parapsilosis (19%) y Candida glabrata

(7%).1

II. Impacto del diagnóstico temprano de la candidemia

El pronóstico en el tratamiento de los pacientes con candidemia se

relaciona de forma directa con el momento de inicio y el acierto en la

selección de una terapia apropiada.

La candidemia afecta a pacientes de todas las edades, pero las tasas más

elevadas se observan en lactantes de menos de 1 año de edad y en adultos de

más de 65 años. Los principales factores de riesgo de la candidiasis invasiva

son el uso de antimicrobianos de amplio espectro, el uso de catéter venoso

central (CVC), la admisión en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), la cirugía

mayor, la nutrición parenteral, la terapia de reemplazo renal, la neutropenia,

el implante de dispositivos protésicos y el uso de inmunosupresores

(incluyendo corticoides, fármacos quimioterápicos e inmunosupresores).2


34

III. Puntajes clínicos para identificar pacientes de alto riesgo

de candidemia

Se han realizado esfuerzos para identificar mejor a los pacientes con

riesgo de candidemia utilizando puntajes clínicos y reglas de predicción.

Algunos de estos han sido validados, pero ninguno es aceptado

universalmente, dado que cada uno presenta sus propias limitaciones.

Uno de los sistemas de calificación se basa en la colonización de Candida

como factor de riesgo independiente para candidemia, y puede ayudar a

predecir la subsiguiente infección en pacientes críticos. Este score es

determinado por el cálculo de un índice de colonización (IC), definido como la

razón del número de sitios corporales diferentes colonizados por cepas

idénticas (desde el punto de vista de la sensibilidad antifúngica) entre el

número total de sitios corporales examinados, o por un IC corregido, definido

como la relación de sitios colonizados profusamente entre todos los sitios

colonizados, multiplicado por el valor del IC. Un valor de IC ≥0,5 tiene una

especificidad de 69%, un valor predictivo positivo de 66% y un valor

predictivo negativo de 100% para predecir la presencia de candidemia o

candidiasis invasiva. Ambos valores fueron de 100% cuando se utilizó un IC

corregido ≥0,4. Aunque el IC corregido tiene alto valor predictivo para la

candidiasis invasiva, su uso presenta dificultades relacionadas con la práctica,

ya que su logística y sus costos representan un obstáculo para su aplicación

universal.

El Candida score (CS) es un sistema de calificación diseñado con el

propósito de seleccionar qué pacientes deben iniciar terapia antifúngica en

UCI. El CS asigna un punto por ítem para cirugía, colonización multifocal y

nutrición parenteral total, y dos puntos para sepsis severa. Se ha descrito una

incidencia de candidemia o candidiasis invasiva en pacientes críticos no

neutropénicos y colonizados de 13,8% con un CS ≥3, y de 2,3% con un CS ˂3,

respectivamente.


35

Estudios han demostrado diferentes esquemas de calificación,

incorporando en la comparación la medición de nivel sérico de (13)-β-D-

glucano (BDG), un componente de la pared de los hongos. Este estudio

demostró que el mejor predictor de candidemia fue el nivel de BDG

(sensiblidad de 93%, especificidad de 86%), seguido de CS y de IC. 2-6

IV. Recomendaciones para el diagnóstico de la candidemia en

América Latina7

A. Sumario de recomendaciones para métodos de diagnóstico

en candidemia invasiva

1. El hemocultivos es el gold standard como método de diagnóstico en la

candidiasis invasiva.

2. Se recomiendan los frascos aerobios y los sistemas de hemocultivo

automatizados para una óptima sensibilidad.

3. Debe identificarse la especie a la que pertenecen los aislamientos

clínicos de Candida.

Otras recomendaciones sobre métodos diagnósticos

1. Los estudios de imágenes (por ejemplo, ecocardiografía, RM y TC)

pueden desempeñar un papel en el diagnóstico de la endocarditis y

candidiasis diseminada crónica (CDC).

2. Se puede considerar la histopatología o microscopía directa para el

diagnóstico de infecciones profundas por Candida, tanto para CDC o

neumonía. En caso de CDC, un examen negativo no indica ausencia de

enfermedad.

B. Sumario de recomendaci ones para la identificaci ón de

especies de Candida


36

1. El grupo de trabajo recomienda como requerimiento mínimo la

observación de la micromorfología de las colonias complementada con

la macromorfología, utilizando el medio CHROM-agar Candida (Tabla 1).

2. Para hospitales secundarios se recomienda la identificación de las

especies utilizando uno o más de los siguientes métodos:

a. Micromorfología de las colonias

b. Macromorfología (medio CHROM-agar Candida)

c. Pruebas bioquímicas:

i. Métodos convencionales caseros

ii. Sistemas comerciales manuales con una base de datos

limitada (por ejemplo Auxacolor y Uni-Yeast-Tek).

3. Para los hospitales de nivel terciario donde se tratan pacientes

trasplantados, hematológicos o inmunodeficientes, el grupo de trabajo

recomienda como requerimiento mínimo lo siguiente:

a. Micromorfología complementada por pruebas bioquímicas (API

20C, API 22C, VITEK 2 o MicroScan Yeast Identification Panel)

b. Métodos moleculares en situaciones específicas.

4. Se deben considerar los métodos moleculares (PCR y MALDI-TOF) para

la identificación de patógenos emergentes y cuando se investigan

brotes de infecciones fúngicas.

TABLA 1. Color de las colonias según la especie tras incubación

durante dos días en medio CHROM-agar Candida a 37 °C

Especies Color y morfología

Candida albicans Verde

Candida

tropicalis

Azul oscuro a azul grisáceo (con un halo rosa en el agar)

Candida krusei Rosa pálido a púrpura (de tono intenso y bordes más

pálidos) y de textura seca


37

C. Sumario de recomendaciones para pruebas de sensibil idad

de Candida

1. La identificación de las levaduras siempre debe tener prioridad sobre

las pruebas de sensibilidad.

2. Los laboratorios deben colaborar entre sí a fin de reducir los costes e

incrementar la precisión de las pruebas.

3. Se recomiendan las pruebas de sensibilidad al fluconazol para los

hospitales de atención terciaria.

V. Recomendaciones para el manejo de la candidemia en

adultos en América Latina2

A. Sumario de recomendaciones para la profi laxis de C andida

en adultos no neutropénicos

1. Los pacientes no neutropénicos deben ser cuidadosamente

seleccionados para la profilaxis. Aunque no haya recomendaciones

universales respecto a la selección de los pacientes, los sistemas de

puntajes y las reglas predictivas pueden ayudar a tomar decisiones

clínicas caso por caso.

2. Si se decide administrar profilaxis, se recomienda el uso del fluconazol

400 mg (6 mg/kg/día). No hay recomendaciones para la duración de la

profilaxis, aunque se considera que los pacientes deberían continuar

bajo profilaxis mientras dure la exposición a los factores de riesgo.

B. Sumario de recomendaciones para la profi laxis de C andida

en adultos neutr opénicos

1. Se debe considerar firmemente la profilaxis en pacientes neutropénicos

con posibilidad de desarrollar una mucositis severa.

2. Los pacientes con leucemia mieloide aguda deben recibir profilaxis

durante la terapia de inducción.


38

3. En los pacientes que reciben trasplante de células progenitoras

hematopoyéticas, el fármaco de elección es el fluconazol a una dosis de

400 mg/día (6 mg/kg/día). Si se requiere cobertura antibiótica contra

mohos, se recomienda el uso de voriconazol 200 mg (3 mg/kg/día) dos

veces al día.

4. Para pacientes con leucemia, el fármaco de elección es el fluconazol

400 mg/día (6 mg/kg/día), y si se requiere cobertura contra mohos, se

recomienda el posaconazol 200 mg tres veces al día.

C. Sumario de recomendaciones para el tratamiento empírico

de la candidemia en adultos no neutropénicos 2

1. Se debe considerar el tratamiento empírico para los pacientes no

neutropénicos con factores de riesgo para candidemia.

2. Las reglas de predicción se pueden emplear en la clínica para ayudar a

seleccionar los candidatos para terapia empírica.

3. No se pueden efectuar recomendaciones formales respecto al uso de

biomarcadores séricos como β-D-glucano.

4. Las recomendaciones de agentes antimicóticos y de sus posologías para

el tratamiento empírico son las mismas que para el tratamiento de la

infección.

5. No se pueden efectuar recomendaciones respecto a la duración de la

terapia empírica.

D. Sumario de recomendaciones para el tratamiento empírico

de la candidemia en adultos neutropénicos

1. La terapia antifúngica empírica es considerar el estándar de atención

para los pacientes neutropénicos con fiebre persistente.

2. Aunque el abordaje guiado por el diagnóstico parezca razonable, no se

pueden efectuar recomendaciones formales debido a la falta de

estudios que avalen esta estrategia.

3. Una formulación lipídica de anfotericina B, una equinocandina o

voriconazol son opciones para el tratamiento empírico inicial de

pacientes neutropénicos febriles.


39

a. AMBL: 3 mg/kg/día

b. AMBCL: 5 mg/kg/día

c. Caspofungina: dosis de carga de 70 mg; posteriormente 50 mg

diarios.

d. Micafungina: 100 mg diarios.

e. Voriconazol: dosis de carga de 6 mg/kg dos veces al día

posteriormente 3 mg/kg dos veces al día.

4. Se recomienda la terapia antifúngica empírica con fluconazol utilizando

una dosis de carga de 800 mg (12 mg/kg) y después de 400 mg (6

mg/kg) diarios si le paciente no ha recibido profilaxis contra Candida,

tiene fiebre persistente, mucositis severa y no tiene riesgo de infección

invasiva por mohos.

E. Sumario de recomendaciones para el tratamiento de la

candidemia confirmada en no neutr opénicos 2

1. Se recomiendan las equinocandinas como primera elección de

tratamiento para la candidemia en adultos no neutropénicos.

2. Se puede aplicar el esquema step-down y pasar a fluconazol cuando el

paciente esté evolucionando bien y el agente etiológico sea sensible a

fluconazol.

3. En el tratamiento de las infecciones fúngicas cerebrales y oculares se

recomienda el uso de triazoles más que el de equinocandinas.

4. No se recomienda el uso de anfotericina b deoxicolato en pacientes de

la UCI.

5. Se recomienda el suo de AMBL más que el de AMBCL.

F. Sumario de recomendaciones para el tratamiento de la

candidemia en adultos neutropénicos

1. Se recomiendan las equinocandinas como terapia primaria.

2. Se puede aplicar el esquema step-down para pasar a fluconazol si el

paciente está mejorando y la candidemia está causada por un

aislamiento de Candida sensible a este (Tabla 2).


40

Dosis recomendada de fluconazol en pacientes con función renal normal o

deteriorada

Función Renal Dosis de fluconazol

Normal Dosis de carga 800 mg (12 mg/kg): posteriormente

400 mg (6 mg/mg) diarios

Clearence de creatinina (ml/min)

>50 Dosis de carga de 50 a 400 mg: posteriormente el

100% de la dosis normal recomendada

<50 (Sin diálisis) Dosis de carga 50 a 400 mg: posteriormente el

50% de la dosis normal recomendada

Diálisis Dosis de carga de 50-400 mg: posteriormente el

100% de la dosis normal recomendada después de

cada sesión de diálisis.

VI – Seguimiento del paciente después del diagnóstico de

candidiasis hematógena2

A. Estudios adicionales para el seguimiento de los pacientes

adultos después del diagnóstico

Momento del Tratamiento Circunstancia (recomendación)

Línea basal (día 1) Evaluación oftalmológica con dilatación cuando se

sospecha endocarditis por Candida.

Evaluar la presencia de lesiones cutáneas cuando se

sospecha de candidiasis diseminada.


41

Estudios de imágenes abdominales cuando

sesospecha peritonitis.

Evaluar signos de infección cutánea en sitio de acceso

del CVC.

Día 3 Considerar la retirada del catéter si los hemocultivos

continúan siendo positivos o si le paciente está

clínicamente inestable.

Día 5 Si persiste la candiasis invasiva, se recomienda lo

siguiente siempre que sea aplicable:

Ecocardiograma (preferentemente

ecocardiograma transesofágico).

• Pruebas de ultrasonido vascular para evaluar

tromboflebitis relacionada con el CVC.

• Efectuar estudios de imagen de abdomen si

se requiere.

• Repetir una evaluación oftalmológica con

dilatación.

• Cambiar o retirar todas las líneas centrales.

B. Sumario de recomendaciones para la evaluación de pacientes

después del diagnóstico de candi demia

Adultos no neutropénicos y neutropénicos

1. El Grupo de Trabajo recomienda repetir los hemocultivos el día de

tratamiento, el día 3 y el día 5.


42

2. Se recomiendan otros exámenes en circunstancias específicas:

a. Día 1: evaluación oftalmológica con dilatación pupilar, examen

visual de la piel para detectar lesiones cutáneas o infección en el

sitio de acceso del CVC, y estudios de imágenes abdominales.

b. Día 3: considerar la retirada del catéter si el hemocultivo continúa

siendo positivo o si el paciente está clínicamente inestable. Si la

candidemia persiste hasta el día 5, retirar o cambiar todas las vías

centrales.

c. Día 5: si la candidemia persiste, repetir la evaluación oftalmológica

y los estudios de imagen (ecocardiograma y ultrasonido vascular).

Adultos neutropénicos

1. Si un paciente continúa febril después de siete días, se recomienda

efectuar un examen ocular, repetir los hemocultivos y efectuar estudios

de imagen.

2. Se recomienda realizar ecografía o tomografía computarizadas

abdominales para descartar CDC en pacientes que han tenido episodios

previos de candidemia o se han recuperado de la neutropenia, pero

tienen fiebre persistente.

C. Sumario de recomendaciones para el hemocultivo

1. Se deben repetir los hemocultivos hasta que se detecte la desaparición

de la infección.

2. En adultos se deben utilizar de 20 a 30 ml por set de hemocultivo.


43

VII - Duración del tratamiento de la candidemia2

A. Sumario de recomendaciones para la duración del

tratamiento de la candidemia en adultos no neutropénicos

1. Se recomiendan 14 días de tratamiento después del primer

hemocultivo negativo y de la resolución de signos y síntomas de

infección.

2. Se puede requerir una terapia más prolongada en los pacientes con

focos metastásicos de infección o endocarditis.

B. Sumario de recomendaci ones para la duración del

tratamiento de la candidemia en adul tos neutr opénicos

1. Se recomiendan 14 días de tratamiento después del primer

hemocultivo negativo, siempre que se haya producido la resolución

clínica de la infección.

2. Se puede requerir una terapia más prolongada en los pacientes con CDC.

VIII - Manejo del catéter. Retirada o mantenimiento del

catéter venoso central2

1. El CVC puede dejarse en los pacientes adultos no neutropénicos que

estén recibiendo tratamiento con una equinocandina o AMBL, siempre

que se necesite dicho CVC.

2. Si el paciente no responde al tratamiento (3 a 5 días de terapia), se

debe considerar la retirada del CVC.

3. Si hay evidencia de infección en el sitio de acceso o en el trayecto del

catéter se recomienda la retirada temprana (en el momento del

diagnóstico) del CVC.


44

Bibliografía

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45

MUCORMICOSIS (ZIGOMICOSIS)

Dr. Luis Thompson Médico Internista, Microbiólogo

Profesor Titular Unidad de Infectología, Departamento de Medicina Interna

Clínica Alemana - Universidad del Desarrollo Santiago, Chile

Dr. Fernando Riera Médico Infectólogo

Docente de la Universidad Nacional de Córdoba Sanatorio Allende

Córdoba, Argentina

Dra. Nora Tiraboshi Médico Infectóloga

Hospital de Clínicas José de San Martín Buenos Aires, Argentina

I - Introducción

La mucormicosis es una infección fúngica poco frecuente, devastadora,

con una mortalidad de aproximadamente 40% (30-90%) que varía de acuerdo

a la forma clínica de presentación y tipo de huesped.1, 2

Los agentes de la mucormicosis son ubicuos en la naturaleza y se

encuentran en general en materia orgánica en descomposición y son

adquiridos por el hombre a través de inhalación, ingestión, contaminación de

heridas traumáticas o quirúrgicas con esporangioesporas del ambiente.1


46

II - Fisiopatología y epidemiología

Las alteraciones fisiopatogénicas que predisponen a la mucormicosis son

la disfunción de los neutrófílos, disminución de la fagocitosis de los

macrófagos, acidosis, hiperglucemia y elevación de hierro libre que actúa

como factor de crecimiento para el hongo. Una vez en los tejidos, el hongo

produce angioinvasión, trombosis e infarto de los tejidos circundantes.

Los factores de riesgo para mucormicosis incluyen uso previo de

esteroides, tratamiento con deferoxamina, cetoacidosis diabética,

insuficiencia renal, neoplasias hematológicas, trasplantes de órganos

hematopoyéticos y construcción en los hospitales. En los últimos años se ha

descrito la profilaxis con voriconazol como un factor de riesgo en pacientes

con cáncer.3, 4

Se describen brotes asociados a desastres naturales, brotes

intrahospitalarios y brotes relacionados a cirugía artroscópicas en diferentes

regiones de Argentina en pacientes sin alteraciones inmunitarias

subyacentes.5, 6, 7

Es difícil establecer la verdadera incidencia de mucormicosis y las cifras

son probablemente subestimadas. En grandes series de pacientes con

mucormicosis, un 15% de los casos se relacionaron con cáncer y trasplante de

progenitores hematopoyéticos, lo que implica unos 35.000 casos anuales en

el mundo. Se estima que anualmente se producen 10.000 muertes por esta

infección.8 Estados Unidos estima alrededor de 500 casos nuevos al año. En

Latinoamérica los datos se basan fundamentalmente en reportes de serie de

casos, la frecuencia se ha incrementado durante décadas en concordancia

con la epidemia de diabetes, el aumento de trasplantes y de los pacientes

inmunocomprometidos.9-14

La mucormicosis es la tercera micosis invasora en orden de importancia,

luego de candidiasis y aspergilosis en pacientes hematológicos y con

trasplante alogénico de células madres (en Brasil es la cuarta micosis invasora

más importante, precedida por Fusarium) y continúa siendo una amenaza en


47

los pacientes con diabetes descompensada, principalmente en países

subdesarrollados.

III - Formas clínicas

La mucormicosis se caracteriza por el desarrollo de infarto y necrosis de

los tejidos del huésped comprometidos, debido al compromiso vascular de

las hifas del hongo, lo que se conoce como angioinvasión. Dentro de las

manifestaciones clínicas más importantes se incluyen:

1 - Mucormicosi s r inocraneofacial

Términos relacionados: rinocerebral, rinosinusal, rinosinocerebral,

rinoorbitocerebral.

Es la forma clínica más frecuente de presentación. La infección se inicia

con la inhalación de esporas que se localizan a nivel nasal y paranasal de

huéspedes susceptibles. Estudios han demostrado que 70% de estos tienen

diagnóstico de diabetes mellitus, la mayoría con cetoacidosis, aunque

reportes ocasionales describen casos sin factores de riesgo.16 La infección se

presenta frecuentemente con fiebre, congestión nasal, rinorrea purulenta,

cefalea y dolor sinusal. Se comprometen en forma progresiva los diferentes

senos paranasales y estructuras vecinas, tales como paladar, órbita y cerebro.

En general el cuadro es rápidamente progresivo, aunque ocasionalmente se

presentan cuadros de evolución lenta. La extensión del compromiso

rinosinusal se expresa a través de la necrosis tisular, con escaras palatinas,

aumento de volumen perinasal, con eritema y cianosis de la región facial

sobre los senos comprometidos. Es frecuente en el examen físico encontrar

una escara negra, como resultado de la invasión vascular de los tejidos que

determinan necrosis en la mucosa nasal o palatina. El compromiso de la

órbita se manifiesta por edema periorbitario, proptosis y pérdida de la

visión.14

Desde el etmoides, la infección se extiende al lóbulo frontal, lo que se

manifiesta por obnubilación, desde los senos esfenoidales se pueden


48

comprometer los senos cavernosos, lo que puede determinar parálisis de

nervios craneanos, trombosis de los senos cavernosos y compromiso de la

arteria carótida.

En pacientes con neoplasias oncohematológicas con neutropenia, puede

diseminarse la infección.2, 14

2 - Mucormicosi s pul monar

Es una infección rápidamente progresiva, luego de inhalar esporas a los

bronquiolos y alveolos. Esto determina neumonía con infartos y necrosis, la

infección puede comprometer estructuras vecinas, como el mediastino y el

corazón, y diseminarse por vía hematógena a otros órganos. Esta forma

clínica de presentación afecta fundamentalmente a pacientes con

enfermedades malignas hematológicas, pacientes en tratamiento con

glucocorticoides y pacientes sometidos a trasplante de células madres

hematopoyéticas alogénicas y órganos sólidos.2

3 - Mucormicosi s gastr ointestinal

Poco frecuente, se presenta en relación a la ingesta de esporas de hongos

del orden mucorales. Una revisión de 87 casos demostró que el órgano más

afectado es el estómago (58%) seguida del colon (32%). El compromiso de

intestino delgado y esófago es muy raro. Los pacientes que desarrollan esta

forma clínica son pacientes susceptibles (diabetes mellitus, con tratamiento

corticoesteroidal y niños prematuros o desnutridos).

El cuadro clínico se manifiesta por dolor abdominal y hematemesis. Las

lesiones necrotizantes del intestino pueden evolucionar con perforación y

peritonitis.17-19

4 - Mucormicosi s cutánea


49

Esta forma clínica es el resultado de la inoculación de esporas en la

dermis. La mucormicosis cutánea por lo general se asocia a trauma o heridas.

La puerta de entrada puede parecer insignificante, como zona de inserción de

catéter endovenoso, sitio de inyección de insulina, uso de cinta adhesiva o

sondas nasales o nasogástricas. La puerta de entrada puede estar asociada

con heridas traumáticas, apósitos, esquirlas, quemaduras o herida quirúrgica.

Afecta la piel, aunque la diseminación o el compromiso de tejidos profundos

es una complicación poco frecuente en pacientes con mucormicosis cutánea.

En general, esta se presenta como lesión única, dolorosa, con una zona

indurada que evoluciona a lesión tipo ectima gangrenoso.20, 21

5 - Enfermeda d diseminada

Ocurre en pacientes inmunocomprometidos generalmente con

enfermedades oncohematológicas y ocasionalmente en grandes quemados.

Cualquier órgano puede ser afectado, los más frecuentes son piel, pulmón y

senos paranasales.2

6 - Otras formas cl ínicas repor tadas

Compromiso renal, compromiso del SNC aislado, endocarditis infecciosa,

miocarditis, meningitis, endoftalmitis, cistitis, peritonitis, osteomielitis,

artritis, entre otras.

IV - Métodos diagnósticos

El diagnóstico de esta patología requiere una actitud proactiva del equipo

de salud: hay que pensar en la posibilidad de la enfermedad y realizar todos

los procedimientos necesarios para arribar al diagnóstico. Esto significa que

cuando el otorrinolaringólogo, el clínico, el hematólogo, el dermatólogo, el

cirujano o el infectólogo tienen la sospecha clínica, se debe consensuar la

mejor metodología para que el microbiólogo pueda hacer el diagnóstico.

El diagnóstico presuntivo clínico12 se evaluará de acuerdo a la

predisposición asociada al cuadro clínico: en el diabético insulinodependiente


50

con cetoacidosis y lesiones necróticas en paladar o sinusitis de rápida

progresión con invasión de la órbita; en el paciente sin inmunocompromiso

con lesiones cutáneas traumáticas con necrosis cutáneas; en cualquier

paciente, inmunocomprometido o no, con lesión necrótica en piel luego del

uso de cinta adhesiva o sondas nasales o nasogástricas; en los pacientes

inmunocomprometidos, especialmente neutropénicos o con tratamiento con

glucocorticoides, que desarrollen lesiones pulmonares nodulares que

rápidamente se caviten o que característicamente presenten signo del halo

invertido, impactos cerebrales, abscesos hepáticos o dolor abdominal con

perforación gástrica o intestinal;22 y aunque con menor frecuencia, en

pacientes operados de ligamentos cruzados de rodilla, cuando no esté bien

controlada la esterilización del material de implante.

Si bien la forma más usual de la patología es la presentación hiperaguda,

no se debe excluir el diagnóstico cuando la presentación tenga un curso

subagudo de un par de meses.

