7/12/2016

Manifestações Renais

Clara Gomes

Unidade de Nefrologia

Doenças hereditárias do metabolismo e rim

Sumário

•Disfunção tubular

•S Fanconi

•Síndromes Bartter-like

Investigação básica

•Acidose metabólica

•Urolitíase/nefrocalcinose

•Hiperoxalúria

•Cistinúria

•Hiperuricosúria

Investigação básica

•Proteinúria /hematúria/síndrome nefrótico

•Síndrome hemolítico-urémico

•Displasia quística renal

Rim - importante na homeostase do meio interno

1300 ml 125 ml

1ml

Rim

Orgão aeróbico

Recebe ¼ do débito cardíaco/ Consumo energético / >> mitocôndrias

Alterações da fosforilação oxidativa – disfunção tubular

Síndrome de Fanconi, glicosúria, aminoacidúria , fosfatúria, acidose tubular renal…

Síndromes Bartter-like

Défice reabsorção de solutos (cistina)/ Excreção urinária de constituintes plasma (oxalato)

Litíase/nefrocalcinose

Alterações estruturais: glomérulo, interstício

Deposição de material em doenças de acumulação

Defeito de síntese dos constituintes dos glomérulos

Nefrite intersticial

Etiopatogenia das manifestações renais

Apresentação clínica

Desidratação recorrente

Disfunção tubular renal

Cristalúria/ litíase/nefrocalcinose

Lesão renal aguda

Má progressão estato-ponderal

Proteinúria, hematúria, HTA

Odor /cor da urina anormal

Doença renal crónica

Doenças quísticas renais

Síndrome hemolítico-urémico

Cor da urina

Laranja Uratos – défice de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase

Verde (biliverdina) Hiperbilirrubinémia

Azul (Síndrome da fralda azul)

Hipercalcémia, nefrocalcinose e indicanúria, (Má absorção intest do triptofano)

Preta Acidúria homogentísica Alcaptonúria

Apresentação clínica

Odor da urina

Caramelo Leucinose

Urina de rato PKU

Urina de gato Défice biotinidase

Peixe/ranço Tirosinémia

Meias sujas Acidúria isovalérica

Ácido Acidúria metilamalónica

Sulfuroso Cistinúria

Apresentação clínica

Disfunção tubular

Túbulo contornado proximal

Glicose

Glicose

Ác úrico Fosfato

Aminoácidos HCO3-

Fosfato

HCO3-

Glutamina Serina

Treonina Triptofano…

Cistina Ornitina

Lisina Alanina

Raquitismo hipofosfatémico ATR tipo II Glicosúria

Túbulo cont. proximal

S Fanconi

Cistinúria

D Hartnup

Síndrome de Fanconi

Eliminação urinária aumentada

Quadros de gravidade clínica variável com:

Poliúria, desidratação

Raquitismo (hipofosfatémia, acidose)

Má progressão estato-ponderal

Glicose

Ác úrico Fosfato

Aminoácidos HCO3-

Alteração/doença Defeito molecular ou causa Características típicas

Cistinose Transportador lisosomal de cistina Cristais de cistina na córnea, baixa estatura

Tirosinémia Hidrolase fumarilacetoacetato Disfunção hepática

Galactosémia Galactose-1-fosfato uridiltransferase Disfunção hepática, cataratas, atraso mental

Glicogenoses I,III Glicose 6-fosfatase, amilo 1,6 glicosidase, fosforilase-b-cinase

Hepatomegália, hipoglicémia, hiperlipidémia, acidémia láctica

S. Fanconi-Bickel Mutações GLUT2 Hepatomegália

D. Wilson Transportador P-tipo ATPase Disfunção hepática, anel de Kayser-Fleischer, disfunção neurológica

D. mitocondriais Deleções mtDNA(Pearson, Kearns-Sayre), depleção mtDNA (RRM2B) citocromo e oxidase, complexo III ou IV

Acidémia láctica, encefalomiopatia

Síndrome de Fanconi

Outras causas – S Lowe, S Fanconi primário, drogas, metais pesados, d. auto-imunes, anorexia nervosa….