La muestra necesaria podrá ser en la forma clínica rinocraneofacial, el

moco nasal, la lesión necrótica de paladar, la costra necrótica de la mucosa

nasal.

En la mucormicosis cutánea será la escarificación de la lesión necrótica.

Todos estos materiales se pueden tomar en la cama del paciente o en el

laboratorio y permiten tomar varios materiales.

Si no se tienen materiales accesibles, la muestra será una biopsia

quirúrgica, lavado bronquioalveolar (BAL) o punción dirigida por ecografía de

una lesión hepática. Se recomienda que el microbiólogo se encuentre en el

mismo ámbito en el que se realiza el procedimiento, ya que el material puede

ser tan escaso que podría deteriorase en el traslado. La observación de una

única gota de un material de punción puede ser lo que permita el diagnóstico.

El material obtenido por escarificación, por punción o biopsia se puede

observar montado con solución fisiológica, agua destilada o HOK 20-40% o


51

con calcoflúor (en este último caso será observado con microscopio de

fluorescencia).

Se observarán filamentos anfractuosos, de 5-15 µm de ancho, con áreas

dilatadas y otras colapsadas, cenocíticos, aunque puede observarse algún

tabique. Si se ven filamentos ramificados, la ramificación será en un ángulo

de 90º y no en 45º como la que se visualiza en el género aspergillus. Se

requiere de un observador avezado para no confundir los filamentos de un

hongo del orden mucorales con fibrina u otros artefactos, pseudomicelios o

en, el caso de material cerebral, con axones. La no discriminación entre el

filamento de un hongo del orden mucorales y un filamento tabicado de

Aspergillus, Fusarium, Pseudallescheria, etc. que pueden ocasionar cuadros

clínicos similares, tiene importancia terapéutica, especialmente si se decide

por un antifúngico dirigido a alguno de ellos, por ejemplo voriconazol,

inactivo frente a hongos del orden mucorales.

Si el material es una biopsia, recordar que esta no se debe morterear, ya

que se destruyen los elementos fúngicos. Se deben realizar improntas y

cortar el material en pequeños trozos para su siembra.

Realizar la siembra en medios habituales sin cicloheximida: agar

Sabouraud glucosado, agar Sabouraud miel, agar lactrimel, etc., e incubar a

28º y 37º.

Luego de dos a tres días de incubación se observará el crecimiento de un

hongo inicialmente blanco que llena rápidamente la placa o el tubo de

cultivo.

La disociación con lactofenol permitirá la identificación de la pertenencia

a los mucorales. El arribo al género y la especie requerirá más tiempo y, en

muchas oportunidades, la derivación de la cepa a un centro micológico de

referencia para su identificación final. La identificación requerirá la

observación de filamentos cenocíticos, la presencia de esporangios y las

características de cada especie: rizoides, apófisis, columelas, esporangiolos,


52

etc.23 Podrá ser identificado como Rhizopus, Rhizomucor, Mucor, Lichtheimia

(Absidia), Cunninghamella, Mortierella, Sincephlastrum, Apophysomyces, etc.

Es importante que con el diagnóstico inicial se pueda presumir que el

aislamiento corresponde a un Rhizopus por la presencia de rizoides en

oposición al esporóforo que lleva el esporangio, ya que este es el más

frecuentemente reportado y puede ser resistente al posaconazol; si se trata

de un Mucor, que no presenta rizoides y es el segundo en frecuencia, se lo

reporta como sensible al posaconazol; la presencia de esporangiolos (esporos

individualmente contenidos dentro de una vesícula) que podría corresponder

a Cunninghamela, que se la notificó resistente a la anfotericina B o la

presencia de un esporóforo largo que finaliza con una dilatación semejante a

una copa de champagne alargada y que permita la presunción de un

Apophysomyces más vinculado a las mucormicosis por inoculación de los

países tropicales como India o México.

Más de 50% de los cultivos son negativos.24

Anatomía patológica

El material que ingrese al estudio histológico puede ser observado con

HE, Grocott o PAS. Es importante la observación de la angioinvasión y

recordar que en muchas oportunidades el patólogo solamente podrá

informar filamentos fúngicos y no siempre podrá discriminar entre un

filamento cenocítico y uno tabicado.

Diagnóstico molecular

Por secuenciación de los ITS del RNA ribosomal de un cultivo se puede

arribar rápidamente a la identificación de la especie.25 Es probable que en los

próximos años esto se consiga rápidamente por estudios con espectometría

de masa.26, 27

Cuando el cultivo no está disponible el diagnóstico puede ser realizado

por secuenciación del material genético presente en la muestra.24 Todas estas


53

metodologías, de identificación molecular en los cultivos y especialmente

proteína C reactiva (PCR) cuantitativa en las muestras de tejido, tendrán un

enorme valor, acelerando los tiempos diagnósticos y dándole especificidad al

diagnóstico, aunque están aún en investigación y no están disponibles

comercialmente para el diagnóstico asistencial de rutina.24, 28

V - Tratamiento

El tratamiento de la mucormicosis considera tres puntos fundamentales,

que son:

La eliminación de factores predisponentes, tales como

hiperglicemia, acidosis metabólica, neutropenia, uso de drogas

inmunosupresoras, uso de deferoxamina.

El debridamiento quirúrgico de los tejidos comprometidos.

La terapia antifúngica.

La droga de elección en el tratamiento de la mucormicosis es la

anfotericina B, en lo posible se aconseja utilizar una formulación lipídica de la

anfotericina B, como anfotericina liposomal o anfotericina B complejo

lipídico, de manera de conseguir mayores concentraciones con menos

nefrotoxicidad. La dosis recomendada es 5 mg/kg de peso día. Si no se

dispone de formulación de anfotericina B lipídica, se deberá utilizar

anfotericina deoxicolato: la dosis recomendada es hasta 1,5 mg/kg de peso

día y el problema principal es la nefrotoxicidad. La duración de la terapia

dependerá del cuadro clínico y de la evolución, el tratamiento puede durar

varios meses.15, 29, 30

Posaconazol fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration,

‘Administración de Medicamentos y Alimentos’) en 2014 para uso

endovenoso, pero aún no está disponible en Latinoamérica. Se administra

una dosis de carga de 300 mg por vía endovenosa cada doce horas el primer

día y luego se continúa con 300 mg cada 24 horas (dosis de mantención).31


54

Una vez que se obtiene buena respuesta clínica a anfotericina B lipídica o

deoxicolato, se puede desescalar a posaconazol oral. Actualmente se dispone

en algunos países latinoamericanos de posaconazol suspensión oral, la dosis

recomendada es 400 mg vía oral cada doce horas. Posaconazol suspensión

oral demostró eficacia clínica en un estudio de salvaje realizado en pacientes

con mucormicosis que habían fallado o no habían tolerado la terapia

convencional. El 60% de los pacientes respondieron en forma completa o

parcial a este tratamiento.32

Pronto se dispondrá de posaconazol en tabletas de liberación retardada

que debe administrarse en dosis de 300 mg cada doce horas el primer día

(dosis de ataque) para luego continuar con 300 mg cada 24 horas.

Recientemente la FDA ha autorizado una nueva droga en el tratamiento de

la mucormicosis invasora: isavuconazonium sulfato, que es una prodroga de

isovuconazol, un azol activo in vitro y en cuadros clínicos de mucormicosis

invasora. El medicamento se presenta en cápsulas de 186 mg de

isavuconazonium sulfato (equivalente a 100 mg de isavuconazol) y polvo

liofilizado para inyección intravenosa de 372 mg de isavuconazonium sulfato

(equivalente a 200 mg de isovuconazol). Las dosis vía intravenosa y vía oral

recomendadas son:

Dosis de carga: 372 mg (equivalente de 200 mg) cada ocho horas por seis

dosis (48 horas) y luego continuar con dosis de mantención de 372 mg por

una vez al día.

Importancia del ma nejo quirúrgico

El desbridamiento quirúrgico de las lesiones en piel y en senos

paranasales es crucial y no debe ser demorado debido a la naturaleza de la

infección.15 El procedimiento debe ser repetido las veces necesarias, siendo

también a veces necesario enuclear ojos, resecar hueso para evitar la

diseminación y facilitar la llegada de los antifúngicos al sitio de la infección.1, 6


55

La decisión acerca de la extensión se basa en estudios de imágenes

previos y durante la cirugía, cuando se determinan los márgenes del

desbridamiento. La resección quirúrgica agresiva e inmediata junto con el

tratamiento antifúngico apropiado ha mejorado la evolución de la infección.

Posteriormente se requieren múltiples cirugías reconstructivas para

mejorar el aspecto de los pacientes y recuperar la función de los tejidos

resecados.

En infección pulmonar también en ocasiones se requiere resecar lesiones,

que no se logran curar con terapia médica.

Pronóstico

La mucormicosis es una infección grave que se asocia a alta mortalidad.

Roden et al analizan 929 pacientes con mucormicosis, de los cuales 504

fallecieron. Con compromiso sinusal la mortalidad fue de 46% (forma

rinocerebral 62% vs. solo sinusitis 26%); pulmonar, 76%; cutáneo, 31%;

cerebral, 79%; gastrointestinal, 85%; y diseminada, 100%.2

Duración del tratamiento

Depende del tipo de infección, su severidad y depende del estado

inmunocompetente o no del huésped.

TABLA 1. Recomendaciones para el manejo de la mucormicosis

Antifúngicos Terapia de elección: anfotericina B formulaciones

lipídicas

Terapia de descalamiento: posaconazol

Inmunoterapia Factores estimulantes del crecimiento de colonias (G-

CSF o GM-CSF) en neutropénicos

Cirugía Desbridamiento de tejido necrótico


56

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58


59

FUSARIOSIS

Dr Javier Afeltra

Médico Micólogo Unidad de Parasitología, Hospital J.M. Ramos Mejía


Dr. Juan Pablo Caeiro Médico Infectólogo

Hospital Privado, Córdoba, Argentina

I - Introducción

El género Fusarium corresponde a hongos filamentosos ramificados

tabicados hialinos que se encuentran en el suelo y pueden ser fitopatógenos.

En el ser humano producen un amplio espectro de enfermedades, incluidas

las micotoxicosis, infecciones localizadas, afecciones invasoras o

diseminadas.1, 2

La patología que produce se encuentra comprendida dentro de las

hialohifomicosis, conjuntamente con otros géneros como Acremonium spp.,

Scedosporium spp., Aspergillus spp., Paecilomyces spp., Penicillium spp., entre

otros.1, 2

II - Fisiopatología y epidemiología

El género Fusarium posee varios factores de virulencia que incluyen: la

producción de micotoxinas y tricotexenos que pueden suprimir la respuesta

inmune adaptativa humoral y celular; capacidad de unión a biomateriales

como lentes de contacto y catéteres; y, además, aptitud para invadir tejidos

mediante la producción de proteasas, elastasas y colagenasas.1


60

A pesar de poseer todos estos factores de virulencia, necesita

compromiso inmunológico del huésped para producir invasión e infección

diseminada. La inmunidad innata, fagocitosis con lisis de conidias y

fragmentos de hifas, es el principal mecanismo de control de este patógeno

oportunista.3, 5

Las especies pertenecientes a este género se encuentran en la naturaleza,

en el suelo, aire y en los vegetales, si bien es más frecuente aislarlas en zonas

tropicales, están ampliamente distribuidos en variadas zonas geográficas,

desde el ártico hasta desiertos.1

Sus propágulos se diseminan por el aire y también a través del agua,

dispersándose con las lluvias. Son capaces de contaminar el agua y son

agentes causales de queratitis fúngica.

En pacientes inmunocomprometidos, Fusarium produce enfermedad

invasora diseminada, y luego de Aspergillus es el segundo hongo filamentoso

productor de infección fúngica invasora.1, 4, 6

Los principales factores de riesgo para infección son: enfermedades

oncohematológicas y sus tratamientos, trasplante de células progenitoras

hematopoyéticas y de órganos sólidos, la neutropenia prolongada, uso de

altas dosis de esteroides, enfermedad injerto contra hospedero, la linfopenia

y el uso de inmunosupresores. La incidencia de esta afección diseminada

varía según el grupo de riesgo.1, 4, 6


La fusariosis se puede presentar de forma localizada o diseminada y es

capaz de afectar cualquier órgano. Dentro de las manifestaciones clínicas más

importantes se incluyen:


61

1 - Queratitis: produce daño en la córnea a partir de traumatismos locales

o por implantación traumática a partir de lentes de contacto

contaminadas.

2 - Endoftalmitis: en general, se observa como evolución natural de una

queratitis y con menor frecuencia luego de una intervención quirúrgica.

3 - Onicomicosis: es causante de onicomicosis por no dermatofíticos.

Afecta principalmente las uñas de los pies; produciendo onicomicosis

proximal subungueal, onicomicosis blanco superficial y onicomicosis distal

subungueal. La onicomicosis por Fusarium constituye la puerta de

entrada para la infección diseminada en inmunocomprometidos.

4 - Infección cutánea: en pacientes inmunocompetentes, en general

provoca lesiones únicas, localizadas debidas a implantación traumática.

Afecta piel, pero puede extenderse a planos profundos y hueso por

contigüidad. Produce nódulos, úlceras, paniculitis, y micetomas a granos

blancos. En pacientes inmunocomprometidos, las lesiones son múltiples,

pueden ser dolorosas y a veces de tipo ectima gangrenoso, y son

consecuencia de la diseminación hematógena.

5 - Enfermedad diseminada: ocurre en pacientes inmunocomprometidos

generalmente con enfermedades oncohematológicas y ocasionalmente

en grandes quemados. Cualquier órgano puede ser afectado, los más

frecuentes son piel, pulmón y senos paranasales.

6 - Otras formas clínicas reportadas son la peritonitis en pacientes con

diálisis peritoneal, fungemia relacionada a catéteres, artritis, otitis y

abscesos cerebrales.

IV - Métodos diagnósticos

Los métodos directos (que ponen en evidencia al agente causal) son de

elección para el diagnóstico microbiológico de las distintas formas clínicas de

fusariosis.


62

Las muestras más frecuentemente utilizadas incluyen el raspado de las

lesiones cutáneas y ungueales, biopsias de piel, hemocultivos (AI); en segundo

lugar, toda muestra obtenida de lesiones cerradas, punción de senos

paranasales, materiales respiratorios y lavado broncoalveolar. La posibilidad

de obtención de estas muestras dependerá del estado clínico del paciente, la

presencia o ausencia de plaquetopenia, que condiciona las muestras

obtenidas por punción. De cualquier manera, incluso en hospederos

neutropénicos de alto riesgo, la obtención de muestras de hemocultivos

micológicos es fundamental para poder aislar y diagnosticar esta afección.1, 2,

7

La observación de un micelio ramificado y tabicado en el examen

microscópico directo en fresco o con tinción de blanco calcoflúor en la

histopatología es similar a otras hialohifomicosis. Posteriormente el cultivo

permite la identificación del agente.1, 2, 7

En pacientes inmunocomprometidos de alto riesgo es fundamental

descartar la presencia de onicomicosis producida por Fusarium antes de la

aparición de neutropenia. Durante el periodo de neutropenia los

hemocultivos con desarrollo fúngico deben considerarse relevantes y

jerarquizarse.

El género Fusarium puede tener galactomananos en sus envolturas y

además excretarlos en forma activa. Por ello la determinación de

galactomananos en suero puede ocasionar reacciones positivas en la

fusariosis diseminada. La presencia de galactomananos en muestras

respiratorias no está adecuadamente estudiada por el momento.8


63

V - Tratamiento

Antifúngicos disponibles y dosis

Voriconazol IV: dosis de carga, 6mg/kg cada doce horas en las primeras

24 horas. Mantenimiento, 4mg/kg cada doce horas. Oral, 200 mg cada 12

horas.

Anfotericina B formulaciones lipídicas: anfotericina liposomal 3-5

mg/kg/día, anfotericina complejo lipídico 5mg/kg/día.

Posaconazol: 200 mg cuatro veces al día.

Tratamiento inicial recomendado

Debido a la baja frecuencia de la infección, no existen estudios

comparativos randomizados para evaluar el tratamiento de fusariosis. La

evidencia surge de casos reportados y estudios observacionales. Las drogas

más efectivas son voriconazol, formulaciones lipídicas de anfotericina B y

posaconazol. Es recomendable lograr la reconstitución inmunológica y como

tratamiento se recomienda voriconazol (A-II) o anfotericina b lipídica (B-II).9

Posaconazol es reservado para terapia de rescate (A-II).

La infección localizada se beneficia de desbridamiento local del área y

terapia antimicótica sistémica.

Situaciones especiales

Queratitis

El tratamiento de la queratitis por Fusarium es dificultoso por la poca

penetración de antimicóticos a la córnea y por la posible pérdida de la visión.

La droga local más usada es natamicina, que se administra cada hora durante

el día y cada dos horas a la noche.10 Algunos expertos recomiendan combinar


64

con terapia sistémica. Probablemente una terapia multimodal sea lo más

apropiado.11

Endoftalmi tis

La endoftalmitis fúngica puede ser exógena o endógena por diseminación

hematógena. La terapia consiste en cirugía con remoción de cualquier cuerpo

extraño y voriconazol tópico y sistémico.12

Onicomicosis

La terapia de la onicomicosis por Fusarium es complicada por la escasa

respuesta y por la asociación frecuente a enfermedad sistémica.4 Para

pacientes inmunocomprometidos se recomienda voriconazol por varios

meses.

Infección cutánea

Las lesiones cutáneas suponen riesgo de enfermedad invasiva en

huéspedes inmunocomprometidos.13 El tratamiento es local. Cuando la

infección cutánea es manifestación de enfermedad invasiva se debe tratar

como infección diseminada.2 Una serie de casos recientes sugiere que la

terapia combinada de antifúngicos y desbridamiento puede ser necesaria.14

Enfermedad di seminada

Un estudio reciente de 65 casos de fusariosis invasiva utilizó voriconazol,

posaconazol o formulaciones de anfotericina B como monoterapias y en

combinaciones, con una sobrevida de 44% (15,9). En el estudio más grande

de fusariosis invasiva, sobre 233 casos, voriconazol y formulaciones lipídicas

de anfotericina demostraron ser superiores a anfotericina B deoxicolato. Los

factores de mal pronóstico identificados fueron neutropenia prolongada y

uso de esteroides.


65

Es recomendable retirar el catéter central.

Duración del tratamiento

Depende del tipo de infección, su severidad y depende del estado

inmunocompetente o no del huésped.

TABLA 1. Recomendaciones para el manejo de fusariosis

diseminada

Antifúngicos Voriconazol, anfotericina B formulaciones lipídicas

Inmunoterapia Factores estimulantes del crecimiento de colonias (G-

CSF o GM-CSF)

Cirugía Desbridamiento de tejido necrótico

Catéteres Retirar catéteres si hay fungemia aislada.


66

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68


69

HISTOPLASMOSIS

Dr. Javier Afeltra Médico Micólogo

Unidad de Parasitología, Hospital J.M. Ramos Mejía Buenos Aires, Argentina

Raquel Ballestre Departamento de Parasitología y Micología del Instituto de Higiene

Departamento de Laboratorio Clínico del Hospital de Clínicas Facultad de Medicina, Universidad de la República

Montevideo, Uruguay

Lourdes Rodríguez Perú

Jeanette Zurita Servicio de Microbiología y Tuberculosis

Hospital Vozandes Quito, Ecuador

I - Epidemiología y ecología de histoplasmosis

Distribución geográfica

El Histoplasma capsulatum (HC) es un hongo dimorfo de distribución

mundial, con zonas endémicas geográficamente limitadas, de acuerdo a las

condiciones ambientales locales favorables para su desarrollo. La

histoplasmosis predomina en áreas tropicales, subtropicales y templadas del

continente Americano. En Centro y Sudamérica ha sido descrita en casi todos

los países, excepto Chile.1

En las zonas endémicas, la histoplasmosis representa la primera infección

oportunista en pacientes con sida (50-75%) y se presenta en

aproximadamente 2-25% en los pacientes infectados por el VIH.


70

Reservorio y mecanismo de transmisión

El reservorio de HC es el suelo, crece mejor en suelos con alto contenido

de nitrógeno, especialmente aquellos enriquecidos con guano de murciélago

o aves. Los excrementos de las aves son principalmente una fuente de

nutrientes para el desarrollo de hongos patógenos.2

El mecanismo de transmisión es por vía inhaladora, donde las conidias

inhaladas se transforman en levaduras a nivel pulmonar, lugar donde es

internalizado por fagocitos. La infección fúngica se disemina a través del

sistema monocito-macrofágico y del retículo-endotelial por todo el

organismo, incluyendo bazo, hígado, médula ósea y ganglios linfáticos. Para

controlar el crecimiento intracelular, el hospedero debe desarrollar una

respuesta proinflamatoria robusta, teniendo un rol fundamental en este

proceso la inmunidad celular adaptativa.3

II - Factores de riesgo de histoplasmosis diseminada

Población receptiva y factores de riesgo

La histoplasmosis se presenta a cualquier edad, con mayor incidencia

entre la tercera y cuarta década de la vida, probablemente por factores

ocupacionales. Los niños son los más susceptibles, tienen alta tendencia a la

diseminación y por lo tanto mal pronóstico. Es más frecuente en hombres

que en mujeres con la relación de 4:1, seguramente vinculado a lo

ocupacional. La raza blanca es más susceptible hasta en un 25% respecto a la

raza negra y caucásica.

Se han descrito epidemias relacionadas con antecedentes de exploración

de cuevas, exposición a los refugios de aves, sitios de excavación, exposición

a granjas o gallineros.4 Entre los grupos de mayor riesgo, relacionado a la

ocupación, se encuentran mineros, arqueólogos, cuidadores de aves de

corral, espeleólogos, entre otros.4


71

Los factores de riesgo en pacientes inmunocomprometidos que se

asocian a mayor incidencia de la histoplasmosis son el recuento bajo de

linfocitos CD4 (<200/mm3), linfocitos CD8 (<650/mm3), ausencia de

tratamiento con antirretrovirales, historia de infección por herpes simple,

ausencia de terapia sistémica antifúngica (fluconazol) y el sexo masculino.5


La histoplasmosis se puede clasificar clínicamente de acuerdo a la

localización anatómica y al escenario inmunológico.6

1 - Histoplasmosis aguda

Histoplasmosis pulmonar aguda: corresponde a la infección inicial, más

de 90% de los casos pueden pasar desapercibidos. Cuando los pacientes

presentan síntomas estos son inespecíficos, similares a la influenza que

resuelven en diez días. El período de incubación es de una a tres semanas.

Reinfección aguda: se observa en áreas endémicas, en pacientes ya

infectados que se exponen nuevamente. El período de incubación es más

corto y se presenta como una enfermedad similar a influenza.

Complicaciones crónicas de la histoplasmosis aguda: estas

complicaciones aparecen meses o años después de la infección inicial. Son

debidas a control inadecuado de la proliferación del hongo o a fenómenos

fibróticos exagerados. Son ejemplos de estas complicaciones el

histoplasmoma, el granuloma mediastinal y la fibrosis mediastinal.7

2 - Histoplasmosis pulmonar crónica

La histoplasmosis se describió históricamente en pacientes con sospecha

y tratamiento para tuberculosis pulmonar crónica, en quienes

posteriormente se encontró el origen micótico de la infección. Aunque

tradicionalmente se identificó en pacientes con historia de tabaquismo,


72

enfermedad pulmonar obstructiva y compromiso cavitario, en los últimos

años se han identificado grupos de pacientes con una menor frecuencia de

cavitaciones.

Histoplasmosis pulmonar cavitaria: se han distinguido dos fases: una

temprana con dolor torácico, tos productiva, fiebre y debilidad de inicio

súbito y de varias semanas de duración; otra tardía con mayor frecuencia de

tos productiva y hemoptisis, con menos frecuencia de dolor torácico y fiebre.8

Histoplasmosis pulmonar no cavitaria: estos pacientes se presentan con

tos, pérdida de peso, fiebre y escalofríos. No se observan cavitaciones con

tanta frecuencia y se encuentran imágenes radiográficas sin nódulos, con

infiltrados y linfadenopatía. El cultivo suele ser negativo.8

3 - Histoplasmosis progresiva disemi nada

Los factores de riesgo identificados en los Estados Unidos incluyen una

edad mayor a 54 años e inmunosupresión (pacientes con sida con recuentos

de CD4 inferiores a 200 cél/ml, trasplantados y usuarios de

inmunomoduladores antifactor de necrosis tumoral).