Cistinose

Défice de transportador de cistina lisosomal

Clínica

Infantil - nefropatia (S Fanconi – evolução para IRC)

Baixa estatura

Cristais de cistina na córnea (fotofobia)

Hepatoesplenomegália ; miopatia (depósito de cistina, perda urinária de carnitina)

Sintomas do SNC , hipotiroidismo

Juvenil – nefropatia

Adulto – benigno, cristais na córnea

Diagnóstico – doseamento de cistina nos leucócitos / cultura de fibroblastos

Terapêutica – sintomática/ cisteamina oral e colírio / diálise, transplante renal

2. Cisteamina colírio - dissove os cristais da córnea

1. Cisteamina oral

56M 30M

Tubulopatias perdedoras de sal

Na 2 Cl

S Bartter

Poliúria, desidratação e atraso crescimento

Hipokaliémia e alcalose metabólica hipoclorémica

da renina e aldosterona (hipertrofia aparelho

justaglomerular)

Excreção urinária aumentada de Cl, K e Na

Hipomagnesiémia ocasional

Autosómica recessiva

vários defeitos genéticos que afetam a reabsorção de NaCl e

excreção de K no ramo ascendente da Ansa de Henle

Perda salina distal

Contração de volume – estimulação do eixo RAA

~ efeitos do furosemido

Tubulopatias perdedoras de sal

Na 2 Cl

S Bartter

Na Cl

S Gitelman

Semelhante ao S Bartter

Hipokaliémia, alcalose metabólica hipoclorémica - mas

Perda salina menor

Hipomagnesiémia e hipocalciúria

Autosómica recessiva Mutação do gene de síntese do cotransportador NaCl do túbulo contornado distal sensível a tiazidas

~ efeitos das tiazidas

Síndromes Bartter -like

D mitocondriais

Disfunção tubular (Kearns Sayre, Pearson, Leigh e Co-enzima Q)

S Fanconi – glicosúria, proteinuria tubular, aminoacidúria, acidose tubular renal proximal, hipouricémia;

Poliúria, desidratação aguda, febre inexplicada; atraso crescimento; raquitismo (hipofosfatémia e acidose)

S Bartter / S Gitelman (hipokaliémia, alcalose metabólica, hipomagnesiémia)

Biópsia renal– anomalias tubulares inespecíficas – dilatações tubulares, obliteração com cilindros, desdiferenciação, atrofia, vacuolização citoplasmática; ME – mitocôndrias anormais

Envolvimento renal em cerca de 5% dos doentes com doença mitocondrial… mas atingimento tubular ligeiro pode ser documentado em ~ 50%

Investigação básica de disfunção tubular

...localiza o transtorno tubular (proximal/distal)

Sangue / urina Glicose Na K Cl Mg Ácido úrico Pi Ca Aminoácidos (u) Gasometria plasmática/pH (u) Osmolaridade Creatinina

Excreção fraccional TRP Ca/creat (u) Cromatografia de aa (u)

Investigação básica

Excreção fraccional EF(%) X = X(u) x creat (p) x 100

X(p) x creat (u)

V% = creat (plasma)/ creat (urina) x100

Ex.:EF Na = Na (u)/Na (p) x V% N <1% (se DFG normal)

EF K N <15 (12-18 lactentes/ 12-15 crianças)

EF Cl N 1-1,2

EF Ác. úrico N <15 (±12 lactentes / 6-12 crianças)

EF Mg N 3-4

Taxa de reabsorção de fosfato (TRP) = (100 - EF Pi) N 78,7±8,4% (lactentes)/ 92±4,2% ( >2A)