Aguda progresiva diseminada: esta forma se observa en niños, quizás

como progresión de la infección pulmonar inicial, en pacientes con sida y

pacientes con linfomas o inmunosupresión severa. El cuadro es de inicio

súbito con fiebre, malestar, pérdida de peso, tos y diarrea, en el examen

físico es frecuente la presencia hepatoesplenomegalia, y en cerca de un tercio

de los pacientes, adenopatías predominantemente cervicales. En el

laboratorio clínico es común el hallazgo de pancitopenia y radiológicamente,

infiltrados intersticiales con adenomegalia hiliar y mediastínica. Sin

tratamiento dentro del mes la mortalidad es cercana al 100%. En Sudamérica

es más frecuente el compromiso cutáneo con aparición de pápulas y

nódulos.8

Subaguda progresiva diseminada: en esta forma clínica el tiempo de

progresión es mayor y se presenta con fiebre y pérdida de peso. Puede


73

comprometer diferentes órganos como aparato digestivo, glándulas

suprarrenales, estructuras endovasculares y sistema nervioso central.

Crónica progresiva diseminada: se presenta en pacientes sin

inmunosupresión, habitualmente tiene poca sintomatología con fiebre de

menor intensidad y el tiempo de evolución es mayor. En cerca de la mitad de

los pacientes es posible identificar una úlcera orofaríngea profunda, no

dolorosa, cuyo aspecto y localización puede confundirse con carcinoma

escamoso.8

Compromiso del sistema nervioso central: en pacientes con infección

diseminada es posible identificar compromiso del sistema nervioso central.

Puede confundirse con la meningitis tuberculosa y, potencialmente, con

hidrocefalia.

IV - Diagnóstico de la histoplasmosis

El diagnóstico de histoplasmosis es clínico, epidemiológico y de

laboratorio.9-11

El laboratorio cuenta con métodos de estudios directos destinados a

detectar el agente micótico o alguno de sus componentes (estudio

micológico, búsqueda de antígeno circulante y PCR) y métodos de estudio

indirectos que buscan la respuesta del huésped frente a la infección fúngica

(serología).

1 - Examen micológico

Para optimizar el adecuado procesamiento, las muestras deben ser

representativas del sitio de infección, deben tomarse en condiciones

asépticas (evitando la contaminación accidental o flora comensal y en

contenedores estériles) y antes de instaurar el tratamiento antimicótico.9-11


74

Examen micológico directo: la observación microscópica de las muestras

puede detectar la presencia de elementos fúngicos suficientemente

característicos como para diagnosticar la etiología de una infección fúngica.

Dada la baja sensibilidad del examen microscópico, un resultado negativo no

excluye nunca la infección y no es recomendable su práctica cuando el

material clínico del que se dispone es escaso. Se realiza a través del examen

microscópico de los especímenes clínicos, previa coloración con Giemsa o

May Grünwald-Giemsa, que permite observar las levaduras, ovaladas de 2x4

µm, con un halo claro alrededor.9-11

Cultivos: el aislamiento en medios de cultivo de HC a partir de muestras

clínicas se considera el patrón de oro. La identificación se basa en las

características macro y microscópicas del hongo en su fase filamentosa, así

como en la demostración de su dimorfismo in vitro, la prueba de

exoantígenos y la utilización de sondas de ADN.11

Los cultivos se realizan a partir de diferentes muestras (ganglios, médula

ósea, piel, sangre, lavado broncoalveolar, expectoración, biopsias, etc.) que,

sembradas en medios de cultivos habituales para hongos como agar dextrosa

Sabouraud simple o con el agregado de cloramfenicol y cicloheximida, se

cultivan a 28 ºC, para permitir el crecimiento de la fase micelial de HC.

La siembra en medios de cultivos enriquecidos como de agar sangre o

agar cerebro-corazón, a 37 ºC, permiten confirmar la identificación del hongo

al aislar la fase levaduriforme.11

Debe tenerse presente, que HC es de crecimiento lento, por ello los

cultivos deben incubarse por un mínimo de cuatro o seis semanas antes de

considerarlos negativos, aunque cuando se sospecha una histoplasmosis, la

incubación puede alargarse hasta doce semanas.11

El aislamiento de un hongo patógeno primario como HC en cualquier tipo

de muestra tiene siempre valor diagnóstico.


75

Los cultivos presentan una elevada sensibilidad diagnóstica en los casos

de histoplasmosis diseminada, histoplasmosis pulmonar cavitaria crónica y en

la enfermedad pulmonar aguda (70-90%); en otras formas clínicas de

histoplasmosis los cultivos frecuentemente son negativos.11

Para los hemocultivos, los sistemas de lisis-centrifugación han

demostrado mayor sensibilidad diagnóstica que los sistemas de hemocultivos

convencionales para el aislamiento de HC a partir de sangre (A-II).12 También

los sistemas automatizados tipo BACTEC se consideran altamente eficientes,

aunque de costos elevados.13

2 - Histopatología

La observación de levaduras ovaladas pequeñas e intracelulares orienta al

diagnóstico de histoplasmosis, si bien otros organismos pueden presentar

una morfología similar a la de HC en los tejidos (Leishmania spp., Candida

glabrata). Las coloraciones de uso habitual son hematoxilina y eosina (para la

observación del proceso inflamatorio) y coloraciones con plata metenamina o

ácido periódico para poner en evidencia los elementos fúngicos.14

3 - Pruebas para detección de antígeno circulante

La detección de antígeno polisacárido de HC circulante en suero y orina

fue desarrollado inicialmente como radioinmunoensayo y

enzimoinmunoanálisis (EIA).

Un EIA policlonal de tercera generación permite la detección cuantitativa

de antígeno polisacárido de HC con una sensibilidad de 95-100% en orina y de

70-98% en suero. Prácticamente no se utiliza fuera de los Estados Unidos, no

habiéndose comercializado en la mayoría de los países en Latinoamérica.15

Se han observado falsos positivos con la detección de antígeno de

Aspergillus spp., Platelia Aspergillus EIA (BioRad) en el suero de 50-70% de los

pacientes con histoplasmosis confirmada (B-III).16 Esta reacción cruzada

puede ser de interés en aquellos países que no cuentan con EIA para la


76

detección de antígeno de HC, teniendo presente el contexto clínico y

epidemiológico.

4 - Los ensayos de PCR

Los métodos moleculares para el diagnóstico de histoplasmosis han sido

reportados por varios laboratorios comerciales, con una precisión variable.

Recientemente, se comenzaron a desarrollar técnicas utilizando diferentes

variantes de la técnica de PCR.17, 18 Estos ensayos podrían ayudar con una

identificación rápida a partir de las muestras biológicas infectadas, así como

también a partir de la fase filamentosa aislada en los cultivos.17, 18 Sin

embargo, cabe destacar que el papel de la PCR para el diagnóstico de la

histoplasmosis sigue siendo incierto (C-III).

5 - Pruebas para detección de anticuerpos

La detección de anticuerpos circulantes tiene un papel importante en el

diagnóstico de varias formas de histoplasmosis. La sensibilidad en los

pacientes inmunocompetentes es de 90% y en los pacientes

inmunodeprimidos con VIH es de 50 a 70%.10

La detección de anticuerpos circulantes es más útil en las formas crónicas

de histoplasmosis y en la forma pulmonar aguda. La aparición de anticuerpos

circulantes puede evidenciarse luego de dos a seis semanas de la infección.

El ensayo de inmunodifusión tiene una sensibilidad de alrededor de 80%

(A-II) y tiene mayor especificidad que los ensayos de fijación de

complemento. Existen reportes que avalan mayor sensibilidad con ensayos de

contrainmunoelectroforesis para la detección de anticuerpos precipitantes,

sin embargo, esta técnica no ha sido comercializada y la inmunodifusión

estándar es el único ensayo disponible en América Latina.19 En la meningitis

crónica, la presencia de anticuerpos en LCR permite hacer el diagnóstico de

meningitis por Histoplasma, incluso cuando el cultivo de LCR es negativo (B-

II).11


77

V - Drogas disponibles y tratamiento

1 - Drogas disponibles para el tratamiento de la histopla smosi s

diseminada

Los agentes antifúngicos que han probado ser efectivos para el

tratamiento de histoplasmosis incluyen:

Polienos

Anfotericina B deoxicolato es la formulación menos costosa de los

polienos y es una alternativa razonable a las formulaciones lipídicas en

pacientes con bajo riesgo de nefrotoxicidad. La anfotericina B liposomal

demostró alta respuesta y baja mortalidad en pacientes con histoplasmosis y

sida, comparado con anfotericina B deoxicolato.20 También se ha empleado

anfotericina B complejo lipídico en el tratamiento de la histoplasmosis.21

Azoles

El Itraconazol oral está indicado en histoplasmosis leve a moderada, o

como desescalamiento luego de la terapia inicial con anfotericina B.22 El

fluconazol es menos efectivo que itraconazol, aunque hay reportes que

describen una eficacia de 70%.

Los nuevos azoles, posaconazol y voriconazol, han demostrado actividad

in vitro contra HC.23 El posaconazol parece ser más activo in vitro y en

infección experimental.24 Los estudios son aún insuficientes, por lo que

constituyen una alternativa de segunda línea al itraconazol.

2 - Tratamiento

Histoplasmosis aguda

En general las primoinfecciones sintomáticas no requieren

tratamiento antifúngico sistémico (A-III) excepto que los signos y

síntomas se prolonguen por más de tres semanas. En este último caso


78

la droga de elección es el itraconazol a dosis de 400 mg por vía oral (B-

III).6

Tratamiento de la histoplasmosis pulmonar aguda

En los casos moderados severos y severos de histoplasmosis

pulmonar aguda se puede indicar anfotericina B en formulaciones

lipídicas en dosis de 3 a 5 mg/kg/día vía intravenosa por dos semanas,

seguido de itraconazol 200 mg, tres veces por día, por tres días, y luego

200 mg dos veces por día por un total de doce semanas (A-III).

La formulación de anfotericina B deoxicolato, administrada en dosis

entre 0,7-1 mg/kg/día vía endovenosa es una alternativa en pacientes

con bajo riesgo de nefrotoxicidad. Si el paciente presenta

complicaciones respiratorias con dificultad respiratoria e hipoxemia

puede asociarse a la terapéutica antifúngica metilprednisona 0,5-1

mg/kg/día vía endovenosa (A-III).6

La eficacia de la terapéutica en estos pacientes está basada

únicamente en casos reportados y en experiencia clínica. La duración

optima del tratamiento no se conoce, pero se presume que

aproximadamente un curso de doce semanas sea suficiente, con base

en que dentro del mes la respuesta inmunológica puede establecerse.

Es recomendable además que se mantenga el tratamiento hasta la

resolución de los infiltrados pulmonares.

En las formas leves, el tratamiento habitualmente no es necesario,

pero si el paciente tiene síntomas y signos persistentes por más de un

mes, se recomienda el uso de itraconazol, con dosis de carga de 600

mg/día durante tres días, continuando luego con 200 a 400 mg/día

durante seis a doc semanas-III).66

Histoplasmosis pulmonar crónica


79

El tratamiento de elección es el uso de itraconazol, 600 mg/día

durante tres días y luego 200 a 400 mg/día durante un año.8 Algunos

investigadores prefieren continuar el tratamiento durante 18-24 meses

para evitar el riesgo de recaída (A-II).

Histoplasmosis diseminada en pacientes con sida

El tratamiento de inicio incluye una formulación lipídica de

anfotericina B. En el caso de la formulación liposomal, se emplea a dosis

de 3 mg/kg/día por vía endovenosa (A-I) o también en complejos

lipídicos a dosis de 5/mg/kg/día (A-III). Luego de las dos primeras

semanas, puede continuarse con itraconazol 600 mg/día durante tres

días y luego 400 mg/día durante doce meses (A-II). La administración en

las primeras dos semanas de anfotericina deoxicolato puede indicarse

en dosis de 0,7-1 mg/kg/día (A-III).6

Para las formas leves a moderadas, especialmente en aquellos

pacientes con menor compromiso del estado general, sin insuficiencia

respiratoria grave y que toleren medicación vía oral, puede iniciarse

tratamiento con itraconazol en dosis de 600 mg/día vía oral durante

tres días, y luego continuar con 400 mg vía oral durante un año (A-II).6

Se recomienda en pacientes con menos de 150 CD4/mm3 y que hayan

completado un tratamiento de un año la administración de profilaxis

secundaria con itraconazol 200 mg/día.25 La profilaxis secundaria puede

suspenderse cuando el nivel de CD4 supere y se sostenga por encima de

150 células (A-I).26

Histoplasmosis diseminada en pacientes inmunocomprometidos

sin VIH (trasplantados con anti-TNF)

No existen estudios clínicos aleatorizados en este tipo de pacientes.

El tratamiento recomendado es anfotericina B liposomal a dosis de 3

a 5 mg/kg/día durante dos semanas, seguido de itraconazol 200 mg


80

cada ocho horas por dos días continuando con 200 mg cada doce horas

(B-II)2727

La duración del tratamiento con itraconazol depende de la

reversibilidad del tratamiento inmunosupresor, aunque en general se

considera que debe mantenerse al menos doce meses. A pesar del

costo elevado de la anfotericina liposomal, en los pacientes con alto

riesgo de fallo renal, por ejemplo trasplantados renales, insuficiencia

renal crónica etc., no deberían recibir anfotericina b coloidal.6

Histoplasmosis del SNC

El tratamiento recomendado para esta forma clínica es anfotericina

liposomal 5 mg/kg/día durante cuatro a seis semanas, seguidos de

itraconazol 600 mg/día durante doce meses (B-III).6 Si bien el

itraconazol no se concentra en LCR, sí lo hace en la masa encefálica. El

uso de nuevos compuestos azólicos, como voriconazol, que concentran

muy bien en SNC podrían ser una alternativa, pero existen solo reportes

aislados de uso para realizar una recomendación formal.

Tratamiento de la histoplasmosis en poblaciones especiales

Tratamiento de la histoplasmosis en población pediátrica: el

tratamiento de la histoplasmosis pulmonar aguda es similar al de los

adultos, el uso de anfotericina B deoxicolato a razón de 1 mg/kg/día es

usualmente bien tolerado y se prefiere a las formulaciones lipídicas (A-

III). El itraconazol se administra en dosis de 5 mg/kg dividido en dos

dosis, no excediendo los 400 mg/día; generalmente se prefiere utilizar

la formulación en solución (A-III).6

Tratamiento de la histoplasmosis en el embarazo: la anfotericina B es

la droga de elección en pacientes embarazadas, especialmente las

formulaciones lipídicas, dado que los azólicos son potencialmente

teratogénicos (A-III).6


81

Complicaciones inflamatorias de la histoplasmosis pulmonar

En la pericarditis se recomienda la administración de

antiinflamatorios no esteroideos en casos moderados; los corticoides

(prednisona 0,5-1 mg/kg/día) (B-III) durante una a dos semanas están

indicados cuando hay descompensación hemodinámica.6

Las artritis, artralgias y el eritema nodoso pueden tratarse con

antiinflamatorios no esteroideos (B-III) y solo en casos graves pueden

utilizarse prednisona a dosis de 5-10 mg/kg/día durante dos semanas

(B-III). El uso de itraconazol solo se recomienda cuando se ha iniciado

con corticoesteroides (B-III).6, 11

En el caso del linfadenitis mediastinal, el tratamiento antifúngico no

es necesario (A-III). Se puede indicar prednisona durante una a dos

semanas para disminuir la sintomatología. Si se decide utilizar

prednisona por más de un mes, es recomendable utilizar itraconazol

para disminuir la posibilidad de diseminación fúngica (B-III).

En la fibrosis mediastinal, el tratamiento antifúngico no está

recomendado (A-III) y se indica la colocación de estents para

desobstrucción vascular.6

En la broncolitiasis el tratamiento consiste en la remoción del lito.6

Abordaje clínico de los nódulos pulmonares secundarios a

histoplasmosis

Los nódulos pulmonares y los histoplasmomas no requieren

tratamiento antifúngico en general. Suelen calcificarse y no dan

síntomas; usualmente son detectados accidentalmente a través de una

radiografía directa de tórax (A-III).6


82

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85

CRIPTOCOCOSIS

Dr. José Vidal Departamento de Enfermedades Infecciosas

Department of Neurology Emilio Ribas Institute of Infectious Diseases

São Paulo, Brasil

Dr. Flavio de Queiroz Telles Profesor Asociado Hospital de Clínicas

Universidad Federal de Curitiba Paraná, Brasil

Dr. Arnaldo Colombo Profesor de Medicina

División de Enfermedades Infecciosas Universidad Federal de São Paulo

São Paulo, Brasil.

Dra. Ana Paulina Celi de la Torre Jefe de Servicio de Infectología

Hospital General de las Fuerzas Armadas de Quito Jefe de Cátedra de Infectología para el Posgrado de Medicina Interna

Universidad Central del Ecuador Quito, Ecuador

Dr. Vinicius Ponzio Médico Infectólogo

Grupo de Micología Clínica e Infecciones en Trasplante UNIFESP/EPM

Médico de Infectología Clínica del Hospital Nove de Julho Médico del SCIH del Hospital de Riñón e Hipertensión

São Paulo, Brasil


86


87

I - Etiología y epidemiología

La criptococosis es una micosis causada por el complejo Cryptococcus

neoformans, que incluye dos especies: C. neoformans y C. gattii.

C. neoformans, variedad grubii (serotipo A), C. neoformans, variedad

neoformans (serotipo D), e híbridos AD son de distribución mundial, se

encuentran en altas concentraciones en excremento de palomas, nidos de

aves y guano, donde pueden permanecer viables por más de dos años, y

producen enfermedad en pacientes inmunocomprometidos. C. gatti

(serotipos B y C) es más frecuente en áreas tropicales y subtropicales y se

puede aislar en el ambiente en determinadas especies de eucaliptus

produciendo enfermedad en individuos aparentemente

inmunocompetentes.1 C. gatti también puede causar enfermedad en

pacientes inmunocomprometidos.

El criptococo es una levadura protegida por una cápsula polisacárida. La

patogénesis de la criptococosis causada por C. neoformans es determinada,

principalmente, por tres factores: 1) el estatus inmunológico del hospedero;

2) la virulencia de la cepa de Cryptococcus; y 3) el tamaño del inóculo. La

infección se produce por la inhalación de levaduras presentes en el ambiente

que han perdido la cápsula, que por su pequeño tamaño (<3 nm), alcanzan

fácilmente los alvéolos pulmonares. A partir de aquí, la infección puede

seguir tres caminos: 1) en un individuo inmunocomprometido, las levaduras

proliferan y se diseminan, causando enfermedad clínica; 2) eliminación de las

levaduras debido a una efectiva respuesta inmunológica del hospedero; y 3)

las levaduras producen complejos en los ganglios linfáticos hiliares y focos

pulmonares, permaneciendo quiescentes en esos tejidos. Este tercer

escenario es el más frecuente en pacientes con VIH y en trasplantados de

órganos sólidos (TOS). Cuando se presenta alguna condición de

inmunosupresión, las levaduras quiescentes se replican localmente, pudiendo

diseminarse a otros órganos. Dentro de ese contexto, la meningitis es la

manifestación más frecuente y grave de la criptococosis en pacientes con

VIH.2


88

A fines del siglo XX, la incidencia de la criptococosis aumentó

drásticamente como consecuencia del incremento de individuos

inmunocomprometidos, producido por la epidemia de sida y los tratamientos

inmunosupresores.

Latinoamérica constituye la tercera región, desde una perspectiva global,

en número de casos de meningitis, con aproximadamente 54.400 casos

anuales.3 Luego de la disponibilidad progresiva de la terapia antirretroviral de

gran actividad (TARGA) en la región, se observó una reducción importante del

número de casos de meningitis criptocócica en pacientes infectados por el

VIH.4 Sin embargo, la meningitis criptocócica es la principal causa de

meningitis oportunista, con una letalidad regional inaceptablemente elevada

(~55%),5 que afecta principalmente a poblaciones más vulnerables. La

mayoría de pacientes con VIH y criptococosis tienen recuentos de células CD4

menores a 100 células/mm3.

La criptococosis produce el 8% de las infecciones fúngicas invasivas en

pacientes sometidos a TOS,3 es la tercera causa de infección fúngica invasiva

mundial en este grupo de pacientes. En pacientes trasplantados renales es la

segunda causa de infección fúngica y es más frecuente que la infección por

Aspergillus spp., el riesgo de este grupo es mayor al de los pacientes con

trasplante hepático.3, 4 La criptococosis es de aparición tardía, observándose

generalmente luego del año del trasplante en la mayoría de los casos

(mediana: un año y siete meses). En trasplantados renales es más tardía, y la

mediana de aparición está en torno a tres años. 3, 5

II - Factores de riesgo

Además de la infección por VIH y TOS, otras condiciones de riesgo para

adquirir la infección por Cryptoccocus son: linfomas, leucemias linfocíticas y

otros desórdenes linfoproliferativos; linfopenias idiopáticas de células T

CD4+; sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea;

corticoterapia; diabetes; enfermedad pulmonar crónica; diálisis peritoneal;

falla renal; enfermedad crónica del hígado; síndromes de híper IgM e híper

IgE; y uso de anticuerpos monoclonales (por ejemplo, infliximab, intercept,


89

adalimumab, alemtuzumab). Estos factores de riesgo pueden coexistir y

potenciarse en algunos pacientes (por ejemplo, paciente sometido a TOS que

precisa de diálisis peritoneal, presenta uremia y usa alemtuzumab).


Las criptococosis pueden agruparse en las siguientes tres formas clínicas,

que pueden superponerse en pacientes con inmunosupresión grave:

1. Meningoencefalitis.

2. Infección pulmonar aguda, subaguda o crónica.

3. Forma sistémica grave (anemia, linfoadenopatías, pérdida de

peso y hepatoesplenomegalia.6

La evolución en los pacientes VIH positivos es aguda o subaguda,

frecuentemente con formas mixtas, y el 95% de los casos tiene infección

sistémica.

La meningitis o meningoencefalitis es la forma más frecuente y grave,

entre 80 y 90% de los casos.2 Se presenta clínicamente con cefalea, fiebre,

náuseas, vómitos o alteración del estado de conciencia; este último es un

signo de mal pronóstico y lo ideal es poder hacer el diagnóstico de la

enfermedad antes de su aparición.4 Se debe sospechar en pacientes con

alteración de la inmunidad conocida que consulten por cefalea con o sin

fiebre, para permitir el diagnóstico temprano y mejorar el pronóstico.

La forma pulmonar debe incluirse en el diagnóstico diferencial de las

neumonías de pacientes infectados por VIH ya que puede explicar

aproximadamente el 10% de esos síndromes.

En cuanto al compromiso sistémico, un 50-70% de los pacientes con VIH y

criptococosis tienen fungemia, 30% alteraciones oftalmológicas (papiledema,

diplopía o pérdida visual secundaria a hipertensión intracraneana).


90

La afección de la piel, encontrada hasta en un 6% de los pacientes con VIH

y con meningitis criptocócica, es manifestación de compromiso sistémico. Las

lesiones son generalmente múltiples, pleomórficas (pápulas, pústulas,

vesículas, nódulos o úlceras) y pueden simular molusco contagioso (pápulas

umbilicadas).2

Las principales variables asociadas a mortalidad de pacientes infectados

por VIH que presentan meningitis criptocócica son: carga fúngica elevada

(microscopía cuantitativa, cultivos cuantitativos o títulos de pruebas

antigénicas), velocidad en la disminución de la carga fúngica, alteración del

estado de conciencia, ausencia de pleocitosis en el LCR, compromiso

parenquimatoso evidenciada por imágenes, hipertensión intracraneana

persistente e infección diseminada.13, 19, 20, 23, 39

En los pacientes con TOS, la frecuencia del compromiso de SNC es de 25 a

72%, la forma pulmonar de 32 a 63% y la fungemia afecta al 33-39% de los

pacientes. La fiebre está presente en el 74% de los casos y puede estar

ausente.5, 6 El compromiso dérmico es pleomórfico y ocurre en 18-21% de los

casos, principalmente como celulitis, mimetizando infección bacteriana.5, 7

Puede haber variaciones en la presentación clínica de acuerdo al tipo de

inmunosupresor utilizado. Por ejemplo, los pacientes que utilizan tacrolimus

tienen mayor compromiso dérmico y osteoarticular con menor compromiso

neurológico. Algunos autores describen un porcentaje significante mayor de

compromiso pulmonar aislado y de enfermedad tardía en pacientes que

utilizan regímenes inmunosupresores basados en inhibidores de calcineurina

(tacrolimus o ciclosporina A), además de una mortalidad menor a los 90 días

comparados con pacientes que no utilizan estos medicamentos.8

IV - Diagnóstico

El diagnóstico definitivo de meningitis criptocócica se realiza mediante

cultivo (sensibilidad ~90% en pacientes con VIH y ~75-90% en pacientes con

TOS) o identificación directa de levaduras de C. neoformans en el líquido

cefalorraquídeo (LCR), mediante la tinción con tinta china (sensibilidad ~80%

en pacientes con VIH y menor en pacientes con TOS). El microorganismo puede


91

ser recuperado de diversas muestras clínicas y también visualizado en la

histopatología. Los hemocultivos pueden ser positivos hasta en un 70% de los

casos por lo que deben ser siempre realizados.1, 2, 6

El hallazgo aislado de C. neoformans en secreción bronquial debe ser

siempre considerado, ya que la presentación clínica y radiológica puede ser

similar a las neumonías de otras etiologías (tuberculosis, neumocistosis y

neumonías bacterianas).1 Si se sospecha compromiso pulmonar, se

recomienda realizar lavado broncoalveolar (LBA) y biopsia pulmonar siempre

que sea posible.

El aislamiento de Cryptococcus en sangre y muestras respiratorias es

indicativo de realización de punción lumbar para descartar compromiso

meníngeo que pueda ser subclínico.

Las técnicas para detección de antígenos como aglutinación de látex,

inmunoensayo y recientemente el ensayo de flujo lateral (LFA, por las siglas en

inglés de lateral flow assay), son de gran utilidad.7 Estas herramientas

permiten el diagnóstico rápidamente con elevada sensibilidad y especificidad.

En meningitis y formas diseminadas en pacientes VIH, la sensibilidad en LCR es

≥95% y en suero ≥90%. En pacientes trasplantados, la sensibilidad en el LCR es

próxima del 100% en los casos de meningitis y en suero varía entre 75 a 98%,

pudiendo ser negativa en 27-60% de los casos cuando hay compromiso

pulmonar exclusivo.

En relación a las técnicas de detección de antígenos, particular interés ha

recibido el ensayo LFA, que es una técnica inmunocromatográfica, similar a las

tiras para diagnóstico de embarazo, de bajo costo y con resultados en diez

minutos. Esta técnica está aprobada por la FDA, para uso en LCR y suero de

pacientes infectados por VIH.7 No existe información sobre esta técnica en

pacientes trasplantados, pero parece promisoria. El rol de estas técnicas es

importante para el diagnóstico diferencial con meningitis tuberculosa,

situación en que los perfiles fisicoquímicos del LCR pueden ser similares.8


92

En pacientes con infección por VIH y TOS con sospecha de meningitis

oportunista es indicativa la realización de tomografía computadorizada (TC) o

resonancia magnética (RM), antes de la punción lumbar. Las manifestaciones

clínicas son inespecíficas y pacientes con lesiones expansivas cerebrales

pueden ser inadvertidamente puncionados, con riesgo elevado de herniación

cerebral. La RM presenta mayor sensibilidad que la TC para identificar lesiones

atribuidas a la enfermedad fúngica, como la presencia de pseudoquistes

mucinosos, hidrocefalia y criptococomas cerebrales.

V - Tratamiento

1. Tratamiento farmacológico

A. Pacientes infectados por VIH

El tratamiento depende de la forma clínica y gravedad de la enfermedad

(Tablas 1 y 2). El tratamiento se divide en tres fases: inducción, consolidación

y mantenimiento.2, 9

En la inducción se utiliza anfotericina B deoxicolato (AMBD) 0,7 a 1

mg/kg/día más 5-fluocitosina 100mg/día por lo menos durante dos semanas.

Estudios clínicos han demostrado que la combinación tiene mejor control

micológico y menor mortalidad en relación a la monoterapia con AMBD.11-13

Debido a la poca disponibilidad de 5-flucitosina en América Latina, el

esquema alternativo recomendado consiste en la asociación de AMBD y dosis

elevadas de fluconazol (800-1200 mg/día). Esta recomendación se

fundamenta en resultados de estudios que demostraron beneficio micológico

y menor mortalidad con la combinación.13-14

El costo es la principal limitante para el uso de preparados lipídicos en la

mayoría de servicios públicos de América Latina. Pero cuando están

disponibles, deben ser utilizados particularmente en pacientes con fallo renal

o riesgo elevado de este.10 Estudios clínicos han demostrado que anfotericina

liposomal (AMBL) tiene eficacia similar con menos nefrotoxicidad y


93

esterilización más rápida del LCR comparada con AMBD.16-18 Las dosis

recomendadas de AMBL es de 3-4 mg/kg/día.

Para el monitoreo de respuesta terapéutica y decidir finalizar la fase de

inducción, en la práctica diaria se utiliza el monitoreo cualitativo de los

cultivos de LCR. Actualmente se sabe que existe asociación entre el estatus del

cultivo a la segunda semana y la evolución clínica en la décima semana.10 El

método ideal para evaluar la respuesta terapéutica son los cultivos

cuantitativos, que identifican la carga fúngica y la velocidad del clearance

fúngico.19 Esta metodología solo está disponible en algunos centros de

referencia de América Latina. Otra forma simple y de utilidad para estimar la

carga fúngica es el recuento sistemático de levaduras en LCR, donde la

presencia de >10 levaduras/ml a la segunda semana de tratamiento se

correlaciona en un 98% con positividad de los cultivos y la presencia de <10

levaduras/ml, con un 36% de cultivos positivos.20

El fin de la fase de inducción y comienzo de la fase de consolidación debe

considerar también remisión de los signos y síntomas neurológicos, control

de la hipertensión intracraneana y por lo menos un cultivo negativo.

En los pacientes con infección VIH y criptococomas, la fase de inducción se

debe mantener por lo menos seis semanas con el esquema combinado,9 en

función de los parámetros clínicos, micológicos y radiológicos.23,24 Si existen

otras alteraciones neurorradiológicas atribuidas a la criptocococosis, como

por ejemplo, la presencia de pseudoquistes mucinosos, sugerimos seguir las

recomendaciones citadas para los criptococomas.

En cuanto a la dosis de fluconazol en la fase de consolidación, se debe

recordar que este es fungistático a 400mg/día y fungicida a 800 mg/día.21, 22

Si a las dos semanas del tratamiento el estatus del cultivo es desconocido, se

recomienda continuar con 800 mg/día hasta conocer el resultado. Cuando el

cultivo se negativiza, se puede disminuir la dosis de fluconazol a 400 mg/día.

La dosis de fluconazol también se debe mantener en 800 mg/día en esta fase

si en la inducción se utilizó AMBD más fluconazol.


94

La fase de mantenimiento de los pacientes infectados por el VIH con

control adecuado de la criptococosis (neurológica o no) debe continuar hasta

que el paciente cumpla criterios de estabilidad clínica, uso regular de la TARGA,

recuento de CD4 igual o mayor a 100 células/mm3 y carga viral indetectable,

por lo menos, en los últimos tres meses.9, 10, 25, 26 El tratamiento de

mantenimiento puede ser reintroducido si el recuento de CD4 cae por debajo

de 100 células/mm3.

B. Pacientes con trasplante de órgano sólido

El tratamiento de la criptococosis en TOS sigue los principios utilizados

para el tratamiento de pacientes infectados por VIH, con diferencias basadas

en los escasos estudios realizados y particularidades propias del paciente

trasplantado (Tablas 3 y 4).9, 10 El tratamiento en este grupo de pacientes

tiene como objetivos erradicar la infección, preservar la función del injerto y

evitar las reacciones adversas e interacciones medicamentosas. AMBD es el

tratamiento que más se ha utilizado, pero su elevada toxicidad limita su

indicación. La frecuencia de insuficiencia renal asociada con el uso de AMBD

en pacientes no trasplantados con función renal conservada al inicio del

tratamiento alcanza en algunas series una frecuencia de hasta un 30%.12

En el tratamiento de meningitis criptocócica y enfermedad diseminada, se

recomienda AMBL o anfotericina B complejo lipídico (AMBCL) asociado a 5-

fluocitosina. Si esta última no está disponible, debe prolongarse la fase de

inducción (Tabla 3).2, 10, 11 Un estudio de revisión de 75 casos de criptococosis

en pacientes trasplantados evidenció disminución de seis veces de la

mortalidad del grupo tratado con formulaciones lipídicas de anfotericina B

respecto al grupo de AMBD.13

En pacientes trasplantados renales el riesgo de nefrotoxicidad es mayor,

ya que además de tener un solo riñón, padecen trastornos nutricionales,

probabilidad elevada de pielonefritis, rechazo del injerto, creatinina basal

elevada y reciben otros nefrotóxicos (inhibidores de la calcineurina,

vancomicina, aminoglucósidos y trimetroprima/sulfametoxazol). Por lo tanto,


95

se recomienda fuertemente utilizar las formulaciones lipídicas de anfotericina

B.

Los criterios para pasar a la fase de inducción a la de consolidación son

mejoría clínica (resolución de la fiebre y cefalea), control de la hipertensión

intracraneana, LCR con estabilización de los parámetros bioquímicos y cultivo

negativo en el examen del día 14 (Tablas 3 y 4). La mejoría de los hallazgos

radiológicos se debe considerar si estaban alterados inicialmente.

En los pacientes con TOS, las tasas de recidivas de criptococosis se estiman

entre 1,3 y 18% cuando no se utiliza tratamiento de mantenimiento.

Generalmente la recaída aparece en promedio a los 3,5 meses luego del

diagnóstico y son raras después de los doce meses. Por lo tanto, se

recomienda tratamiento de mantenimiento para disminuir las recidivas.

La fase de mantenimiento puede extenderse, dependiendo del grado de

inmunosupresión y de la evolución clínica del paciente (Tabla 3).4 Las

principales variables para prolongar esta fase más de seis meses son las

siguientes: cultivo positivo del LCR después de dos semanas de tratamiento;

demora mayor de dos semanas para obtener control clínico; compromiso

pulmonar exuberante; utilización de esquemas intensivos de

inmunosupresión; ausencia de reducción de los títulos del antígeno

criptocócico en el LCR después de seis meses de tratamiento; y presencia de

lesiones focales cerebrales atribuidas a la criptococosis.

La terapia antifúngica solamente puede ser discontinuada después de la

completa resolución de los signos y síntomas relacionados a la criptococosis,

por lo menos dos cultivos negativos en el LCR con intervalo de diez días entre

ellas y reducción sustancial de los títulos del antígeno criptocócico en el LCR.

Aunque existen controversias sobre el uso de profilaxis secundaria con

fluconazol, esta puede ser utilizada en algunas circunstancias (Tablas 3 y 4).

Otros triazólicos, como voriconazol, posaconazol e itraconazol, no han

demostrados mayores beneficios que fluconazol. Se recomienda el monitoreo


96

de los niveles de las drogas inmunosupresoras cuando se utilizan

concomitantemente con triazólicos.4

VI - Consideraciones Especiales

A. Toxicidad causada por anfotericina B deoxicolato

Se recomienda que pacientes en programación y uso de AMBD reciban un

paquete mínimo de prevención, monitoreo y manejo de la toxicidad causada

por ese medicamento, principalmente hipokalemia y nefrotoxicidad.10 Las

recomendaciones incluyen prehidratación con 1 litro de suero salino normal y

suplementación electrolítica «previa» con una ampolla de KCL de 20 mmol en

2-4 horas y una o dos tabletas de KCL de 8 Meq, dos veces al día. También se

recomienda la suplementación con dos tabletas de sulfato de magnesio de

250 mg, dos veces al día. Una tableta adicional de KCL, dos veces al día,

puede ser añadida durante la segunda semana de tratamiento. Esta

suplementación es particularmente importante cuando existen limitaciones

laboratoriales en el manejo de pacientes con VIH. Sin embargo, siempre, lo

recomendable es un estricto control laboratorial.

B. Control de la hipertensión intracraneana

Valores elevados de la presión intracraneana (≥25 cm H2O) se asocian a

mala respuesta terapéutica y a menor sobrevida,27 por lo cual es crítico el

manejo sistemático y agresivo de este parámetro. Basado en diversos

estudios y opiniones de especialistas4, 9, 10, 27-29, que manejan pacientes VIH, las

recomendaciones son las siguientes:

1. Medir siempre la presión de abertura; si la presión es ≥25 cm H2O,

extraer aproximadamente 20 ml de LCR.

2. Si la presión continua persistentemente elevada (≥25 cm H2O) y el

paciente continúa sintomático, repetir punciones diarias hasta que la

presión de abertura y la sintomatología se estabilicen por más de dos

días consecutivos.


97

3. Cuando la presión se normaliza, repetir las punciones para evaluar la

respuesta micológica, particularmente en el día 14 de tratamiento.

4. Cuando persiste la hipertensión intracraneana, incluso después de

punciones repetidas, considerar la colocación de un drenaje lumbar

externo. La inserción de una derivación definitiva (por ejemplo

lumboperitoneal) se debe considerar si las medidas anteriores fracasan.

Diversos estudios han demostrado que el uso de manitol,

acetazolamida y corticoides no mejoran el pronóstico de pacientes con

meningitis criptocócica e infección por VIH (Figura 1).9

La extrapolación para otras poblaciones de pacientes, como aquellos

sometidos a TOS, debe ser realizada con cautela.

C. Momento de la introducción de la TAR GA

El momento ideal para iniciar la TARGA en pacientes con infecciones

oportunistas y particularmente meningitis criptocócica permanece indefinido.

Un estudio que incluyó mayoritariamente pacientes con neumonía por

Pneumocystis jirovecii o neumonía bacteriana demostró mejores resultados

clínicos en pacientes que iniciaron TARGA dentro de los doce días de iniciado el

tratamiento de la infección oportunista frente a aquellos que lo difirieroh, En

este estudio, fueron incluidos pocos pacientes con meningitis criptocócica.30

Otro estudio comparó el inicio temprano de la TARGA (estavudina, lamivudina

y nevirapina ≤72 horas después del tratamiento de la meningitis criptocócica)

versus el inicio tardío de la TARGA (≥10 semanas de tratamiento de la

meningitis criptocócica) y demostró que el inicio temprano de la TARGA resultó

en mayor mortalidad.31 IDSA (Infectious Diseases Society of America) y OMS

(Organización Mundial de la Salud) recomiendan iniciar la TARGA luego de 2-8

semanas y 2-4 semanas, respectivamente luego del tratamiento antifúngico.9,

10 Recientemente, un estudio clínico randomizado evaluó el mejor momento

para iniciar la TARGA (basado en efavirenz) después de iniciado el tratamiento

(con AMBD) en pacientes con meningitis criptocócica. El estudio fue

interrumpido después que se identificó mayor mortalidad en el brazo de

inicio temprano de la TARGA (mediana de ocho días) en comparación con el

brazo de inicio tardío (mediana de cinco semanas).32


98

Evaluando el conjunto de estos estudios, podemos concluir que el inicio

de la TARGA se debe iniciar aproximadamente a las cuatro semanas de haber

iniciado el tratamiento antifúngico. Los parámetros teóricos para este

período de espera son obtener el control clínico y la esterilización del LCR

antes del inicio de la TARGA, disminuyendo así la probabilidad de

complicaciones relacionadas al síndrome inflamatorio de respuesta

inmunológica (SIR).

D. Síndrome de reconstituci ón i nmunológica (SR I)

a. Pacientes infectados por VIH

La rápida restauración del sistema inmunológico después de iniciar TARGA

puede causar fenómenos inflamatorios denominados SRI, estos son

desencadenados por el Cryptococcus o sus antígenos.

El SRI puede presentarse de dos formas:

1. Forma «enmascarada» de la infección criptocócica latente,

caracterizada por la aparición de la enfermedad después del inicio de la

TARGA (de difícil identificación).

2. Forma «paradójica», la más frecuentemente descripta en 80% de los

casos, caracterizada por el empeoramiento o aparición de nuevos

síntomas y signos en pacientes que ya tienen diagnóstico de la

enfermedad criptocócica.32, 33 La incidencia de SRI «paradójica» en

pacientes VIH es de 16-23%.34, 35

Los factores de riesgo para SIR asociada a criptococosis son los siguientes:

carga fúngica inicial elevada (fungemia, títulos elevados del antígeno

criptocócico); respuesta inflamatoria pobre (demostrada por los parámetros

del LCR); débil respuesta mediada por citoquinas proinflamatorias séricas;

recuentos bajos de CD4 (CD4 <50 células/µl); reconstitución inmunológica

rápida; e inicio temprano de la TARGA (<2 semanas luego del diagnóstico de la

meningitis criptocócica).32-38


99

Las manifestaciones clínicas de SIR usualmente se observan entre 1-2

meses después de iniciada la TARGA.32, 35, 36 Los pacientes pueden presentar

meningitis con o sin hipertensión intracraneana. Los criptococomas son

infrecuentes.32, 33, 35 En los casos de SIR «paradójica», los cultivos son

consistentemente negativos, situación que permite diferenciar SIR de la

recidiva de la enfermedad.32 El tratamiento del SIR asociado a meningitis

criptocócica no está plenamente definido, pero es razonable el uso de

corticoides sistémicos.32, 33, 36 Adicionalmente, punciones lumbares pueden

ser necesarias para el manejo de la hipertensión intracraneana. La TARGA

usualmente no precisa ser descontinuada. 32, 33, 35 La mortalidad a los seis

meses después del diagnóstico de la meningitis criptocócica es similar a la de

los pacientes que no presentan SIR.32

b. Pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido (TOS)

El SIR en pacientes sometidos a TOS, se define como el deterioro clínico

paradojal, atribuido a la recuperación de la respuesta inmune después de la

disminución de la inmunosupresión e inicio de la terapia antifúngica. La

respuesta inflamatoria es exuberante, mimetizando recidiva de la

enfermedad. Algunas veces, las manifestaciones clínicas son inusuales, como

miositis, celulitis y adenomegalias. Se estima que entre 5 y 15% de los

pacientes sometidos a TOS presentarán SIR entre 4 a 32 semanas del inicio del

antifúngico y disminución de la inmunosupresión.4, 9 En pacientes

trasplantados renales, el SIR puede contribuir a la pérdida del injerto. El

diagnóstico de SIR se realiza por exclusión y es difícil diferenciarlo de la

recidiva de la enfermedad. Habitualmente los cultivos son negativos, la

reacción del LCR es más exuberante y con disminución de los títulos del

antígeno criptocócico, indicios relevantes para el diagnóstico del SIR.


100

VII - Prevención

A. Pacientes infectados por V IH

i. Evitar la inmunodepresión grave

La mejor estrategia preventiva para evitar enfermedades oportunistas,

incluyendo meningitis criptocócica, consiste en el diagnóstico temprano y

tratamiento de la infección por el VIH.4

ii. Cribado de pacientes infectados por VIH para identificar infección

criptocócica tempranamente

La OMS recomienda realizar el cribado para infección criptocócica en el

suero de pacientes infectados por el VIH, vírgenes de TARGA y que presentan

recuentos de linfocitos CD4 menores de 100 células/mm3.10 Esa estrategia es

recomendada en contextos epidemiológicos en los cuales la prevalencia de

antigenemia criptocócica es >3%.10, 40 Si el resultado es positivo, se debe

excluir enfermedad neurológica, mediante examen del LCR.41 Una vez excluida

la meningitis, el tratamiento recomendado consiste en fluconazol 400 mg dos

veces al día durante dos semanas, seguido de 400 mg/día durante ocho

semanas.10 De esta forma, el tratamiento presuntivo (preemptive) reduce el

desarrollo de meningitis criptocócica y mejora la sobrevida (Figura 2).

iii. Profilaxis para meningitis criptocócica

No se recomienda de rutina la profilaxis antifúngica para meningitis

criptocócica en pacientes VIH positivos con recuentos de linfocitos CD4 <100

células/mm3.10 La profilaxis primaria no es costo-efectiva en relación al

tratamiento presuntivo.

B. Pacientes trasplanta dos de órganos sólidos


101

Existen dos potenciales medidas preventivas para la criptococosis en

pacientes con TOS. Primero, evitar las exposiciones ambientales de riesgo

elevado para adquirir el hongo (por ejemplo, evitar exposición a heces de

pájaros, crianza de pájaros). Segundo, realizar el rastreo de la infección,

utilizando técnicas antigénicas, previas al trasplante, con la subsiguiente

terapia presuntiva (preemptive) con fluconazol, en aquellos pacientes

asintomáticos. Sin embargo, esta estrategia es controvertida y no está

suficientemente validada. Medidas en estudio de beneficio potencial son la

utilización de anticuerpos monoclonales específicos y la inmunización pasiva

con anticuerpos anti-cápsula de C. neoformans.

VII - Conclusiones

Globalmente, Latinoamérica representa la tercera región con mayor

número de casos de meningitis criptocócica en pacientes infectados por el

VIH. A pesar de importantes avances en el acceso a la TARGA, esta infección

oportunista sigue produciendo tasas elevadas de mortalidad inaceptables.

Por otro lado, el número de pacientes sometidos a TOS también se incrementa

progresivamente en la región. Por tanto, resulta prioritario implementar y

optimizar estrategias tanto a nivel colectivo como individual, con el fin de

evitar nuevas infecciones y trabajar para el diagnóstico temprano y

tratamiento adecuado de la criptococosis.

TABLA 1. Recomendaciones para el tratamiento antifúngico de la

meningitis criptocócica en pacientes con infección por VIH

Tratamiento de inducción

Esquemas de elección*

AMBD 0,7-1,0 mg/kg/día + 5-flucitosina 100 mg/kg/día (A-I)

AMBD 0,7-1,0 mg/kg/día + fluconazol 800-1200 mg/día (B-I)

AMBL 3-4 mg/kg/día + 5-flucitosina 100 mg/kg/día (B-II)


102

AMBCL 5 mg/kg/día + 5-flucitosina 100 mg/kg/día (B-II)

AMBL 3-4 mg/kg/día + fluconazol 800 mg/kg/día (B-III)

Esquemas alternativos

AMBD 0,7-1,0 mg/kg/día o AMBL 3-4 mg/kg/día o AMBCL 5

mg/kg/día (B-II) (por lo menos 4-6 semanas)

Fluconazol 800 mg/día + 5-flucitosina 100 mg/kg/día (B-II) (por lo

menos 2 semanas)

Fluconazol 1200 mg/día (C-II) (por lo menos 2 semanas)

Tratamiento de consolidación

Fluconazol 400 mg/día, cuando la inducción fue con 5-flucitosina (A-

I) (8 semanas)

Fluconazol 800 mg/día, cuando la inducción fue sin 5-flucitosina (C-

III) (8 semanas)

Tratamiento de mantenimiento

Fluconazol 200 mg/día (A-I) (por lo menos 1 año)

Notas

AMBL: anfotericina B liposomal; AMBCL: anfotericina B complejo lipidico;

AMBD: anfotericina B deoxicolato.

*Por lo menos dos semanas.


103


criptococosis no meníngea pacientes en con infección por VIH

Enfermedad pulmonar leve a moderada

Fluconazol 400 mg/día durante 6-12 meses (B-III)

Enfermedad pulmonar grave

Igual al de la meningitis criptocócica durante 12 meses (B-III)

Criptococemia sin enfermedad pulmonar ni meníngea

Igual al de la meningitis criptocócica durante 12 meses (B-III)

TABLA 3. RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO DE LA

MENINGITIS CRIPTOCÓCICA, FUNGEMIA Y FORMAS DISEMINADAS EN PACIENTES

SOMETIDOS A TRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOS

Tratamiento de inducción

Esquemas de elección*

AMBL 3-4 mg/kg/día + 5-flucitosina 100 mg/kg/día1 (B-III)

AMBCL 5 mg/kg/día + 5-flucitosina 100 mg/kg/día (B-III)

Esquemas alternativos

AMBD 0,7-1,0 mg/kg/día2 + 5-flucitosina 100 mg/kg/día* (B-III)

AMBD 0,7-1,0 mg/kg/día2 ± fluconazol 800 mg/día** (B-III)

AMBL 3-4 mg/kg/día** (B-III)

AMBCL 5 mg/kg/día** (B-III)


104

Tratamiento de consolidación

Fluconazol 400-800 mg/día*** (B-III)

Tratamiento de mantenimiento

Fluconazol 200-400 mg/día**** (B-III)

Notas

AMBL: anfoterina B liposomal; AMBCL: anfotericina B complejo lipídico;

AMBD: anfotericina B deoxicolato.