Acidose metabólica

Acidose

Produção 1-3mmol/kg/dia de ácido - crianças e lactentes

Resposta se alteração no pH:

1) Tampões - HCO3- , fosfato, hemoglobina, osso, proteínas

2) Pulmão - excreta CO2 formado de H++ HCO3-

Rim – reabsorção de HCO3- ( túbulo cont proximal) / formação de HCO3- - amónio e ácidos tituláveis ( túbulo cont distal)

pH PCO2 HCO3 BE

7.35-7.45 35-40 22-24 ± 3

Proximal /Tipo II

• Incapacidade de reabsorção de HCO3-

• Perda maciça até limiar

• Primária ou isolada (rara) - aut rec

• Associada ao S. Fanconi (...)

• Défice de piruvato carboxilase...

Distal/Tipo I

• Incapacidade de excretar H+ e NH4+

• Urina alcalina

• Hipokaliémia

• Hipercalciúria Nefrocalcinose precoce

• Primária e isolada - aut dom e rec

• Secundária : drogas, toxinas, d. imunológicas

• Glicogenose tipo I, acidémia metilmalónica, D Wilson...

Acidose tubular renal

Acidose tubular renal

ATR tipo II ATR tipo III

combinada (I e II)

Por disfunção tubular – ATR tipos I, II, III e IV

Por acumulação de ácidos

Por perda g.i. de HCO3-(diarreia)

Acidose nas DHM

1. Hiato aniónico plasmático

Hiato aniónico = Na+- (Cl- + HCO3- ) - N : 8-16

Normal com hiperclorémia (perda de HCO3- ou defeito de acidificação distal)

Elevado com normoclorémia (acidémia orgânica, láctica..)

2. Hiato aniónico urinário

Na++ K++ Ca+++ Mg+++NH4+ = Cl-+POH4--+PO4H2--+ SO4-

Na++ K+- Cl- = A- - NH4+ =HAU

- Positivo – menos Cl- e NH4+(defeito de acidificação distal)

Acidose metabólica

1) Hiato aniónico do plasma Na- (Cl+ HCO3-)

Elevado (>16)

Produção ácida

Acidémias orgânicas

Toxinas

Insuf renal crónica

Acidose metabólica

Ácido láctico Cetonémia (3-hidrobutirato) Ácidos orgânicos urinários Aminoácidos plasmáticos Carnitina Acilcarnitina

avaliar

Normal (8-16)

Hiperclorémia

Acidose tubular renal

Perda g.i. de HCO3-

Ingestão de ácidos…

Elevado (>16)

Produção ácida

Acidémias orgânicas

Toxinas

Insuf Renal crónica

Acidose metabólica

1) Hiato aniónico do plasma Na- (Cl+ HCO3-)

Perda g.i. de HCO3-

Anamnese

Na (u) baixo

ATR proximal

pH (u) < 5,5

Sobrecarga com bicarbonato

EF HCO3- >15%

Acidose metabólica

N/Baixo

ATR Distal (I)

Elevado

ATR Hiperkaliémica (IV)

Negativo - Cl> Na+K

Positivo – Cl< Na+K

K plasmático

2) Hiato aniónico urinário

Acidose metabólica com hiato aniónico elevado

Tipo III

Tipo II

Litíase / nefrocalcinose

Metabólica (60-70%)

Infecciosa (germens produtores de urease – Proteus, Providência, Klebsiella)

Urológicas (estase urinária) (30%)

↑ Produção ↑ Absorção entérica ↑ Excreção urinária

Litíase: etiologia

Metabólicas, genéticas

Hipercalciúria

Hiperoxalúria

Cistinúria

Hiperuricosúria

Hipocitratúria

Hipomagnesiúria

Litíase

Nas doenças metabólicas…

Início precoce

História familiar

Associação com disfunção tubular

Litíase bilateral ou nefrocalcinose

Litíase recorrente

Anomalias extra-renais

Litíase

Hiperoxalúria

Secundária - ingestão ↑ de percussores, ↑ absorção (DII, resseção intestinal), défice de cofatores de oxalato (piridoxina)