* Por lo menos dos semanas. ** Por lo menos cuatro semanas. ***

Durante ocho semanas. **** Durante 6-12 meses. 1 Dosis para función renal normal. Corregir la dosis dependiendo de la

depuración de creatinina. Anfotericina no necesita de corrección de dosis. 2 Evitar si la creatinina es mayor que 2 mg/dl.


criptococosis no meníngea y sin diseminación en pacientes sometidos a

trasplante de órganos sólidos

Formas leves a moderadas

Fluconazol 400 mg/día durante 6-12 meses (B-III)

Formas graves*

Tratamiento igual al de la meningitis criptocócica (B-III)


105

FIGURA 1. Algoritmo de manejo de la hipertensión intracraniana en

pacientes con meningitis criptocócica e infección por VIH.

Nota: PL: punción lumbar

Presión de apertura >25 cm H2O

Sin hidrocefalia

Con hidrocefalia

Shunt ventriculoperitoneal

PL diaria por siete días

consecutivos

Presión de apertura normal >2 días

consecutivos

Presión persistentemente alta

Mantener el tratamiento antifúngico y

realizar PL semanales (medir presión y

cultivos)

Normal

Continuar tratamiento

Anormal Drenaje lumbar externo

temporal

Shunt lumbar

peritoneal


106

FIGURA 2. Algoritmo para el manejo de pacientes infectados por VIH e

infección criptocócica detectada por pruebas antigénicas

Pacientes VIH + <100 CD4/mm3

Cribado mediante prueba que

detecta agentes criptocócicos

(CRAG)

Iniciar TARGA

Negativo

CRAG negativo CRAG positivo

Con síntomas

neurológicos

Sin síntomas

neurológicos

Punción lumbar Punción lumbar

Con meningitis

criptocócica

Sin meningitis

criptocócica

Tratamiento

antifúngico

combinado

Fluconazol 800 mg/día por 2

semanas, luego 400 mg/día por 8

semanas


107

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111

COCCIDIOIDOMICOSIS

Eduardo Arathoon Doctor en Medicina

Asociación de Salud Integral, Hospital General San Juan de Dios Ciudad de Guatemala, Guatemala

I - Epidemiología y ecología de la coccidioidomicosis en

América

Enfermedad descrita por primera vez en la Argentina por Alejandro

Posadas en 1892.1 Es una micosis endémica de las Américas, producida por la

inhalación de las esporas (artroconidias) del hongo dimórfico del género

Coccidioides, del cual se han identificado dos especies: C. immitis en

California y en el estado de Washington en los Estados Unidos y C. posadasii

afuera de estos dos sitios.2, 3 Se encuentra en zonas de climas áridos y

semiáridos, con veranos calientes, baja altura sobre el nivel del mar, suelo

alcalino, con poca flora. Los ciclos de lluvia y sequía facilitan su dispersión en

el medio ambiente.4 Se ha documentado en el sudoeste de Estados Unidos,

México,4 Guatemala, Honduras, Nicaragua, Colombia, Venezuela, Bolivia,

Paraguay, Brasil, y Argentina.5, 6

II - Clasificación clínica y factores de riesgo para

coccidioidomicosis

1 - Infección primaria respiratoria

La coccidioidomicosis primaria es asintomática en 60% de las personas

recién infectadas, en estos casos se detectan únicamente por medio de una

prueba cutánea positiva (coccidioidina). En el 40% restante, se produce una

enfermedad que posee síntomas gripales, con tos seca, dolor pleurítico,

mialgias, artralgias, fiebres, sudores, anorexia y fatiga, que se desarrolla de

una a tres semanas después de la exposición al agente causal. La infección

primaria puede ser acompañada de complicaciones mediadas por complejos


112

inmunes, incluyendo artralgias, erupción cutánea macular, eritema

multiforme o eritema nodoso. La enfermedad aguda usualmente se resuelve

espontáneamente, pero los síntomas pueden persistir por semanas. En 5% de

estos pacientes, persisten residuos de enfermedad pulmonar, incluyendo

nódulos pulmonares y cavidades. Los pacientes inmunocomprometidos

tienden a desarrollar infección pulmonar progresiva, con cavidades de

paredes delgadas que pueden romperse causando fístulas broncopleurales y

empiema.7-9

2 - Nódulo pulmonar asintomático

El nódulo solitario se documenta de preferencia por medio de una biopsia

por aspiración con aguja fina o por resección quirúrgica.

3 - Coccidioidomicosis diseminada si n afección del s istema

nervioso c entral

La enfermedad extrapulmonar o diseminada se desarrolla en uno de cada

doscientos pacientes y puede afectar la piel, tejidos blandos, huesos,

articulaciones y meninges. Las lesiones cutáneas son pápulas verrugosas o

placas. La columna vertebral es el sitio más frecuente cuando hay afección

ósea, pero también ocurren lesiones líticas en el cráneo, manos, pies, y tibia.

El compromiso articular es usualmente monoarticular, afectando

principalmente el tobillo o rodilla.7, 8, 9 La fungemia por Coccidioides es

muchas veces fatal, ocurre en pacientes inmunocomprometidos.10

4 - Diseminada con afección del sistema nervioso c entral

La meningitis por Coccidioides afecta usualmente a las meninges basales.

Los hallazgos del LCR incluyen pleocitosis monocítica (muchas veces con

eosinofilia), hipoglucorraquia y niveles de proteína elevados.11 La mortalidad

es mayor a 90% en un año sin tratamiento, la infección crónica es común. La

presencia de hidrocefalia, con o sin infartos, está asociada a mayor

mortalidad.12


113

La coccidioidomicosis es una «gran imitadora» con presentaciones que

incluyen trombocitopenia inmune, linfadenopatía cervical masiva, abscesos

laríngeos o retrofaríngeos, endocarditis, pericarditis, peritonitis, hepatitis y

urogenital.9

El riesgo de diseminación de coccidioidomicosis es mayor en personas de

origen afroamericano y asiático (especialmente de origen filipino),

embarazadas (especialmente en el último trimestre del embarazo),

inmunocomprometidos en tratamiento de quimioterapia, infección por virus

de la inmunodeficiencia humana y tratamientos con inhibidores del factor de

necrosis tumoral.13-16

III - Drogas disponibles para el tratamiento de la

coccidioidomicosis

1. Anfotericina B deoxicolato: generalmente se reserva para

tratamiento de enfermedad severa y rápidamente progresiva. La

dosis recomendada es de 0,5 a 1,5 mg/kg/día.

2. Anfotericina en formulaciones lipidídicas: no han sido estudiadas en

forma extensa en coccidioidomicosis, pero pueden ser un recurso útil

para dar más dosis con menos toxicidad.

3. Ketoconazol: tiene una actividad demostrada en coccidioidomicosis,

pero su absorción y tolerancia no son buenas. Ha sido reemplazado

por el fluconazol y el itraconazol.

4. Fluconazol: probablemente la droga más usada debido a su

tolerabilidad, a pesar de las recurrencias documentadas con esta

medicina. La dosis recomendada es de 400 mg/día, pero se han usado

hasta en 1200 mg diarios sin complicaciones.

5. Itraconazol: hay presentaciones de cápsulas y solución oral, y las dos

son efectivas. La dosis recomendada oscila entre 400 a 600 mg/día.

Las recurrencias son menores que con fluconazol.17, 18 En un estudio

que comparó fluconazol con itraconazol en el tratamiento de

coccidioidomicosis no meníngea, se evidenció mayor efectividad de

itraconazol cuando hubo compromiso esquelético, pero no hubo

diferencia significativa luego de ocho meses de observación. Sin


114

embargo, la ventaja de itraconazol fue significativamente mejor luego

de doce meses de tratamiento.18

6. Voriconazol: es una droga efectiva en el tratamiento de esta

enfermedad, no obstante, solo existen reportes de caso en la

literatura y un estudio muy limitado para poder recomendar su uso.19,

20 Dosis recomendada: 200 mg por vía oral cada doce horas.

7. Posaconazol: una droga promisoria para el tratamiento de

coccidioidomicosis, sin embargo, solo hay un estudio de 20 pacientes,

siendo necesario un estudio a mayor escala.21 La dosis recomendada

es de 200 mg cuatro veces por día, o 400 mg dos veces al día.

IV - Herramientas para el diagnóstico de la coccidioidomicosis

Una historia de viajes o residencia en áreas endémicas provee una

importante clave para el diagnóstico, el cual puede ser retrasado en viajeros a

zonas endémicas cuando los médicos tratantes no están familiarizados con la

enfermedad.22

El diagnóstico de laboratorio puede obtenerse por microscopía directa de

muestras de tejido, preparaciones frescas de esputo o exudados procesados

con hidróxido de potasio o calcoflúor. La observación de esférulas con

endosporas es patognomónica, sin embargo, micelio se puede observar en

especímenes citológicos e histológicos.23

Coccidioides crece relativamente rápido en Sabouraud (de tres a cinco

días). La esporulación se observa después de cinco a diez días. Los clínicos

deben notificar al laboratorio cuando se sospecha coccidioidomicosis para

asegurar que se sigan prácticas de bioseguridad apropiadas (manipulación en

una cabina de seguridad biológica).24 La identificación definitiva se logra por

medio de sondas de ADN o pruebas de exoantígeno.24

Las pruebas serológicas son útiles para diagnosticar y monitorear el curso

de la enfermedad, la presencia de anticuerpos se observa hasta en un 90% de

los casos de coccidioidomicosis, pero la sensibilidad es más baja en pacientes

con sida.25 Los anticuerpos pueden detectarse durante los tres primeros


115

meses después de la enfermedad aguda. La IgM puede aparecer inicialmente

después de la primoinfección o recaída, pero disminuye y su título no

corresponde con la severidad de la enfermedad.25 Los anticuerpos mediados

por IgG aparecen más tarde y persisten por meses. Los anticuerpos por IgG

fijan complemento cuando se combinan con antígeno de Coccidioides y

puede ser detectado por pruebas de inmunodifusión.

V - Tratamiento

1 - Tratamiento de la coccidioidomicosi s pulmonar

Infección primaria respiratoria no complicada: el manejo de infecciones

respiratorias primarias en coccidioidomicosis es muy controversial debido a

que no hay estudios prospectivos controlados. La mayor parte de infecciones

primarias pulmonares se resuelven sin tratamiento. Para este grupo, el

manejo mayormente consiste en un seguimiento clínico periódico del

paciente con control radiológico por dos años, para asegurarse que existe

resolución de la enfermedad, sin necesidad de tratamiento antifúngico.

Existen otros autores que proponen tratar todas las coccidioidomicosis

sintomáticas.

El tratamiento antifúngico en estas formas se indica si:

El paciente presenta factores de riesgo subyacentes (por ejemplo,

infección por VIH, trasplante de órganos, esteroides en dosis altas o el

uso de inhibidores de factores de necrosis tumoral).

Existe evidencia de infección severa.26

Existe diagnóstico de la enfermedad activa durante el tercer trimestre

de embarazo o en el posparto;27 durante el embarazo la anfotericina B

es el tratamiento de elección, debido al efecto teratogénico de los

triazoles.27

A pesar de que las opiniones varían, al analizar los criterios más

importantes de severidad, los indicadores más comúnmente utilizados para

dar tratamiento son: pérdida de peso mayor a 10% del peso corporal, sudores


116

nocturnos severos persistentes por más de tres semanas, infiltrado pulmonar

con compromiso de 50% de un pulmón o varios segmentos de ambos

pulmones, adenopatía hiliar prominente o persistente, concentración de

anticuerpos mayor a 1:16 por fijación de complemento (FC) en un laboratorio

de referencia o un título equivalente,28 falta de respuesta a las pruebas para

antígenos a Coccidioides (coccidioidina), incapacidad de trabajar o síntomas

que persistan por más de dos meses. Las personas descendientes de

africanos o filipinos tienen una mayor probabilidad de diseminación, por lo

tanto se debe considerar este factor (B-III). El tratamiento recomendado

consiste en el uso de azoles a las dosis recomendadas por un período de tres

a seis meses.26

Neumonía difusa: cuando existen infiltrados reticulonodulares o miliares

producidos por la coccidioidomicosis, se debe descartar la presencia de

inmunodeficiencia subyacente. La terapia se inicia usualmente con

anfotericina B (A-III). Habitualmente se requieren varias semanas de

tratamiento para lograr una mejoría franca. Una vez estabilizado el paciente,

se debe rotar el tratamiento a azoles por vía oral (B-III). El tiempo de

tratamiento total es de por lo menos un año y en pacientes con

inmunodeficiencia persistente debe continuarse profilaxis secundaria. Debido

a que la neumonía difusa en coccidioidomicosis es generalmente

manifestación de fungemia, se deben evaluar los pacientes para descartar

otros focos extrapulmonares que requieran tratamiento (A-III).

Nódulo pulmonar solitario o con una cavidad pulmonar: no requieren

terapia antifúngica o resección quirúrgica si no existe inmunosupresión

subyacente que lo justifique.26

Cavidad pulmonar: las cavidades pulmonares se desarrollan en

aproximadamente 5% de los pacientes después de la neumonía aguda. Estas

son típicamente solitarias, cerca de la pleura, con paredes delgadas. Los

pacientes son generalmente asintomáticos y aproximadamente la mitad

resuelven después de dos años. A veces pueden producir tos, dolor de pecho

y hemoptisis. En algunos casos se puede desarrollar dentro de la cavidad un

micetoma o «bola de hongos». Las rupturas de las cavidades periféricas al


117

espacio pleural son poco frecuentes.45 Esta complicación produce

neumotórax espontáneo, radiológicamente se puede observar líquido en el

espacio pleural que puede ser un signo diferencial.45

2 - Tratamiento de la cocci dioidomicosis disemina da sin

compromi so del SNC

Se recomienda tratamiento inicial con triazoles por vía oral, fluconazol o

itraconazol (A-II). La dosis utilizada en base a estudios es de 400 mg al día de

ketoconazol, itraconazol o fluconazol.17 Algunos expertos recomiendan dosis

más altas de 2000 mg/día de fluconazol y de 800 mg/día de itraconazol (B-III).

La anfotericina B se recomienda como alternativa, cuando las lesiones

empeoran rápidamente y están en áreas particularmente críticas como en la

columna vertebral (B-III). La dosis de anfotericina B deoxicolato es la misma

que para la neumonía por Coccidioides, pero de mayor duración. Se pueden

considerar las formulaciones lipídicas en casos de toxicidad de la anfotericina

B deoxicolato, estas son seguras y con menor nefrotoxicidad. Estudios en

modelos animales muestran que se pueden utilizar dosis mayores con

mejores resultados.29, 30 Al momento, no hay estudios clínicos en humanos

extensos con las fórmulas lipídica de anfotericina B.

En algunos reportes se ha utilizado la combinación de anfotericina B y

azoles en pacientes con infección severa, diseminado, progresiva o con falta

de respuesta a monoterapia. Si bien la combinación de antifúngicos puede

ser de utilidad, hay reportes en el tratamiento de otras micosis en los que se

observó antagonismo,31 situación evidenciada in vitro con Coccidioides spp.32

El desbridamiento quirúrgico es una herramienta ocasionalmente

importante en el tratamiento. Se indica ante la existencia de abscesos

grandes y progresivos, presencia de secuestros óseos, inestabilidad de

columna y cuando hay compromiso de órganos críticos (derrame pericárdico)

o abscesos epidurales.

3 - Tratamiento de la coccidioi domicosis del sistema nervioso

central


118

La terapia con fluconazol es el tratamiento más utilizado, la dosis es de

400 mg/día. Algunos expertos comienzan el tratamiento con dosis de 800 a

1000 por día (B-III). Hay reportes del uso de itraconazol en dosis de 400-600

mg por día, con buenos resultados.35-37 Respecto el uso de anfotericina B, en

algunas publicaciones previas a la aparición de fluconazol se utilizaba como

tratamiento inicial, basados en la posibilidad de que las respuestas iniciales

fueran más rápidas. La dosis indicada varía entre 0,1 y 1,5 mg por dosis,

comenzando a dosis bajas con aumento de esta diaria o semanalmente

limitada por la tolerancia (C-III). Entre las complicaciones se describen la

hidrocefalia, que siempre requiere la descompresión por medio de derivación

de LCR.36 La vasculitis con isquemia, infartos y hemorragias son las

complicaciones más graves y en estas circunstancias es controvertido el uso

de esteroides.38

4 - Tratamiento de la coccidioi domicosis di semina da en

pacientes con sida

Todos los pacientes con VIH y linfocitos CD4+ ≤250 células/µl con

coccidioidomicosis activa deben ser tratados. La terapia debe mantenerse

siempre que el recuento de CD4 sea ≤250 células/µl.39-41 Se puede considerar

suspender el tratamiento cuando hay incremento del valor de los CD4 y hay

evidencia clínica de buen control de la infección. En los pacientes que han

sufrido meningitis el tratamiento debe continuar de por vida.

5 - Profi laxis

La profilaxis de coccidioidomicosis diseminada con antifúngicos en

pacientes con VIH/sida que viven en áreas endémicas no ha demostrado

efectividad.42

Profilaxis de coccidioidomicosis diseminada en pacientes trasplantados:

el riesgo de coccidioidomicosis en pacientes con trasplantes de órganos

sólidos que viven en zonas endémicas es de 4-9%,43 generalmente las

infecciones suceden en el primer año postrasplante, con alto riesgo de

diseminación y alta mortalidad.44 Hay evidencia de que una prueba serológica


119

positiva antes del trasplante o historia de coccidioidomicosis ameritan el uso

de fluconazol, con buenos resultados.43


120

Forma clínica Tratamiento primario Comentarios

Primaria pulmonar:

pacientes con bajo

riesgo de pasar a

enfermedad persistente

o de complicarse

Generalmente no está

recomendado, tratar si

existe: fiebre, pérdida de

peso o fatiga. No se

resuelve en varias semanas

a dos meses, ver abajo.

Esta situación es común

en áreas endémicas.

Enfermedad pulmonar

con alto riesgo de

diseminación o

complicaciones: se

recomienda

tratamiento en:

inmunosuprimidos,

postrasplante,

malignidad

hematológica o

terapias

(esteroides,

antagonistas de

TNF-α);

embarazo 3er

trimestre;

diabetes mellitus;

títulos de AC de

fijación del

complemento

>1:16;

infiltrados

pulmonares

importantes;

diseminación

(identificación de

esférulas o cultivo

de organismo de

Severidad moderada o

ligera:

itraconazol solución

200 mg, po bid;

fluconazol 400 mg po

q 24h durante tres

aseis meses.

Enfermedad severa

diseminada o localizada:

anfotericina B 0,6-1

mg/kg/día durante siete

días, luego 0,8 mg días

alternos o anfotericina B

liposomal 3-5 mg/kg/día IV

o anfotericina B complejo

lipídico 5 mg/kg/día IV,

hasta la mejoría clínica

(usualmente varias

semanas o más en

enfermedad diseminada)

seguida de itraconazol o

fluconazol por lo menos

durante un año.

Algunos expertos utilizan

anforecina B y fluconazol

en combinación para

enfermedad progresiva

severa, no hay evidencia

Curación de 0 a 70%

con anfotericina B, la

respuesta a azoles es

similar. Itraconazol es

ligeramente mejor en

infección ósea.18 La

recurrencia después de

tratamiento es de 40%,

estas son más

frecuentes si el título de

fijación del

complemento es ≥1:256

al inicio del tratamiento.

El seguimiento de los

títulos de fijación del

complemento es

importante al terminar

el tratamiento, si suben,

debe reiniciarse el

tratamiento.

Posaconazol ha sido

exitoso en 73% de los

pacientes con

coccidioidomicosis no

meníngea resistente al

tratamiento, no es

terapia de primera

línea.21


121

úlcera, efusión

articular, pus de

absceso, biopsia de

hueso, etc.).

científica suficiente.

Se recomienda consulta

con especialista: cirugía,

podría requerirse.

En pacientes VIH+ es

recomendable tratamiento

supresivo de por vida o

hasta que los linfocitos

CD4 sean ≥250. Se

recomienda fluconazol 200

mg po q 24h o itraconazol

200 mg po bid.

En el embarazo

anfotericina B se

prefiere durante

infección del primer

trimestre (por

teratogenicidad de los

azoles), los azoles

parecen ser seguros en

el segundo tercer

trimestre. Fluconazol es

preferido en la

lactancia.

Meningitis Primario: fluconazol 400-

1000 mg po q 24h

indefinidamente.

Segunda elección:

anfotericina B IV 0,6-1

mg/kg/día + 0,1-0,3 mg

intratecal diario por

reservorio o itraconazol

400 mg q 24h o

voriconazol (no hay

evidencia suficiente).

Niños Fluconazole (po) (dosis

pediátrica no establecida,

6 mg por kg q 24h se usa).


122

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125

PARACOCCIDIOIDOMICOSIS

Ángela María Tobón Medicina interna

Investigadora asociada Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB)

Medellín, Colombia

I - Epidemiología y ecología

La paracoccidioidomicosis es una enfermedad micótica sistémica,

progresiva y casi siempre crónica, la cual afecta con mayor frecuencia a los

agricultores en Latinoamérica.1, 2

Su agente etiológico es el Paracoccidioides brasiliensis (PB), y

recientemente descrito el Paracoccidioides lutzi, el cual produce enfermedad

con características clínicas diferentes al primero.3 El hongo se ha recuperado

de diversas muestras clínicas humanas, del armadillo de nueve bandas,

ocasionalmente de perros y solo esporádicamente del medio ambiente, un

hecho que junto con los períodos de latencia prolongados de la micosis (hasta

treinta años) y ausencia de brotes contribuyen al desconocimiento del

micronicho del hongo.4-6

No es una enfermedad contagiosa de persona a persona y está

particularmente restringida de México 23º N hasta Argentina 34º S, en Brasil

se presenta el mayor número de casos (>80%) con una incidencia de 1,6-3,7

pacientes por 100.000 habitantes, cifras que se ven seguidas a gran distancia

por Venezuela, Colombia y Argentina.1, 7

Las áreas de endemicidad están localizadas alrededor de los bosques

tropicales y subtropicales, con temperatura media de 17-24 C y precipitación

anual de 2000 a 2999 mm3.6


126

La enfermedad es rara en niños (<2%) y adolescentes (<9%), siendo más

frecuente en hombres de alrededor de los 30 años y con una relación de 11:1

entre hombres y mujeres.2, 4, 9

II - Factores de riesgo y formas clínicas

La paracoccidioidomicosis comprende una infección subclínica, resultado

de un contacto inicial con el hongo, generalmente asintomática y no

diagnosticada clínicamente, cuyo factor de riesgo son las labores que

implican remoción de tierra como la agricultura; y una enfermedad posterior,

la cual es un proceso diseminado con dos formas principales de presentación:

1. Forma aguda o juvenil, observada en menos del 15% de los casos y

caracterizada por compromiso del sistema retículo-endotelial con

crecimiento de hígado, bazo y ganglios linfáticos, acompañado a

menudo por múltiples lesiones en piel, las cuales son infiltrativas y a

veces costrosas. Esta forma se presenta con mayor frecuencia en

menores de 30 años y pacientes con alguna alteración inmune

incluyendo sida.

2. Forma crónica o del adulto caracterizada por un importante

compromiso pulmonar y lesiones extrapulmonares principalmente

en mucosas, piel y glándula suprarrenal. Esta suele presentarse en

cerca del 90% de los casos y probablemente representa

reactivación endógena de la infección pasada. Radiológicamente se

evidencia un extenso compromiso pulmonar infiltrativo bilateral de

tipo alveolar e intersticial en campos medios y basales,

posteriormente este compromiso dará paso a fibrosis pulmonar

como secuela grave y frecuente de la enfermedad.4, 7, 8, 10, 11

Las formas graves de la infección se manifiestan con pérdida de peso

>10%, insuficiencia respiratoria, compromiso del estado general, trastornos

en la deglución, síntomas neurológicos y evidencia de compromiso

suprarrenal que hacen necesario que el paciente se hospitalice hasta su

estabilización.


127

III - Diagnóstico

1. Visualización directa del hongo, en preparación en fresco con KOH o

calcoflúor, tiene una sensibilidad de 85-100%, dependiendo de la prueba, tipo

de muestra, manifestación clínica y estado de tratamiento. Su sensibilidad

aumenta con muestras repetidas.4, 12

2. Histopatología idealmente con tinción de Gomori o plata metenamina,

y con Hematoxilina y Eosina es posible visualizar los granulomas con

estructuras micóticas, algunas de ellas fagocitadas.4, 12

3. Cultivos en condiciones óptimas y procesamiento de más de una

muestra, con ello es posible conseguir el aislamiento en el 85% de los casos

dentro de los 20-30 días de realizado el cultivo Debe incubarse en medio

Mycosel y Sabouraud a temperatura ambiente entre 20-25 ºC. Las colonias

obtenidas requieren, para su confirmación, la transformación a levadura

mediada por temperatura.4, 12

4. Pruebas inmunológicas, la medición de anticuerpos, es útil en el

diagnóstico y seguimiento terapéutico de la enfermedad. El más simple de los

métodos es la inmunodifusión en gel de agar (IDGA), la cual permite demostrar

anticuerpos en el 90% de los casos; si estos están reactivos, prácticamente

hacen el diagnóstico, estos pueden persistir en el tiempo luego de un

tratamiento exitoso, con IDGA puede haber reacción cruzada con anticuerpos

contra antígenos. La fijación del complemento en forma cuantitativa es otra

prueba de utilidad y permite una evaluación más precisa de la respuesta al

tratamiento, con esta frecuentemente puede haber reacción cruzada con

anticuerpos contra antígenos del Histoplasma capsulatum.13

Una mejoría en el serodiagnóstico incluye la detección de anticuerpos

contra antígenos recombinantes del PB, principalmente gp43, pb27 y proteína

HS de 87-kilodaltons. La combinación de dos productos recombinantes

incrementa la sensibilidad de la prueba a 92% y su especificidad a 88%.12, 14


128

5. Detección molecular promisoria, pero al momento no existe prueba

comercial y no se ha establecido un prueba molecular para el diagnóstico de

esta micosis.12, 4

IV - Tratamiento

1. Drogas disponibles

Anfotericina B deoxicolato y formas lipídicas

Trimetoprima (TMP)/sulfametoxazol (SMX)

Azoles: ketoconazol, itraconazol, voriconazol

2. Formas leves a moderadas

Estas formas clínicas se pueden tratar de manera ambulatoria con

medicación oral. Itraconazol 200 mg por seis a nueve meses, esta medicación

es de fácil administración y tiene buena tolerancia por parte de los pacientes.

Trimpetroprima/sulfametoxaxol. TMP: 160-240 mg - SMX: 800-1200 mg dos

veces/día en adultos por doce meses.

3. Formas graves

El tratamiento se debe iniciar por vía intravenosa con anfotericina B o

TMP/SMX. Este tratamiento debe durar hasta lograr el control de las

manifestaciones clínicas y evitar recaídas. Estos pacientes deben recibir

tratamiento de sostén y de sus comorbilidades (nutrición, tuberculosis,

Addison, odontológico, parsistosis, infección VIH, etc.).

4. Situaciones especiales

Embarazo: los azoles no pueden utilizarse en el embarazo. En las

primeras semanas se puede usar anfotericina B. TMP/SMX no se puede


129

administrar en las cuatro primeras semanas de embarazo, sí luego de este

periodo y hasta una semana antes del parto para evitar kernicterus.

Insuficiencia renal: itraconazol oral puede ser utilizado en esta situación.

Insuficiencia hepática: si hay aumento mayor a cuatro veces de

transaminasas se debe ser cuidadoso con el uso de azólidos, pudiendo utilizar

TMP/SMX.

Niños: TMP/SMX es la droga de elección por estar disponible en jarabe, con

buena tolerancia.

5. Criterios de c uración

Clínicos: remisión de los síntomas sistémicos, cicatrización de las lesiones

de piel y mucosas, con persistencia de las lesiones cicatrizales.

Radiológicos: estabilización de la progresión y aparición de lesiones

cicatrizales.

Inmunológico: disminución de los títulos de inmunodifusión,

negativización o estabilización en títulos bajos, observados en dos muestras

recolectadas en un intervalo de seis meses y posterior a la finalización del

tratamiento.

Tratamiento

Antifúngico Vía de adminstra- ción

TMP/SMX Oral/intravenosa

Anfotericina B deoxicolato

Ketoconazol Oral*

Itraconazol Oral/intrave-nosa

Voriconazol Oral/intrave-nosa

Duración del tratamiento de

Leve: 12 meses Moderado:

Hasta lograr tolerancia oral por parte del

9-12 meses 6-9 meses 6-9 meses


130

acuerdo al compromi-so clínico

18 a 24 meses

paciente

Dosis Adultos: TMP: 160-240 mg - SMX: 800-1200 mg Niños:

TMP: 8-10 mg/kg - SMX: 40-50 mg/kg Dos veces/día

0,7-1 mg/kg/día 2 gramos dosis total (30 mg/kg dosis total)

400-200 mg/día

Adultos: 600 mg/día por tres días (dosis de carga). Continuar 200-400 mg/día.

Niños: >30/kg de peso y >5 años: 5-10 mg/kg/día

Dosis inicial: 400 mg cada doce horas el primer día y luego 200 mg cada doce

horas. Disminuir al 50% si el peso es <40 kg.

Efectos adversos

Leucope-nia Cristales en orina Reaccio-nes de hipersen-sibilidad

Nefrotoxicidad Hipokalemia Nauseas/ vómitos Fiebre

Hepatotoxi-cidad Alteración hormonal Nauseas/ vómitos

Nauseas/ vómitos ↑Triglicéri-dos ↑Enzimas hepáticas

Alteración visual ↑Enzimas hepáticas Brote cutáneo Cefalea

Tasa de respuesta (%)

80% 70% 90% 94-98% 88,6%

Tasa de recaída (%)

30% 25% 11% 3-5% Ninguna en ocho semanas de seguimiento

Nivel de evidencia

AI15-18 AI15-18 AI15-20 Ai15-20 AI21


131

* En Julio de 2013 la FDA restringió la utilización del ketoconazol como un

fármaco de último recurso, ya que existen otros antifúngicos que son

superiores y con menos efectos adversos.

Clasificación de la formas crónicas de paracoccidioidomicosis según su

gravedad

Hallazgo Gravedad

Moderada Grave (tres o más)

Compromiso del estado

general y nutricional

Ausente o presente

(leve)

Presente (severo)

Compromiso pulmonar

y tegumentario

Ausente o presente

(leve)

Presente (severo)

Tipo de adenomegalia Inflamatorio no

supurativo

Tumoral, supurativo

Compromiso de otros

órganos

Ausente Presente (suprarrenales,

SNC, digestivo, óseo,

etc.)

Niveles séricos de

anticuerpos

Bajos Elevados

*Las formas moderadas se presentan con formaciones entre los extremos

leve a moderado.

**El compromiso exclusivo del sistema nervioso central solamente puede

caracterizar una forma grave sin que exista compromiso de otro órgano.


132

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134


135

ESPOROTRICOSIS

Dra. Beatriz Bustamante Jefe de Laboratorio de Micología

Instituto de Medicina Tropical, Alexander von Humboldt Universidad Peruana Cayetano Heredia

Lima, Perú

I - Introducción

Esporotricosis es una enfermedad ocasionada por diferentes especies del

complejo Sporothrix, incluyendo S. schenckii sensu stricto, S. mexicana, S.

globosa, S. brasiliensis y S. luriei. En modelo murino S. schenckii sensu stricto

y S. brasiliensis son especies más virulentas que S. mexicana y S. globosa.1, 3, 4

La enfermedad tiene una distribución mundial aunque en las últimas

décadas la mayoría de casos han sido reportados principalmente en países de

América Latina y Asia.5

En América Latina, los países con mayor número de casos reportados son

Brasil (con más de 4100 casos entre 1997 y 2011 asociados a una epidemia

zoonótica), Perú (que tiene un área hiperendémica con 156 casos/100.000

habitantes), Venezuela, México, Colombia y Guatemala.6-11

En las áreas endémicas, la forma cutánea es predominante en adultos

entre 20 a 60 años, de sexo masculino y en relación a actividades agrícolas.

La esporotricosis cutánea es adquirida a través de traumatismos con

material contaminado por el hongo, como astillas, musgo, espinas o heno;

entre 21-89% de los pacientes recuerdan haber tenido algún trauma previo al

inicio de la enfermedad.14, 15 También puede ser inoculado por una picadura

de insecto y posterior rascado por el paciente, por mordedura o rasguño de

un animal con patas, pico, boca u otra parte de su cuerpo contaminada con el

agente etiológico.


136

La forma pulmonar unifocal primaria se adquiere por vía aérea luego de

inhalación de conidias, y los factores de riesgo para esta localización y para la

forma sistémica son alcoholismo, infección por VIH, diabetes mellitus, cirrosis

hepática y han sido reportados el uso de tacrolimus, esteroides y trasplante

renal.16-18

II - Manifestaciones clínicas

La forma cutánea es la más frecuente, la variante clínica linfocutánea se

diagnóstica en el 46-97% de los casos, la cutánea fija en el 0-48% y la cutánea

diseminada, 0-9%.

Las presentaciones extracutáneas se clasifican en localizadas o unifocales

y diseminadas.

La forma pulmonar unifocal se presenta especialmente en pacientes con

enfermedad pulmonar previa (ejemplo: enfermedad obstructiva pulmonar

crónica) o con una enfermedad de fondo (diabetes mellitus, enfermedad

hepática crónica o sida). Presenta síntomas respiratorios y sistémicos

inespecíficos con presencia en la radiología de imágenes cavitadas.14

La afección articular unifocal se produce por contigüidad a una lesión

cutánea o por diseminación hematógena. Es poco frecuente y afecta

generalmente a personas del sexo masculino con comorbilidades (síndromes

linfoproliferativos o abuso de ingesta de alcohol).19 Las articulaciones más

afectadas son rodilla, muñeca y codo, que presentan tumefacción y dolor

articular.

La forma sistémica y meníngea, son poco frecuentes, aparecen en

pacientes con alguna comorbilidad como infección por VIH, malignidad

hematológica o trasplante renal.15, 20, 21


137

III - Diagnóstico

El examen micológico directo y la histopatología tienen poco valor como

ayuda diagnóstica, pues las levaduras de Sporothrix son raramente

visualizadas. El cultivo es considerado el «estándar de oro». El 89% de

aislados crecen en los primeros ocho días y el 11% restante dentro de los 29

días.6 Los métodos de biología molecular, entre ellos el PCR-RFLP del gen de

calmodulina, son utilizados para la identificación de la especie del complejo

Sporothrix.22 La identificación de la especie prevalente es importante para la

adecuada correlación clínica y de respuesta terapéutica entre las diversas

especies.

La prueba de ELISA que utiliza la fracción antigénica denominada SsCBF

(Sporothrix schenckii Con A Binding Fraction) ha mostrado una sensibilidad de

90% y una especificidad de 80% cuando se han evaluado sueros de pacientes

con diagnóstico definitivo de esporotricosis y de otras micosis, pero esta

prueba aún no está disponible comercialmente.23

IV -Tratamiento

Todos los pacientes necesitan algún tipo de tratamiento ya que la

resolución espontánea de le forma cutánea es rara.24 No hay suficientes

estudios clínicos adecuadamente diseñados para evaluar los tratamientos de

esta enfermedad y sus variantes clínicas. Las recomendaciones se sustentan

en datos de ensayos clínicos de etiqueta abierta, estudios retrospectivos

unicéntricos, estudios para encontrar la dosis y en opiniones de expertos.

Antifúngicos disponibles y eficacia cl ínica

Ioduro de potasio en solución saturada (IKSS): en América Latina

continúa siendo usado como primera opción en países como Brasil,

Perú, Venezuela Colombia y Guatemala.6, 8, 10, 11 Solo es efectivo

para las formas cutáneas de esporotricosis y su bajo costo hace que

sea tratamiento de elección en países en vías de desarrollo. La


138

mayoría de los pacientes con la enfermedad cutánea curan antes

del tercer mes de tratamiento. Los eventos adversos más

frecuentes son náuseas, vómitos, dolor abdominal y sabor metálico.

Se describen eventos adversos serios que motivan la suspensión del

tratamiento en un 7% de los casos, como urticaria, eritema nodoso

leproso.25

Se han comparado dos esquemas de administración de dosis única

diaria y tres dosis al día, con eficacia similar (89% vs. 89,7% de cura)

y sin diferencia significativa en la frecuencia de eventos adversos. El

esquema de una sola dosis podría aumentar la adherencia a esta

terapia.25

Itraconazol: es la droga de elección para la forma cutánea,26 su alto

costo limita el uso generalizado en las áreas con muchos casos. No

existen ensayos clínicos multicéntricos.

Estudios publicados en Brasil con dosis de 100 mg de itraconazol

mostraron una tasa de cura de 80-92% con un tiempo promedio de

tratamiento de 84 días (27,29). Hay reportes de Japón, Uruguay y

Colombia con la misma dosis y respuestas de 86,6-100% con un

tiempo de curación entre 57 y 130 días (30,33).

Otros estudios evaluaron itraconazol a dosis de 200 mg/día en un

número pequeño de pacientes con eficacia de 79,2 a 91,7% a los

tres y seis meses, con un tiempo promedio para lograr la cura de 84

y 38 días respectivamente.33, 34

La administración de itraconazol en pulsos fue estudiada en series

pequeñas. Se evaluaron la eficacia y seguridad de pulsos de 200 mg

de itraconazol dos veces al día por una semana, seguido de tres

semanas sin terapia, repitiendo el esquema hasta la cura,

comparando con 100 mg de itraconazol dos veces al día. La eficacia

y la seguridad en ambos esquemas fue similar, no se encontró

diferencia estadísticamente significativa (P>0,05).34, 35 Aunque


139

itraconazol no ha sido evaluado en las formas extracutáneas o

sistémicas de esporotricosis, su uso se recomienda en aquellos

pacientes no immunocomprometidos que presentan las formas

clínicas osteoarticular y pulmonar no severa.26

Terbinafina: es la única droga que ha sido evaluada en un estudio

multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, para evaluar dosis de 500

y 1000 mg/día en pacientes con enfermedad cutánea. En este

estudio el porcentaje de cura fue estadísticamente mayor en el

grupo de 1000 mg/día (87% vs. 52%), y las recaídas a los seis meses

de seguimiento pertenecieron al grupo que recibió 500 mg/día.36

La dosis de 250 mg/día fue comparada con itraconazol 100 mg/día

en un estudio unicéntrico en 55 pacientes con esporotricosis

cutánea, siendo la tasa de repuesta de 92,7%, similar al grupo de

itraconazol.29 También la efectividad de 86% fue descrita en

pacientes que tenían contraindicado itraconazol.37

No existen reportes del uso de terbinafina en las formas

extracutáneas o diseminadas/sistémicas.

Fluconazol: no es recomendado para el tratamiento de

esporotricosis. Los estudios in vitro han mostrado no actividad de

fluconazol contra ninguna especie de Sporothrix,38, 39 aunque hay

reportes de tratamientos de casos aislados curados con dosis de

150-200 mg/semana.40-42

Anfotericina B: disponible como deoxicolato o formulación lipídica,

ha mostrado tener variable actividad in vitro contra diferentes

especies del género Sporothrix.39 Se recomienda su uso en casos de

localización extracutánea o en pacientes con la forma sistémica, en

inmunocomprometidos y en enfermedad severa.

Posaconazol y voriconazol: ninguno de estos dos nuevos azoles ha

sido hasta el momento evaluado en esta enfermedad en humanos.

Estudios in vitro han encontrado que posaconazol tiene una mejor

actividad en relación con anfotericina B e itraconazol contra cepas


140

de S. schenckii, mientras que voriconazol tiene pobre actividad

contra este hongo.43-45

Hipertermia: su eficacia se basa en observaciones no

experimentales de pacientes con enfermedad cutánea, utilizando

diferentes métodos como baños con agua caliente, compresas y

otros dispositivos que logren mantener una temperatura de 42 a 45

°C en la lesión durante 30 minutos, tres veces diarias durante tres

meses. Este método puede utilizarse en pacientes embarazadas o

durante la lactancia, en enfermedad cutánea localizada y también

como coadyuvante en lesiones cutáneas fijas.

V - Recomendaciones de tratamiento

Recomendaciones para el trata miento de esporotricosi s

cutánea en adultos

El tratamiento de elección es 100-200 mg/día de itraconazol, hasta

15-30 días posteriores a la cura clínica (A-II). En los pacientes que

luego de cuatro semanas de itraconazol no muestren mejoría, se

debe verificar su concentración en plasma y, si es necesario,

aumentar la dosis a 200 mg dos veces al día (A-II).

Ioduro de potasio en solución saturada (1 gr/ml), iniciando con

cinco gotas tres veces al día, aumentando la dosis diariamente de

acuerdo a la tolerancia, a razón de tres gotas adicionales a cada

dosis, hasta alcanzar un balance entre mejora clínica y la tolerancia

(A-II). La dosis máxima es de 40-50 gotas tres veces al día (no

siempre es necesario llegar a esta dosis). Es recomendable

administrala diluida en agua, jugo de frutas o leche para atenuar la

irritación gástrica.

Terbinafina a dosis de 500 mg dos veces al día (A-II). Los pacientes

pueden iniciar con dosis de 250 mg diarios, y si luego de cuatro

semanas de tratamiento no hay evidencia de mejoría, se aumentará

la dosis a 500 o 1000 mg diarios (B-III). El tratamiento de las formas

cutáneas debe continuar hasta 15-30 días posteriores a la cura

clínica de las lesiones.


141

Recomendaciones para el t ratamiento de formas extracutáneas

y sistémicas

Forma unifocal pulmonar primaria

El tratamiento quirúrgico con resección completa de la lesión más

tratamiento con itraconazol 400 mg/día ha mostrado mejores

respuestas que cuando se utiliza solamente el antifúngico,14, 46

aunque se han reportado algunos casos de enfermedad unifocal

pulmonar con lesión cavitaria única que han respondido

favorablemente al tratamiento con itraconazol 400 mg/día

solamente.47, 48

Se recomienda tratamiento con itraconazol 200 mg dos veces al día

concomitante con resección quirúrgica en la enfermedad moderada

a grave con una duración dependiente de la respuesta clínica (B-III).

En casos leves se puede considerar solamente el uso de itraconazol

(A-III). En casos severos con rápida progresión de la enfermedad,

inmunosuprimidos, se sugiere iniciar con anfotericina B deoxicolato

a 0,7-1 mg/kg/día hasta observar mejoría, consolidando el

tratamiento con itraconazol 200 mg dos veces al día por un mínimo

de doce meses (B-III).26, 52 El uso de formulaciones lipídicas de

anfotericina B a 3-5 mg/kg/día es recomendado con el fin de

disminuir la toxicidad de la formulación con deoxicolato.26

Forma unifocal osteoarticular

En una serie de doce pacientes se ha utilizado itraconazol en dosis

de 200-400 mg, durante seis a doce meses con recaídas

frecuentes.49 Por otro lado, la cura clínica reportada al tratar los

pacientes con anfotericina B ha sido entre 16-74%.50, 51 Se

recomienda itraconazol a dosis de 200 mg dos veces al día hasta por

lo menos doce meses (A-III).


142

Formas meníngeas y sistémica

El escaso número de pacientes reportados con estas formas clínicas

no permite determinar el mejor esquema de tratamiento. Se

recomienda iniciar el tratamiento con anfotericina B, a dosis de 5

mg/kg/día para la formulación lipídica y de 0,7-1 mg/kg/día en caso

de usar la formulación con deoxicolato (B-III). Una vez que haya

mejoría clínica, se debe continuar con itraconazol a dosis de 200 mg

dos veces al día por al menos doce meses.26

Situaciones especiales

Población pediátrica: la dosis inicial de IKSS en niños es de una gota

tres veces al día, aumentando paulatinamente hasta un máximo de

una gota por Kg de peso corporal sin exceder las 40-50 gotas tres

veces al día (B-III). La dosis de itraconazol para las formas cutáneas

es de 2,5-5 mg/kg dos veces al día hasta un máximo de 200 mg dos

veces al día. Si no se observa mejoría, se recomienda monitorizar

las concentraciones plasmáticas de itraconazol (B-III).

Pacientes con infección por VIH: esporotricosis es una complicación

rara en pacientes con infección por VIH; las recomendaciones se

basan solo en reportes de casos.15, 54 Debe descartarse compromiso

sistémico en estos pacientes. Se recomienda itraconazol 200 mg/día

en pacientes sin enfermedad grave y cuando no haya respuesta a

esta dosis o se presenten lesiones unifocales articulares, la dosis se

debe incrementar a 200 mg dos veces al día (B-III). En casos de

formas extracutáneas graves, inmunocompromiso severo, se debe

iniciar tratamiento con anfotericina B deoxicolato a dosis de 0,7-1

mg/kg/día o en formulación lipídica a dosis de 3-5 mg/kg/día hasta

obtener mejoría clínica continuando con itraconazol a dosis de 200

mg dos veces al día durante doce meses (B-III).


143

Gestantes: terbinafina, itraconazol e IKSS son considerados drogas

de categoría B, C y D respectivamente para las gestantes,55 por lo

cual se recomienda que las pacientes con las formas cutáneas

inicien el tratamiento por vía oral al finalizar el embarazo. Durante

la gestación se puede optar por termoterapia.

En caso de esporotricosis diseminada se puede utilizar anfotericina

B (categoría B). No existen datos sobre los efectos en el lactante, sin

embargo por su baja biodisponibilidad oral no causa eventos

adversos, pudiendo usarse en las pacientes que dan lactancia

materna.

VI - Medidas preventivas

En áreas endémicas se evitará la exposición directa con el agente

etiológico, utilizando guantes para las actividades que involucren material

proveniente de suelo y plantas. En las áreas con epidemias relacionadas a

contacto con gatos infectados, es recomendable el lavado de manos con

soluciones de povidona yodada o clorhexidina y adicionalmente el uso de

guantes para la manipulación de los animales, siendo clave el establecimiento

de programas para el control de la enfermedad.56, 57


144

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148


149

PARTE 2

ANTIFÚNGICOS


150


151

Dr. Fernando Riera Médico infectólogo

Docente de la Universidad Nacional de Córdoba Sanatorio Allende

Córdoba, Argentina

Dr. Luis Thompson Médico internista, microbiólogo

Profesor Titular Unidad de Infectología, Departamento de Medicina Interna

Clínica Alemana, Universidad del Desarrollo Santiago, Chile

Anfotericina B deoxicolato (AMBD) Nombre comercial Varios

Manufacturador Varios

Estructura Polieno

Mecanismo de

acción

Se fija ergosterol produciendo alteraciones en la estructura

de la membrana con formación de poros compuestos que

originan una despolarización de la membrana y un aumento

de la permeabilidad para protones y cationes

monovalentes.

Farmacocinética La absorción oral es mínima (5%), se administra por vía

intravenosa, Cmáx 2-3,6 µg/ml, área bajo la curva (AUC) 34

µg/ml h, unión a lipoproteínas 90-95%, volumen de

distribución (VD) 4 l/kg, vida media 24-34 horas. Alcanza

altas concentraciones en hígado, bazo, pulmón y riñones. En

líquido pleural, peritoneal, sinovial y humor acuosos las

concentraciones alcanzadas del fármaco son de 50-60% de

la concentración plasmática mínima. Penetra mal en líquido

cefalorraquídeo (2-4%), aumentando en casos de

inflamación meníngea. Atraviesa bien la placenta. Es

metabolizada parcialmente en hígado y eliminada por bilis

(<15%) y por orina en escasa proporción (4-5%). La vida


152

media de eliminación inicial es de 24 horas, seguida de una

eliminación terminal más lenta de unos quince días.