Primária (aut recessiva)

Tipo 1 (80%) Tipo 2

1:20000 nados-vivos Mais rara

Defeito enzimático hepático: AGT (alanina glioxilato aminotransferase)

Gene AGXT no crom 2q37.3 Produção de oxalato ↑ Oxalato e glicolato (U) Litíase – IRC precoce Deposição sistémica (oxalose)

Defeito enzimático hepático e linfócitos da GR/HPR (glioxilato redutase-hidroxipiruvato redutase) Gene GRHPR no crom 9.cen Produção de oxalato ↑ Oxalato e glicerato (U) Litíase menos grave 12% doentes entre 20-50 A com IRC terminal

Litíase

Hiperoxalúria primária

Tipo 1: formas de apresentação (espetro variável)

Infantil – nefrocalcinose e IRC precoces (ITU, má progressão estato-ponderal) (25%)

Juvenil – urolitíase recorrente e IRC na criança/adolescente (30%)

Adulto – eliminação de cálculos no adulto (30%)

Dx no pós transplante por recorrência (10%)

Dx por rastreio familiar em doentes pré-sintomáticos (10%)

Diagnóstico

Oxalato (U) - >0,5mmol/1.73m2/dia (GFR N)

Glicolato (U) - >0.5mmol/1.73m2/dia

Estudo genético (clínica atípica, rastreio pré-natal)

TFG <30-40ml/min/1.73m2 – níveis elevados de oxalato

Se oxalato >30µmol/L – depósito na retina, miocárdio, vasos, pele, osso, articulação, SNC

Litíase

Hiperoxalúria primária

Tipo 1: Tratamento

Ingestão hídrica -2-3L/m2/dia; restrição de oxalato na dieta sem interesse

Inibidores da cristalização de oxalato de Ca (citrato, fosfato)

Diuréticos (tiazida …)

Piridoxina (10-30% são sensíveis)

Extração de cálculos/ litotrícia (?)

Hemodiálise –indicações limitadas

Transplante rim/fígado, combinado

…Terapia génica

Litíase

Cistinúria

AR

Defeito transporte tubular e intestinal de aa dibásicos (cistina, ornitina, lisina e argina)

4-10% dos cálculos renais na criança

Litíase recorrente (vesical, renal)

Risco de obstrução do excretor, ITU, IRA e evolução para IRC

Diagnóstico

Cristais na urina

Análise bioquímica de cálculo

Doseamento de cistina na urina

Cromatografia de aa urina (COLA)

Litíase

Cistinúria

Terapêutica

Ingestão hídrica (1,5-2L/m2/dia)

Redução de aporte de Na (proteínas ??)

Alcalinização da urina (citrato de Na ou K -3-4mEq/kg/dia)

Tiopronina, D-penicilimania, captopril

Cálculos resistentes a litotrícia extracorporal

Cirurgia percutânea, ureteroscopia

Hiperuricosúria

Idiopática (20-40% com hipercalciúria)

Secundária – ingesta de purinas, drogas uricosúricas, tubulopatias, síndrome de lise

tumoral, doenças linfoproliferativas

Produção excessiva – DHM

S Lesch-Nyhan

Glicogenose Tipo I

Litíase – 1- 8% dos cálculos nas crianças

Cálculos radiotransparentes (identificados por ecografia)

Litíase

Síndrome de Lesch-Nyhan

Recessivo, ligado ao X (raparigas portadoras assintomáticas) /Gene Xq26

Deficiência de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (HGPRT) - produção ↑ ácido úrico:

Litíase /Cristais laranja na fralda /IRA

Manifestações neurológicas – distonia, coreo-atetose,

convulsões (50%) e comportamentos de auto-mutilação

Gota

Hiperuricémia, hiperuricosúria

Doseamento enzimático (HGPRT nos GV e fibroblastos)