Farmacodinamia Actúa por mecanismo de concentración dependiente. Según

la concentración en el sitio, fase de crecimiento de las

células, su efecto puede ser fungicida o fungistático.

Espectro in vitro Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Candida spp.,

Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans,

Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

También es eficaz frente a Lichtheimia spp. (Absidia), Mucor

spp. y Rhizopus spp. y frente a aquellas especies sensibles

de los géneros de Conidiobolus, Basiodiobolus y Sporothrix.

Indicaciones Infecciones fúngicas sistémicas e invasivas que

comprometen la vida.

Tratamiento empírico de neutropenia febril.

Meningitis por Cryptococcus en pacientes con VIH.

AMBD no se recomienda ya como tratamiento de primera

línea en infecciones fúngicas, debido a la elevada toxicidad

de la formulación y a la existencia de las formas lipídicas

que tienen menores efectos adversos.

Dosis Dosis entre 0,5 mg/kg hasta 1,5 mg/kg/día como máximo.

Se debe administrar en infusión entre dos a seis horas,

diluida en dextrosa 5%, preferentemente por vía venosa

central con premedicación.

Irrigación vesical: en infusión continua 10-50 mg/l,

administrados en forma continua en 24 a 48 horas. En

forma intermitente, 20-50 mg o 5-200 mg/l, administrar y

retener por 90 minutos cada ocho horas durante tres días.

Intraocular: 5-10 µg por inyección administrada intravítrea

o intracámara, repetir en casos de infección activa cada una

semana.

Ajuste de dosis en

insuficiencia renal

No requiere ajuste en insuficiencia renal ni en hemodiálisis

ni diálisis peritoneal.

Ajuste de dosis en

insuficiencia

hepática

No requiere.

Categoría embarazo B

Interacciones con

drogas

Azoles, corticoides, ciclosporina, digitálicos, fluocitocina,

foscarnet, nefrotoxicos, relajantes musculares y tiazidas.

Eventos adversos Elevada incidencia de reacciones adversas.


153

principales Inmediatas relacionadas a la infusión: fiebre, escalofríos y

temblores durante la infusión. Efectos que pueden

reducirse con premedicación con antitérmicos,

antihistamínicos o antieméticos.

Nefrotoxicidad (hasta del 30%). La lesión renal suele ser

reversible con la suspensión del fármaco, pueden ser

necesarias varias semanas hasta su normalización, pero en

pacientes que reciben dosis totales mayores de 5 g o junto

con otros nefrotóxicos pueden tener lesión irreversible.

Hipopotasemia e hipomagnesemia (25%).

Anemia normocrómica como consecuencia de la inhibición

de la síntesis de eritropoyetina y también por acción directa

sobre la médula ósea.

Tromboflebitis, si hay extravasación, puede producir

necrosis.

Monitorización Vigilar hemograma, iones, creatinina, diuresis. No medir

niveles de la droga de rutina.

Presentación Polvo para inyección 50mg

Anfotericina B liposomal (AMBL) Nombre comercial AmBisome®

Manufacturador Gilead Sciences

Estructura Polieno es una formulación liofilizada de anfotericina B

incorporada dentro de un pequeño liposoma unilamelar de

55-75 µm. La presencia de colesterol en el liposoma es la

que brinda gran estabilidad a la molécula, evitando la

presencia de AMB libre en plasma, disminuyendo la

interacción con las células del huésped y toxicidad. Esta

cualidad explica la posibilidad de administrar dosis mayores

con menor toxicidad.

Mecanismo de

acción

Se fija ergosterol produciendo alteraciones en la estructura

de la membrana con formación de poros compuestos que

originan una despolarización de la membrana y un aumento

de la permeabilidad para protones y cationes

monovalentes.

Farmacocinética Se administra por vía intravenosa. Alcanza mayores


154

concentraciones plasmáticas (Cmáx), mayor tiempo de

exposición (AUC 0-24), menor volumen de distribución y

mayor biodisponibilidad respecto a AMBD y AMBCLI. Debido

al tamaño de los liposomas, no hay filtración glomerular con

eliminación renal significativa, sí menor interacción con las

células de los túbulos distales y, por lo tanto, reducción de

la nefrotoxicidad.

Alcanza concentraciones adecuadas en el pulmón, en el

interior de macrófagos alveolares, hígado, bazo y cerebro,

con bajas concentraciones en riñón.

1mg/kg/día 2,5

mg/kg/día

5

mg/kg/día

Cmáx

(µg/ml) 12,2 31,4 83

AUC

(µg/ml*h) 60 197 555

Vida media

plasmática 7 horas

VD (l/kg) 0,14 0,16 0,1

Farmacodinamia El liposoma actúa como un trasportador, liberando la droga,

impidiendo su liberación hasta que entre en contacto con la

célula fúngica. Aumenta la biodisponibilidad en los sitios de

infección con disminución en los tejidos sanos. Esta

situación ofrece dos ventajas clínicas: 1) mejora el índice

terapéutico; y 2) disminuye la toxicidad.





spp. y Rhizopus spp. y aquellas especies sensibles de los

géneros de Conidiobolus, Basiodiobolus y Sporothrix.

Indicaciones

aprobadas por FDA

Tratamiento empírico de infección fúngica neutropenia

febril.

Meningitis por Cryptococcus en pacientes con VIH.

Aspergilosis, candidiasis y criptococosis refractarias a AMD o

en pacientes que tienen alteración de la función renal.

Leishmaniasis visceral.

Otras indicaciones Profilaxis y tratamiento de infecciones fúngicas en

trasplantados de medula ósea.


155

Meningoencefalitis producida por Naegleria fowleri.

Profilaxis de aspergilosis en inmunocomprometidos,

nebulizado.

Dosis 3-5 mg/kg/día.

6 mg/kg/día en meningitis por Cryptococcus.

Se administra diluida en dextrosa 5%, por vía venosa central

preferentemente por 30 a 60 minutos, sin premedicación.

Ajuste de dosis en

insuficiencia renal



Ajuste de dosis en

insuficiencia

hepática

No requiere.


Interacciones con

drogas


foscarnet, nefrotóxicos, relajantes musculares y tiazidas.

Eventos adversos

principales

Nefrotoxicidad: en dos estudios doble ciego, la incidencia

de nefrotoxicidad con ABLIP es aproximadamente la mitad

de la producida con AMBD.

Con AMBL es infrecuente la aparición de efectos adversos

durante la infusión, no siendo necesario administrar

premedicación.

Monitoreo Vigilar hemograma, iones, Cr, diuresis. Flebitis en lugar de

infusión. No realizar niveles de rutina.

Presentación Polvo liofilizado 50mg.

Anfotericina B complejo lipídico (AMBCLI) Nombre Comercial Abelcet®

Manufacturador Enzon

Estructura Polieno. Es una suspensión de AMB que forma complejos

con dos fosfolípidos en una proporción molar fármaco:

lípido 1:1. Tamaño molecular 1,6-11 µm. El complejo

lipídico no tiene colesterol, en él participa el fosfolípido l-a-

dimiristoilfosfatidilcolina, con estabilidad dependiente de

temperatura. A temperatura corporal hay mayor proporción

de AMB libre, lo que explica algunos de los efectos adversos.

Mecanismo de Se fija al ergosterol produciendo alteraciones en la


156

acción estructura de la membrana con formación de poros

compuestos que originan una despolarización de la

membrana y un aumento de la permeabilidad para

protones y cationes monovalentes. Las formulaciones

lipídicas están diseñadas para interactuar menos con las

células de los mamíferos.

Farmacocinética Se administra por la vía intravenosa. Tiene un

comportamiento intermedio cuando se la compara con

AMBD y AMBL. Logra mayores concentraciones plasmáticas,

AUC y distribución que AMBD.

Es rápidamente distribuida en los tejidos, logrando niveles

elevados en hígado, bazo y pulmón. La eliminación tisular es

retardada.

1,2mg/kg/día

2,5

mg/kg/día

5

mg/kg/día

Cmáx (µg/ml) 2,2 2,4 1,7

AUC

(µg/ml*h) 6,7 6,8 9,5

Vida media

plasmática 173 h

VD (l/kg) 20 23 131

Farmacodinamia Actúa por mecanismo de concentración dependiente. La

bicapa lipídica afecta sustancialmente las propiedades

funcionales de la droga. Se incrementa la circulación y la

biodistribución y aumentan los niveles de la droga en el sitio

de infección con disminución en los tejidos sanos.





spp. y Rhizopus spp. y aquellas especies sensibles de los

géneros de Conidiobolus, Basiodiobolus y Sporothrix.

Indicaciones

aprobadas por FDA

Tratamiento empírico de infecciones fúngicas sistémicas en

pacientes que no toleran AMBD.

Otras indicaciones Tratamiento empírico neutropenia febril.

Dosis 5 mg/kg/día.

Concentración máxima de infusión: 2mg/ml de dextrosa 5%.

Velocidad de infusión de dos horas, si supera las dos horas,

se debe mover la bolsa para evitar la adhesión de la droga al


157

contenedor.

Ajuste de dosis en

insuficiencia renal



Ajuste de dosis en

insuficiencia

hepática

No requiere.


Interacciones con

drogas


foscarnet, nefrotóxicos, relajantes musculares y tiazidas.

Eventos adversos

principales

Nefrotoxicidad, incidencia menor en comparación a AMBD y

mayor respecto AMBL.

Reacciones inmediatas relacionadas a la infusión, son

menores que con AMBD, se recomienda realizar

premedicación con antitérmicos, antihistamínicos o

antieméticos.

Monitorización Vigilar hemograma, iones, Cr, diuresis. Flebitis en lugar de

infusión. No realizar niveles de rutina.

Presentación Cada frasco ampolla contiene 50 mg en 10 ml de suspensión

o 100 mg en 20 ml.

Fluconazol Nombre comercial Diflucan®, Triflucan®, varios

Manufacturador Pfizer

Estructura Triazol

Mecanismo de

acción

Inhibición de la enzima lanosterol 14-α-demetilasa en el complejo citocromo P-450 de los hongos. El resultado es la inhibición de la conversión de lanosterol a ergosterol, con la consecuente depleción de ergosterol, acumulación de precursores y una pérdida de la integridad de la membrana fúngica.

Farmacocinética Se absorbe bien por vía oral y los niveles plasmáticos alcanzan más del 90% de los obtenidos por vía intravenosa. La absorción oral no se ve afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas en ayunas se producen entre 0,5 y 1,5 horas después de la administración. Vida media de eliminación plasmática de 30 horas. La administración de una dosis de carga (el primer día), el doble de la dosis habitual diaria, permite que los


158

niveles plasmáticos se aproximen al 90% de los niveles de estado estable en el segundo día. El volumen de distribución es amplio y se aproxima al agua corporal total. La unión a proteínas es baja (11-12%). Penetra en todos los líquidos corporales estudiados. La principal vía de eliminación es renal (80%) y aparece sin cambios en la orina. La depuración plasmática es proporcional a la depuración de creatinina. No existen evidencias de metabolitos circulantes. La vida media de eliminación prolongada permite la administración de una dosis única diaria.

Farmacodinamia La relación AUC/CIM (concentración inhibitoria mínima) es de 25 (12-25) para lograr el 50% de efectividad, esto es

equivalente a mantener concentraciones una o dos veces por encima de la CIM durante el intervalo de dosis.

Espectro in vitro Es activo frente a la mayoría de especies de Candida spp., sin embargo gran parte de cepas de C. glabrata y C. krusei son resistentes. Tiene buena actividad frente a C. immitis, C. neoformans y Paracoccidioides brasiliensis. Carece de actividad frente a Aspergillus spp., Fusarium spp., Scedosporium spp. y Penicillium spp.

Indicaciones Candidiasis orofaríngea, esofágica y vaginal. Candidemia, candidiasis diseminada y otras formas invasoras de infección urinaria, peritonitis. Criptococosis, incluyendo meningitis e infecciones en otros sitios. Profilaxis de infecciones micóticas en trasplantados hematopoyéticos.

Dosis Las dosis habituales utilizadas en infecciones sistémicas varían entre 400 y 800 mg diarios. Fluconazol debe ser administrado con una dosis de carga equivalente al doble de la terapia a utilizar, para asegurar concentraciones estacionarias desde el segundo día. En candidemia y otras infecciones graves por Candida se recomienda una dosis mínima de 400 mg/día, tras una dosis de carga de 800 mg. En meningitis criptocócica, tras el tratamiento inicial con anfotericina B, se utiliza una dosis mínima de 400 mg/día hasta que el paciente esté estable, para luego pasar a 200 mg/día. Dosis más elevadas, entre 800 y 1200 mg/día, se utilizan como tratamiento primario alternativo (es preferible combinarlo con fluorocitosina) o en caso de fracaso del tratamiento primario. En meningitis por Coccidioides se han utilizado dosis


159

elevadas entre 800 y 1200 mg/día.

Ajuste de dosis en

insuficiencia renal

Cl Cr (ml/min) <50, 50% de la dosis habitual. Hemodialisis, 100% de la dosis luego de hemodiálisis.

Ajuste de dosis en

insuficiencia

hepática

Fluconazol debe ser administrado únicamente con especial cuidado y bajo monitorización estricta en pacientes con insuficiencia hepática.

Categoría embarazo C

Interacciones con

drogas

El fluconazol es un potente inhibidor de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado de CYP3A4. Con la rifampicina y la fenitoina: ambas aceleran el metabolismo del fluconazol en el hígado, con disminución de sus concentraciones sanguíneas. Fluconazol puede elevar las concentraciones séricas de la fenitoina y los antidiabéticos como clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida, así como warfarina. También aumenta levemente las concentraciones de la ciclosporina.

Eventos adversos

principales

El fluconazol es en general bien tolerado. Probablemente es el antifúngico menos tóxico de los que se usan sistémicamente. Los efectos secundarios mas frecuentes son náuseas y malestar abdominal, y en ocasiones hay elevación de las enzimas hepáticas. Una erupción cutánea, que en ocasiones puede ser grave, aparece en uno de cada veinte pacientes tratados. El fluconazol no tiene efectos endócrinos. No debe ser utilizado en pacientes embarazadas.

Monitoreo Se deben controlar las transaminasas. No requiere monitoreo de droga en plasma.

Presentación Tabletas de 50, 100, 150 y 200 mg. Polvo para suspensión oral: 10 y 40 mg/ml cuando es reconstituido. Solución para perfusión: contiene 2 mg/ml. Bolsa de 50 ml: contiene 100 mg; bolsa de 100 ml: contiene 200 mg de fluconazol.


160

Itraconazol Nombre comercial Sporanox®, otros

Manufacturador Janssen Ortho LLC

Estructura Triazólico

Mecanismo de

acción

Inhibición de la enzima lanosterol 14-α-demetilasa en el complejo citocromo P-450 de los hongos. El resultado es la inhibición de la conversión de lanosterol a ergosterol, con la consecuente depleción de ergosterol, acumulación de precursores y una pérdida de la integridad de la membrana fúngica.

Farmacocinética Capsulas orales: baja biodisponibilidad, que permite lograr concentraciones plasmáticas de equilibrio a los catorce días. El pH ácido en el estómago mejora la absorción de las cápsulas que deben ser ingeridas después de las comidas y en ausencia de antiácidos. Solución oral: tiene mejor absorción, que mejora sin alimentos. Esta formulación mejora el AUC, la Cmáx y el tiempo para alcanzar fase estacionaria. Formulación parenteral en ciclodextrina. Presenta una farmacocinética no lineal pero dosis dependiente. Distribución en los tejidos unidos a proteínas en un 99%. Es metabolizado por el P450 y posee un metabolito activo (hidroxi-itraconazol) de similar actividad que el compuesto

madre y que logra concentraciones algo superiores en plasma. La eliminación fecal de la forma parenteral oscila entre 3-18%. Eliminación renal de 0,03% y no es removido por hemodiálisis. La vida media luego de infusión intravenosa en fase estacionaria es de 35,4 horas.

Farmacodinamia Se ha postulado que concentraciones plasmáticas de itraconazol de 250-500 μg/ml son necesarias para asegurar una eficacia profiláctica y terapéutica, respectivamente.

Espectro in vitro Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Candida (todas las especies y la mayoría de las cepas incluyendo algunas con resistencia al fluconazol), Coccidioides spp., Cryptococcus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum y Sporothrix schenckii. También es activo frente a los dermatofitos. No es activo frente a los mucorales, Fusarium spp.

Indicaciones En candidiasis oral y vaginitis, dos dosis de 100 mg de itraconazol son suficientes. En infecciones cutáneas, siete días de tratamiento es suficiente, excepto para la tinea pedis extensa (infección


161

por dermatofitos de los pies y los espacios interdigitales) y algunas infecciones del cuero cabelludo donde se suelen requerir tres semanas de tratamiento. En onicomicosis de las manos, se recomiendan tres meses de tratamiento, y para la de los pies, seis meses, a veces con administración discontinua (lo que se conoce en inglés como pulse therapy).

En aspergilosis invasora (alternativa), se recomiendan dosis de carga de 200 mg, tres o cuatro veces al día durante tres o cuatro días. Para la aspergilosis invasora, se recomienda la utilización de 400 mg por día o incluso una dosis mayor durante, por lo menos, tres meses, pero a menudo se alcanza el año de tratamiento o incluso más. En histoplasmosis, paracoccidioidomicosis, blastomicosis y esporotricosis, una dosis de 200 mg por día durante tres a seis meses es efectiva en la mayoría de los casos. En VIH/SIDA se recomienda tratar estas infecciones con dosis mayores, del orden de 400 mg por día. En coccidioidomicosis, una dosis de 400 mg por día parece ser la más apropiada.

Dosis Cápsulas: 100 a 400 mg al día, preferentemente con las comidas o bebida cola. En infecciones graves se puede utilizar dosis de carga de 200 mg tres veces al día durante los primeros tres días. Solución oral: 100 a 400 mg por día, no con las comidas. No utilizar cápsulas y solución en forma intercambiable. Intravenosa: 200 mg cada doce horas durante 48 horas, luego 200 mg diarios.

Ajuste de dosis en

insuficiencia renal

La formulación oral no necesita ajustar dosis en pacientes con insuficiencia renal. En la formulación endovenosa el excipiente hidroxipropil-β-ciclodextrina se elimina por filtración glomerular y se acumula en casos de insuficiencia renal. Está contraindicada su administración endovenosa con clearance de creatinina menor a 30 ml/min. Es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min no es necesario ajustar la dosis en sesiones de hemodiálisis de cuatro horas. La ciclodextrina es hemodializada con un aclaramiento de 55 ml/min.

Ajuste de dosis en

insuficiencia

hepática

No se recomienda utilizar la droga en pacientes con elevación de transaminasas, enfermedad hepática activa o en pacientes que utilizan otras drogas hepatotóxicas.


Interacciones con

drogas

Tiene muchas interacciones, lo cual constituye una de sus limitaciones. Los antiácidos reducen la absorción de las


162

cápsulas, pero esta aumenta cuando es la solución lo que se administra. Las concentraciones sanguíneas se reducen significativamente con los inductores de enzimas como la rifampicina, la fenitoína o la carbamazepina y por tanto el tratamiento puede fracasar. Aumenta concentraciones de:

Itraconazol: impide la metabolización de

terfenadina, astemizol y cisaprida, lo que puede causar arritmias cardíacas graves y por tanto se debe evitar administrar estos fármacos con itraconazol.

Midazolam y triazolam.

Digoxina, ciclosporina y warfarina, por lo que

estos fármacos y sus efectos deben ser cuidadosamente monitorizados.

Vincristina: prolonga la acción de esta última y puede causar daño neurológico, que es generalmente temporal, pero puede ser muy problemático.

Las interacciones con esteroides inhalados son importantes y pueden producir fallo adrenal permanente.

Eventos adversos

principales

Los más frecuentes son náuseas, mareo, malestar abdominal y estreñimiento. Estos efectos secundarios, son más frecuentes con la solución. En ancianos la retención de líquidos puede ser un problema. Erupciones cutáneas ocurren, aproximadamente, en uno de cada veinte pacientes y, en ocasiones, pueden ser graves. Alteraciones hepáticas que, en casos raros, pueden llegar a ser graves con ictericia. También puede aparecer, en ocasiones, supresión de la glándula adrenal, concentración baja de potasio e hipertensión. En algunos pacientes puede aparecer una neuropatía periférica y temblores.

Monitoreo Realizar pruebas de función hepática antes y durante el tratamiento. Monitoreo de niveles de drogas.

Presentación Tabletas de 200 mg para administración oral. Solución oral 10 mg/ml, no disponible en algunos países de Latinoamérica. Solución intravenosa: ampolla con 250 mg, no disponible en algunos países de Latinoamérica.


163

Voriconazol Nombre comercial Vfend®



Mecanismo de

acción

Inhibición de la enzima lanosterol 14-α-demetilasa en el

complejo citocromo P-450 de los hongos. El resultado es la

inhibición de la conversión de lanosterol a ergosterol, con la

consecuente depleción de ergosterol, acumulación de

precursores y una pérdida de la integridad de la membrana

fúngica.

Farmacocinética La biodisponibilidad oral se estima en 96%, similar a la

parenteral. Cmáx se alcanza en una a dos horas luego de su

administración. La farmacocinética es no lineal por

saturación del metabolismo y existe gran variación

interindividual. La fase estacionaria de la droga se consigue

luego de cinco días de administración oral o intravenosa.

Cuando se utiliza vía endovenosa, la dosis de carga hace

que esta se alcance en un día. Se distribuye en los tejidos

unidos en un 58% a proteínas. Las concentraciones en el LCR

son aproximadamente 50% de las concentraciones

plasmáticas y las concentraciones tisulares en el SNC son

superiores a las plasmáticas en un 58%.

Es metabolizado en el hígado por CYP 2C19, CYP 3A4 y CYP

2C9. La variación genética interindividual, particularmente

con CYP 2C19, afecta parcialmente la velocidad con la que

el voriconazol se metaboliza. Aproximadamente el 3% de

los caucasianos, el 20% de los japoneses y otros asiáticos

metabolizan lentamente el voriconazol. Estos pacientes

pueden acumular el voriconazol y, en ocasiones, se alcanzan

concentraciones muy elevadas en sangre. Los ancianos y los

que tienen enfermedad hepática moderada o grave

también metabolizan lentamente el voriconazol.

Los niños pequeños metabolizan el voriconazol muy rápido

y los niños mayores y adolescentes, rápido, por lo que es

necesario aumentar las dosis en estas edades.

Farmacodinamia La relación AUC/CIM es de 25 (12-25) para lograr el 50% de

efectividad, esto es equivalente a mantener

concentraciones una o dos veces por encima de la CIM

durante el intervalo de dosis.


164

Espectro in vitro Candida con resistencia adquirida (C. albicans, C. glabrata)

o natural a fluconazol (C. krusei) y otras levaduras como C.

neoformans, Trichosporon beigelii y Saccharomyces

cerevisiae.

Hongos filamentosos sobre los que ejerce un efecto

fungicida dosis-dependiente y que incluye al género

Aspergillus (incluso A. terreus).

Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii y su forma

sexual Scedosporium apiospermum, especies de Fusarium,

Paecilomyces, Alternaria y Bipolaris.

Indicaciones Aspergilosis invasiva.

Candidemia en no neutropénicos y otras candidiasis

sistémicas.

Candidiasis esofágica.

Infecciones producidas por Scedosporium apiospermum,

Fusarium spp. en pacientes refractarios.

Dosis Intravenosa: dosis de carga de 6mg/k/dosis cada doce horas

las primeras 24 horas y mantenimiento de 3 a 4

mg/kg/dosis cada doce horas administrado en una a dos

horas.

Oral: se debe administrar una hora antes de las comidas o

una hora después, 200 mg cada doce horas.

Ajuste de dosis en

insuficiencia renal

La formulación oral no necesita ajustar dosis en pacientes

con insuficiencia renal.

Cyclodextrina es el vehículo de la formulación IV, que se

acumula en pacientes con fallo renal moderado a severo y

en hemodiálisis. Debe evitarse el uso en estos pacientes y

optar por la formulación oral.

Ajuste de dosis en

insuficiencia

hepática

Evaluar las pruebas funcionales hepáticas antes de

comenzar y durante el tratamiento.

En pacientes con insuficiencia hepática, la dosis de

mantenimiento debe disminuirse a la mitad en pacientes

con cirrosis leve a moderada (Child-Pugh A y B).