Diagnóstico molecular (portadores, pré-natal)

Litíase: alopurinol - 4-10mg/kg/dia –

ác. úrico plasmático <400umol/L -- evitar cristais de xantina

Alterações neurológicas - ? (diazepan, baclofeno, fisoterapia, proteção para automutilação)

Litíase

Alopurinol

Litíase

Glicogenose tipo I

Défice de glicose-6-fosfatase (GSD-1a , d. de von Gierke)/ glicose-6-fosfato-translocase (GSD-1b)

Hepatomegália, baixa estatura, hipoglicémia, lactacidémia, hiperuricémia, hiperlipidémia

Neutropenia e infeções (GSD -1b)

Proteinúria/hematúria hiperfiltração redução do DFG

Nefrocalcinose/ litíase: hipercalciúria/hipocitraturia + hiperuricosúria

Acidose metabólica crónica e hipercalciúria osteoporose

Suplementos de citrato de potássio (acidose láctica)/ restrição salina

Alopurinol/ tiazida

Transplante de hepatócitos/ hepático – melhor controle metabólico

Litíase. Investigação metabólica básica Sangue

Creatinina/ ureia

Ác. úrico

Na, K, Cl, Mg, Ca, Pi,

Gasometria

Fosfatase alcalina

Paratormona

Hemograma

Urina de 24h (volume total) Proteínas, creatinina,

Cálcio

Ác. úrico

Oxalato (glicolato e glicerato)

Cistina – cromatografia de aa (COLA)

Magnésio

Citrato

Análise bioquímica de cálculo

Proteinúria/Síndrome nefrótico Hematúria

Proteinúria. D.Fabry

Alt ligada ao X

Défice de α-galactosidase A – acumulação de glicoesfingolipideos no plasma e tecidos (+

globotriaosil ceramida)

Apresentação na criança (~9anos) : crises recorrentes de dores nas mãos e pés

Rash cutâneo (angioqueratoma)

Opacidade da córnea e cristalino

Depósitos progressivos no coração, vasos e rins

Poliúria. Urina: cilindros, globos de gordura

Proteinúria, DRC e IRC terminal

Podem ocorrer quistos renais

Síndrome de Imerslund-Grasbeck

Defeito de absorção do complexo Cobalamina- Factor intrínseco

Anemia megaloblástica + proteinúria + homocistinúria e acidúria metilmalónica

Doenças mitocondriais (vários defeitos na síntese de coenzima Q10)

Envolvimento glomerular com:

Proteinúria, hematúria

Síndrome nefrótico congénito, síndrome nefrótico corticorresistente

Biópsia renal - glomeruloescelerose focal e segmentar (GEFS); forma colapsante de GEFS;

evolução rápida para IRC

Proteinúria. Síndrome nefrótico

Outras manifestações renais

Síndrome hemolítico-urémico

Mutação no gene MMACHC (crom 1p34.1) – defeito de cobalamina C :

conversão da cobalamina nas formas activas – metilcobalamina e adenosilcobalamina

Acumulação de ácido metilmalónico e homocisteína no sangue e tecidos excreção urinária

Clínica pode surgir no periodo neonatal, infância ou vida adulta

Doentes mais velhos – problemas psiquiátricos/neurológicos

RN e lactentes – doença multissistémica com SHU atípico:

Vómitos, dificuldades alimentares, hipotonia; acidose metabólica

IRA + trombocitopenia + anemia microangiopática (GV fragmentados, diminuição da

haptoglobina e aumento da LDH)

Hematúria, proteinuria

Envolvimento cardiovascular

Displasia quística renal Défice de carnitina palmitoiltransferase II

Sintomas neonatais – SDR, hipoglicémia, letargia, convulsões, falência cardíaca e renal