Categoría embarazo D

Interacciones con

drogas

La rifampicina, rifabutina (en menor cantidad), fenitoína y

carbamazepina reducen las concentraciones de voriconazol.

El voriconazol aumenta las concentraciones de algunos

antihistamínicos (terfenadina y astemizol), prednisolona,

sirolimus, ciclosporina (mitad de la dosis), tacrolimus


165

(reducir la dosis un tercio), ergotamina, warfarina,

sulfonilúreas, estatinas, midazolam y otras

benzodiacepinas, vincristina y algunos fármacos anti-VIH.

Unos pocos fármacos reducen el metabolismo del

voriconazol, incluyendo omeprazol y probablemente otros

inhibidores de las bombas de protones.

Eventos adversos

principales

Fotopsias: se produce en aproximadamente 30% de los

pacientes. No deja lesiones permanentes y revierte en

forma espontánea o al suspender el tratamiento.

Reacciones alérgicas cutáneas habitualmente leves y bien

toleradas (~8%). Estas aparecen durante los tratamientos

prolongados y puede producir enrojecimiento de la piel

expuesta al sol, especialmente la cara, con sequedad de

ojos y labios, especialmente en los individuos de piel blanca.

Aumento de las enzimas hepáticas de 10-15%, este

aumento, al parecer está asociado a altas concentraciones

plasmáticas (>6.000 μg/ml), se resuelve con la suspensión

del tratamiento y parece ocurrir con mayor frecuencia que

lo observado con fluconazol.

Monitoreo Realizar pruebas de función hepática, antes y durante el

tratamiento.

Monitoreo de niveles de drogas para control de niveles

terapéuticos y tóxicos.

Presentación Tabletas 200 mg para administración oral.

Polvo para suspensión oral 45g (40mg/ml luego de la

reconstitución).

Polvo liofilizado para inyección intravenosa 200 mg.


166

Posaconazol Nombre comercial Noxafil®

Manufacturador Schering


Mecanismo de

Acción






fúngica.

Farmacocinética Se absorbe con un tiempo medio para lograr la máxima

concentración de tres a cinco horas, alcanzando los niveles

estacionarios plasmáticos en siete a diez días. La absorción

se mejora con la comida. El volumen de distribución es de

1,7 l, lo que sugiere una gran distribución extravascular y

penetración en los tejidos. Unión a proteínas 98%,

especialmente albumina. Se metaboliza primariamente por

el hígado en conjugados glucurónidos. La vida media de

eliminación es de 35 horas, con la mayoría del fármaco

eliminado por heces sin metabolizar. Es eliminado

principalemente en heces.


efectividad, esto es equivalente a mantener

concentraciones una o dos veces por encima de la CIM,

durante el intervalo de dosis.

Espectro in vitro Es el triazol de mayor espectro e incluye en su acción a

varias especies del orden mucorales a diferencia de los

otros triazoles.

Activo frente a Aspergillus spp., Candida spp., Coccidioides

spp., Histoplasma, Paracoccidioides brasiliensis,

Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus spp., Sporothrix

schenckii, Fusarium spp., hongos negros como Bipolaris spp.

y Exserohilum spp. Posaconazol es fungicida en el

laboratorio contra la mayoría de las cepas de Aspergillus a

concentraciones clínicamente relevantes.

Indicaciones Profilaxis de las infecciones fúngicas en la leucemia aguda y

en los trasplantados de progenitores hematopoyéticos.

Tratamiento de segunda línea en la aspergilosis invasora y

mucormicosis.


167

Dosis Suspensión oral.

Tratamiento: la dosis recomendada es 400 mg vía oral cada

doce horas.

Profilaxis de las infecciones fúngicas en la leucemia aguda,

y en los trasplantados de progenitores hematopoyéticos se

utiliza solución en dosis de 200 mg cada ocho horas.

* Tabletas de liberación retardada: debe administrarse en

dosis de 300 mg cada doce horas el primer día (dosis de

ataque) para luego continuar con 300 mg cada 24 horas.

** Solución intravenosa: se administra una dosis de carga

de 300 mg endovenosa cada doce horas el primer día y

luego se continúa con 300 mg cada 24 horas (dosis de

mantención).

Ajuste de dosis en

insuficiencia renal

No requiere cuando se administra por vía oral.

En la forma intravenosa, el vehículo Betadex Sulfobutyl

Ether Sodium puede acumularse en personas con clearence

de creatinina <30.

Ajuste de dosis en

insuficiencia

hepática

Evaluar las pruebas funcionales hepáticas antes de

comenzar y durante el tratamiento.

En pacientes con insuficiencia hepática la dosis de

mantenimiento debe disminuirse a la mitad en pacientes

con cirrosis leve a moderada (Child-Pugh A y B).


Interacciones con

drogas

Tiene menos interacciones que el itraconazol o el

voriconazol. Las concentraciones sanguíneas disminuyen

cuando se administran conjuntamente con inductores de

enzimas como la rifampicina, rifabutina, efavirenz,

fenitoína, fenobarbitona, carbamazepina, etc. Se absorbe

menos cuando se administra conjuntamente con

inhibidores de la bomba de protones como omeprazol,

lansoprazol, etc., o antagonistas de los receptores H2 como

la cimetidina, ranitidina, etc.

Eventos adversos

principales

Los más frecuentes incluyen náuseas, diarrea moderada,

malestar abdominal, indigestión y boca seca.

Aumento de transaminasas con la misma frecuencia que

con fluconazol. Las erupciones cutáneas por posaconazol

son relativamente frecuentes. Fiebre, fatiga, falta de

energía y pérdida de apetito también suelen aparecer.

Monitoreo Realizar pruebas de función hepática antes y durante el

tratamiento.


168

Monitoreo de niveles de drogas para control de niveles

terapéuticos. La variación interindividual en la absorción y

las consiguientes concentraciones es grande. Algunos

pacientes trasplantados tienen bajas concentraciones

sanguíneas de forma consistente.

Presentación Suspensión oral 40 mg/ml.

** Para inyección intravenosa 300mg (18 mg/ml).

** Tabletas 100 mg.

* Posaconazol en tabletas de liberación retardada no disponible en

Latinoamerica.

** Posaconazol fue aprobado por la FDA en el año 2014 para uso endovenoso,

aún no disponible en Latinoamérica

Isavuconazonium sulfato (prodroga de isavuconazol)

Nombre comercial Cresemba®

Manufacturador Astellas Pharma

Estructura Azólico

Mecanismo de

acción






fúngica.

Farmacocinética La biodisponibilidad oral se estima en 98%. CMAX se alcanza

en dos a tres horas luego de su administración oral. Se

puede administrar por vía oral con o sin alimentos. 99% de

la droga se une a proteínas (predominantemente

albumina). Tiene amplio volumen de distribución de

aproximadamente 450 l. Rápidamente en la sangre

isavuconazonium sulfato es hidrolizado a isovuconazol por

esterasas. Isovuconazol es sustrato de las enzimas 3ª4 y 3ª5

del citocromo P450. El seguimiento de isavuconazomium

sulfato marcada radioactivamente en sujetos sanos

demostró que el 46,1% de la dosis radioactiva total se

eliminó por las deposiciones y 45,5% se recuperó en la

orina. La excreción urinaria de isavuconazol fue de menos

del 1% de la dosis administrada. El seguimiento de la


169

administración endovenosa del producto radioactivo revela

que 95% de la dosis total radioactiva se excreta como

productos de degración por la orina

Espectro in vitro y

en infecciones

clínicas

Ha demostrado actividad en la mayoría de los siguientes

microorganismos, tanto in vitro como en infecciones

clínicas: Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus,

Aspergillus niger, y mucorales, tales como Rhizopus oryzae y

Mucormycetes spp.

Indicaciones Aspergilosis invasiva

Mucormicosis invasiva

(Aprobado por FDA 6 de marzo de 2015)

Dosis Intravenosa y oral: dosis de carga de 372 mg (equivalente a

200 mg de isavuconazol) cada ocho horas por seis dosis (48

horas) y dosis de mantenimiento de 372 mg una vez al día.

Ajuste de dosis en

insuficiencia renal

No requiere ajustar dosis en insuficiencia renal.

Ajuste de dosis en

insuficiencia

hepática

No requiere ajustar dosis en pacientes con insuficiencia

hepática leve o moderada (Child-Pugh Clase A y B). No hay

experiencia en insuficiencia hepática severa (Child Pugh

Clase C).


Interacciones con

drogas

Está contraindicado su uso con ketoconazol y rifampicina,

por aumento de los niveles de isovuconazol. Su uso debe

deb ser con cuidado al asociar con lopinavir/ritonavir,

atorvastatina, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus,

midazolam, bupropion, micofenolato, digoxina.

Eventos adversos

principales

Las reacciones adversas más frecuentes son nauseas (26%),

vómitos (25%), diarrea (22%), cefalea (17%), elevación

pruebas hepáticas (16%), hipokalemia (14%), constipación

(13%), disnea (12%), tos (12%), entre otras. Reacciones

adversas serias se presentaron en 55% de los pacientes

(223/403). El 14% (56/403) descontinuaron en forma

permanente la terapia, las principales causas de suspensión

permanente fueron: confusión (0,7%), insuficiencia renal

aguda (0,7%), aumento de la bilirrubina (0,5%), convulsión

(0,5%), disnea (0,5%), epilepsia (0,5%), insuficiencia

respiratoria (0,5%), y vómitos (0,5%).

Presentación Cápsulas de 186 mg de isavuconazonium sulfato

(equivalente a 100 mg de isavuconazol)


170

Polvo liofilizado para inyección intravenosa de 372 mg de

isavuconazonium sulfato (equivalente a 200 mg de

isovuconazol)

Ketoconazol Nombre comercial Varios

Manufacturador Janssen Cilag


En julio de 2013, la FDA restringió la utilización del

ketoconazol como un fármaco de último recurso, ya que

existen otros antifúngicos que son superiores y con menos

efectos adversos.

Mecanismo de

acción






fúngica.

Farmacocinética El ketoconazol se absorbe rápidamente en el tubo digestivo,

dependiendo del pH ácido. Se une en 95-99% a proteínas

(especialmente albumina). Es metabolizado parcialmente

en el hígado y se elimina principalmente con la bilis y las

heces. Su semivida plasmática oscila en torno a las ocho

horas.


efectividad.

Espectro in vitro Es activo frente a dermatofitos, levaduras del género

Candida, Criptococo, Histoplasma y Blastomyces.

Indicaciones Fue el primer azólico en emplearse en el tratamiento de

micosis profundas, pero ha sido desplazado por otros

azólicos con más ventajas en espectro de acción,

farmacocinética y toxicidad. Sin embargo, continúa siendo

un fármaco útil en micosis superficiales (dermatofitosis y

candidiasis cutáneo-mucosas).

Dosis 200 a 400 mg al día, preferentemente con las comidas.

Ajuste de dosis en No requiere.


171

insuficiencia renal

Ajuste de dosis en

insuficiencia

hepática

No debe utilizarse en pacientes con daño hepático.


Interacciones con

drogas

Aumento del efecto/tóxico: debido a la inhibición de

CIP3A4 hepático, el uso de ketoconazol está contraindicado

con el astemizol, la cisaprida, la lovastatina, el midazolam,

la simvastatina y el triazolam, debido a un incremento

sustancial en la toxicidad de estos medicamentos.

Disminución del efecto: niveles séricos de ketoconazol son

disminuidos por la carbamazepina, la didanosina, la

isoniazida, el fenobarbital, la fenitoína, el rifabutín y la

rifampicina. No debe administrarse conjuntamente con la

rifampicina. La absorción requiere acidez gástrica, no se

debe adminstrar con antiácidos. Disminuye eficacia de

anticonceptivos.

Eventos adversos

principales

Puede producir daño hepático severo, insuficiencia adrenal

por disminución en la síntesis de corticoesteroides.

Náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea.

Ginecomastia y alteraciones menstruales.

Monitoreo Realizar pruebas de función hepática, antes y durante el

tratamiento.

Presentación Tabletas 200 mg para administración oral.

Caspofungina

Nombre comercial Cancidas®

Manufacturador MSD

Estructura Lipopéptico semisintético

Mecanismo de

acción

Inhibición de manera no competitiva de la (13)-β-D-

glucano sintetasa impidiendo la síntesis de D-glucano

(Figura 1) polisacárido estructural más importante, que

representa entre 50-60% del peso seco de la membrana de

la célula. Esto produce inestabilidad osmótica y muerte de

la célula.

El D-glucano no está presente en los mamíferos, por lo


172

tanto disminuye la toxicidad para las células de estos.

Farmacocinética No tienen biodisponibilidad oral, elevada unión a proteínas,

bajas concentraciones en líquido cefalorraquídeo y orina.

Farmacocinética lineal luego de la administración de una

dosis de 50 mg, la Cmáx 7,64 mg/l. Valores de AUC mg/h/l

87,9-114,8. Unión a proteínas 96-97%. Vida media de nueve

a once horas.

Metabolismos vía hidrolisis, N acetilación y también

dregadación espontánea a productos inactivos.

Eliminación de 35% en heces y 41% en orina, solamente

1,4% como droga sin cambios.

Farmacodinamia Fungicida por mecanismo de concentración dependiente,

con efecto posfungicida prolongado.

Espectro in vitro Candida sp., Aspergillus sp. y otros hongos oportunistas.

Indicaciones

aprobadas por FDA

Candidemia y otras infecciones producidas por Candida:

abscesos abdominales, peritonitis, empiema pleural.


Tratamiento empírico en pacientes neutropénicos febriles

con sospecha de infección fúngica.

Aspergilosis invasivas de segunda línea en pacientes que

son refractarios o intolerantes a anfotericina o azoles.

Dosis Adultos: administración en infusión intravenosa lenta de

una hora. 70 mg como dosis de carga el primer día, seguido

de 50 mg/día.

Niños de 3 meses a 17 años: dosis de carga de 70 mg el

primer día, continuando con 50mg/m2.

Tiempo de infusión de 60 minutos.

Ajuste de dosis en

insuficiencia renal

No requiere.

Ajuste de dosis en

insuficiencia

hepática

Reducir la dosis en insuficiencia moderada (Child-Poug 7 a

9). Dosis recomendada: 35 mg/día de mantenimiento

siguiendo con la misma dosis de carga de 70 mg.

Interacciones con

drogas

Tacrolimus, cyclosporine, rifampicina, fenitoína,

carbamazepina, dexametasona, efavirenz y nevirapina.

Eventos adversos

principales

En general bien toleradas. Ocurren en un 3% de los

pacientes: eosinofilia, náuseas y vómitos, elevación de

transaminasas menos de cinco veces, hipocalemia, cefalea,

flebitis, eventos relacionados a la infusión.

Presentación Frasco-ampolla de 50 y 70 mg de polvo liofilizado.


173

Micafungina

Nombre comercial Micamine®

Manufacturador Astellas Pharma


Mecanismo de

acción



(Figura 1) polisacárido estructural más importante, que



la célula.





Farmacocinética lineal luego de la administración de una

dosis de 50 mg, la Cmáx 5 mg/l, y luego de 200 mg 7,8 mg/l.

Valores de AUC 66 mg/h/l. Unión a proteínas: 99,8%. Vida

media de once a quince horas.

Metabolismos vía catecol-O-metiltransferasa.

40% fecal, <15% en orina como droga sin cambios.




Indicaciones

aprobadas por FDA

Candidemia y otras infecciones producidas por Candida:

abscesos abdominales, peritonitis, empiema pleural.


Profilaxis de Candida en trasplante hematopoyético.

Dosis Tratamiento de candidemia y candidiasis invasiva: 100

mg/día.

Tratamiento de esofagitis por Candida: 150 mg/día.

Profilaxis trasplante hematopoyético: 50 mg/día.

Ajuste de dosis en

insuficiencia renal

No requiere.

Ajuste de dosis en

insuficiencia

hepática

No requiere.


174


Interacciones con

drogas

Ciclosporina, itraconazol, nifedipina y sirolimus.

Eventos adversos

principales

En general son bien toleradas. Rash mediado por histamina

y delirios son las reacciones que hacen que deba

suspenderse micafungina. Reacciones en el sitio de

inserción.


Anidulafungina

Nombre comercial Eraxis®, Ecalta®



Mecanismo de

acción



(Figura 1) polisacárido estructural más importante que



la célula.





Farmacocinética lineal, luego de la administración, una

dosis de 50 mg 2 mg/l y luego de 7,8 mg/l.

Valores de AUC: 110 µg/h/ml con dosis de 100-200 mg, 51

µg h/ml con dosis de 50 mg.

Unión a proteínas de 99%. Vida media de once a quince

horas.

Metabolismos: biodegradación.

Vida media: 24 horas.




Indicaciones

aprobadas por FDA


Profilaxis de Candida en trasplante hematopoyético.


175

Dosis Candidemia: 200 mg de carga en día 1 seguidos de 100

mg/día.

Candidiasis esofágica: 100 mg de carga día 1 continuando

con 50 mg/día.

Tiempo de infusión: 60 minutos.

Ajuste de dosis en

insuficiencia renal

No requiere.

Ajuste de dosis en

insuficiencia

hepática

No requiere.


Interacciones con

drogas

Nifedipina y sirolimus.

Eventos adversos

principales

En general son bien toleradas. Náuseas, diarrea.


Tablas comparativas entre las diferentes formulaciones de

anfotericina

TABLA 1. Parámetros farmacocinéticos de anfotericinas

Dosis

(mg/kg)

Cmáx

(mg/l)

Vss (l/kg) AUC 0-

24(mg.h/ml)

AMBD 0,6 1,1 5,1 17

AMBL 1 12,2 0,14 211

2,5 31,4 0,16 419

5 83 0,1 523

AMBCL 1,2 2,2 20 6,7

2,5 2,4 23 6,8

5 1,7 --- 9,5


176

TABLA 2. Concentración en los tejidos de las diferentes formulaciones de

anfotericina luego de siete horas de administración

Médula ósea

(µg/g)

Hígado

(µg/g)

Grasa

(µg/g)

Plasma

(µg/g)

AMBD 8 ± (5,7) 26,9 ± 4,8

(19,2)

1,2 ± 0,3

(0,86)

1,4 ± 0,3

AMBL 39,5 ± 4,7

(0,66)

59,8 ± 6,9

(1)

8,9 ± 1,9

(0,15)

59,5 ± 1,8

AMBCL 35,4 ± 12,7

(42,1)

57,9 ± 5,3

(68,9)

2,1 ± 1,3

(2,5)

0,84 ± 0,1

Groll AH, Giri N, Petraitis V, Petraitiene R, Candelario M, Bacher JS, et al.

Comparative efficacy and distribution of lipid formulations of amphotericin B

in experimental Candida albicans infection of the central nervous system. J

Infect Dis. 2000; 182: 274-8.

TABLA 3. Propiedades comparadas de las diferentes formulaciones de

anfotericina

AMBD AMBCL AMBL

Eficacia +++ +++ +++

Nefrotoxicidad +++ ++ +

Efectos adversos

infusinales

+++ ++ ±


177

Tablas comparativas de triazoles

TABLA 1. Actividad in vitro de los triazoles

Fluconaz

ol

Itraconaz

ol

Voriconaz

ol

Posaconaz

ol

Isavucona

zol

Candida

spp.

C. albicans ++ ++ ++ ++ ++

C. glabrata +/− +/– + + ++

C. tropicalis ++ ++ ++ ++ ++

C.

parapsilops

is

++ ++ ++ ++ ++

C. krusei − +/– + + +

Aspergillus

spp.

– + ++ ++ ++

Cryptococc

us

neoforman

s

+ + ++ ++ ++

Histoplasm

a sp.

+ + + + +

Coccidiodes

sp.

+/– +/– +/– +/– +/-

Scedospori

um spp.

S.

apiospermu

n

– +/– + + +

S.

prolificans

– N +/– +/– +/–

Fusarium

spp.

– – + + +


178

Zigomycete

s

– +/– – + +

– Sin actividad, +/– actividad leve, + actividad moderado, ++ actividad

buena

TABLA 2. Faramacocinética de triazoles

Flucona

zol

Itraconaz

ol

Voriconaz

ol

Posaconaz

ol

Isavucona

zol

Absorción

%

90 Variable

(dependien

-te de

formulació

n y pH

gástrico)

95% Variable

(dependient

e de la

frecuencia

de la dosis y

la comida)

Muy

elevada

Volumen

de

distribució

n

0,7-0,8 11 4,6 7-25 4,4-7,7

T máx (h) 2-4 4-5 1-2 3-6 1,5-3

Vida media

(h)

22-31 35-64 6-24 15-35 50-104

Metabo-

lismo

Mínimo

(11%

hepático)

Hepático

(CYP 3A4)

Hepático

(CYP

2C19m,

3A4)

Mínimo

hepático por

glucoronida-

ción

Hepático

CYP 3A4

Eliminación Renal

(80% sin

cambios

en orina)

Fecal>>

renal;

primaria-

mente los

metabolito

s (<1% sin

cambios en

orina)

Renal >>

fecal; como

metabolitos

inactivos

(<2% sin

cambios en

orina)

Fecal>>renal

(66% sin

cambios en

heces; en

orina <1% sin

cambios y

13% con

cambios)

<1% orina.

Productos

de

degradació

n en orina.


179

TABLA 3. Monitoreo de los triazoles

Droga Monitoreo sérico

HPLC**

Rango Tiempo de

la muestra

Fluconazol No indicado NA NA

Itraconazol Sí

Evaluar la absorción

Profilaxis: >0,5

µg/ml

Tratamiento: >1

µg/ml

4 a 7 días

Voriconazol Sí

Metabolismo variable,

toxicidad e

interacciones

Profilaxis: >0,5

µg/ml

Tratamiento: 2-6

µg/ml

4 a 7 días

Seguridad

Posaconazol Sí

Evaluar respuesta

terapéutica

0,5 a 1,5 µg/ml 4 a 7 días

** High-performance liquid chromatography (HPLC) or liquid

chromatography-mass spectroscopy assays (LC/MS)


180

Tablas comparativas de equinocandinas

TABLA 1. Actividad de las equinocandinas (CIM)

Microorganismo Caspofungina Micafungina Anidalofungina

C. albicans 0,06 0,03 0,06

C. parapsilopsis 1 2 2

C. tropicalis 0,06 0,06 0,06

C. guilliermondii 2 1 1

C. lusitaniae 0,5 0,5 0,25

C. kefyr 0,12 0,015 0,06

A. flavus 0,03 <0,01 <0,03-0,12

A. fumigatus 0,03-8 <0,01-0,3 <0,01-0,12

A. Niger 0,12-2 <0,01 <0,03-0,06

A. Nidulans <0,25-4 <0,01 <0,01

TABLA 2. Farmacocinética de las equinocandinas

Caspofungina Micafungina Anidalofungina

Cmáx a 70-75

mg/día (µg/ml)

12,1 (11,1-13,2) 10,9 (DS 1,5) 3,44

AUC 0-24 (estado

estable (µ h-1 ml-

1)

100,5 (87,9-

114,8)

111,3 (DS 14,1) 44,4

Beta t ½ (h) 10,6 (SD 1,1) 11-17 18,1

Rango

terapéutico

plasmático

(µg/ml)

1-2 Candidiasis 0,02-

2

Aspergilosis 0,02

0,5

Clearence

(m/min)

10-12,5 10,5 0,25

Volumen de

distribución

(l/kg)

+ 0,26 0,57


181

Tiempo vida

media en falla

hepática (h)

NA

(prolongada)

14,4 (DS 0,8) 34 -42

Tiempo vida

media en falla

renal severa (h)

NA ++ 14,2 (DS 1,5) 33 - 42

Unión a

proteínas

96% 99,8% 84%

Concentración

urinaria (%

plasma)

1,4 0,7 <0,1

Concentración

LCR (% plasma)

Baja Baja <0,1%

Los datos se expresan en promedio (DS), mediana (IQR), rango o porcentaje.

Los datos son derivados de diferentes ensayos y por lo tanto no siempre son

directamente comparables.

NA: no disponible.

t ½: tiempo vida media.

*Anidalofungina: dosis de carga 150, seguida de 75 mg diarios;

caspofungina: 70 mg diarios.

+Datos no disponibles debido a que la captación en los tejidos es compleja.

++ Probablemente similar en adultos sanos.

manual de infecciones fúngicas sistémicas

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