Podem ter microcefalia, hepatomegália, malformações cerebrais, cardiomiopatia

Acidémia glutárica tipo II

Clínica neonatal

Macrocefalia, fontanela anterior larga, hipoplasia pulmonar; odor a meias sujas

Rins grandes, hiperecogénicos com quistos corticais e medulares

Síndrome de Zellweger

Quistos renais. Hepatoesplenomegália, paquigiria, micropoligiria, alterações oculares, surdez…

Alteração da glicosilação tipo I

Rins hiperecogénicos, microquistos tubulares; hipoplasia cerebelar. Cardiomiopatia; derrame pleural e pericárdico

Evolução para IRC

• Todas as causas de litíase incluindo Glicogenose tipo I: IRAIRC (hiperoxalúria - IRC precoce)

• Cistinose

• Acidúria metilmalónica

• D mitocondriais

• D Wilson

• Tirosinémia tipo I

Nefropatia cicatricial (ITU, obstrução tubular e excretor)

Hiperfiltração GEFS

Nefrite intersticial

Displasia renal (…)

Take home messages

O envolvimento renal com alterações do equilíbrio hidro-electrolítico é comum nas DHM mas por ser ligeiro pode passar despercebido

O síndrome de Fanconi é a alteração tubular mais frequente

A acidose metabólica pode dever-se acumulação de ácidos ou por disfunção tubular renal

A litíase/ nefrocalcinose na criança exige investigação sistematizada e completa – identificação da etiologia e orientação terapêutica

O síndrome nefrótico, raro, é corticorresistente (GEFS)

As manifestações renais podem ser a clínica inicial das DHM

A associação com alterações extra-renais (neurológicas, cardíacas, SNC) constitui a chave para o diagnóstico de DHM

Bibliografia Kidney diseases and electrolyte disturbance. In Springer-Verlag Heidelberg 2017, GF Hoffmann et al (eds),

Inherited Metabolic Disease

Nephrolithiasis related to inborn metabolic diseases. Pediatr Nephrol 2010, 25:415-24

Primary hyperoxalurias: diagnosis and treatment. Pediatr Nephrol 2015, 30:1781-91

Clinical and laboratory approaches in the diagnosis of renal tubular acidosis. Pediatr Nephrol 2015, 30:2099-07

Renal mitochondrial cytopathies. Int J Nephrol 2011, Article ID 609213, doi:10.4061/2011/609213

Cystic renal displasia as a leading sign of inherited metabolic disease. Pediatr Nephrol 2007, 72:2119-24

Neonatal atypical hemolytic urenic syndrome due to methylmalonic aciduria and homocystinuria. Ped Nephrol 2012, 27:1401-05

Renal involvement in the mitochondrial cytopathies. UpToDate, acessed 6/11/2016

Pathophysiology and clinical presentations of salt-losing tubulopathies. Pediatr Nephrol 2016, 31: 407-418

Mitochondrial disease—an important cause of end-stage renal failure. Pediatr Nephrol 2013, 28:357–361

Cystinosis: the evolution of a treatable disease. Pediatr Nephrol 2013, 28:51–59

Pediatr Nephrol 2013, 28:357-61

Défice de adenina fosforibosil transferase (APRT) AR, gene no cromosoma 16q24

Excesso de adenina –oxidado pela xantina oxidase em 2,8 dihidroxiadenina (insolúvel)

Litíase – na criança ou no adulto

Eliminação de cálculos, ITU, IRA, cólica renal

Défice de xantina-oxidase (XO)

A) Isolada (tipo 1) - Muito rara

Substituição do ácido úrico por xantina e hipoxantina

Hipouricémia / hipouricosúria

Nefrolitíase (1/3 dos doentes) ou assintomática

B) Combinada - defice de sulfito oxidase (tipo 2)

Envolvimento neurológico

Semelhante ao tipo 1

Doseamento de xantina oxidase no fígado

ou na mucosa intestinal

Litíase

Alopurinol