maneig de situacions freqüents relacionades amb epilèpsia pediàtrica

Maneig de situacions freqüents

Lleida 19 de Gener 2012

Curs de Formació Continuada

Problemes freqüents en epilèpsia pediàtrica – Lleida 2012 Pàg. 1

Servei de Neurologia PediàtricaHospital Universitari Vall d’Hebron

Maneig de situacions freqüents relacionades amb l’epilèpsia pediàtrica

Miquel Raspall i Chaure

CONTINGUT

� Convulsions associades amb febre: aproximaciódiagnòstica i tractament

� Avaluació del nen amb sospita de 1ª crisi epilèptica


� Status epilepticus al nen: Consideracions diagnòstiques iterapèutiques

• Paper de les benzodiazepines transmucoses

• Protocol “Vall d’Hebron”

� “Crisi associada a un procés febril en absència d’unainfecció del SNC o trastorn electrolític agut en un nend’edat superior a 1 mes i sense història personal de crisisafebrils” (ILAE, 1993)

� 3-6 mesos – 5 anys (National Institutes of Health, 1980)

CONVULSIONS FEBRILS


� 3-6 mesos – 5 anys (National Institutes of Health, 1980)

� Màxima incidència entre els 18 – 24 mesos i durant lesprimeres 24 hores de la febre, habitualment en relacióamb infeccions víriques banals

� 2-5% de la població pediàtrica → fenomen convulsiu mésfreqüent al nen

� Breu (<15 minuts)� Generalitzada� No recurrent al mateix

procés febril

� Prolongada (>15 minuts)� Focal� Recurrent al mateix procés

febril

Classificació(Nelson & Ellenberg, 1976)

Simples – Típiques (60%) Complexes – Atípiques (40%)


procés febril febril

• Discret augment del riscd’epilèpsia

• “Primera manifestació d’unapredisposició epilèptica”

• 20% de nens amb síndromesepilèptiques idiopàtiques

• Clar augment del risc d’epilèpsia

• “Epileptogèniques” versus “1ªmanifestació de lesió preexistent”

• Associació amb TLE+MTS peròrelació causal ???

Annegers et al., N Engl J Med 1987

� Avaluar el risc de crisis epilèptiques als 25 anys d’edat a 687nens amb CF

� Diferent risc en funció del tipus de convulsió febril1) Pacients sense història de CF: 1.4%2) CF simples: 2.4%3) CF complexes


3) CF complexes• 1 element: 6-8%• 2 elements: 17-22%• 3 elements: 49%

� Relació etiopatogènica diferent entre les CF simples i lescomplexes amb una ulterior epilèpsia?

• CF simples → Crisis epilèptiques generalitzades• CF complexes → Crisis epilèptiques focals

• CF simples → primera expressió d’una predisposiciógenèticament determinada a presentar crisis epilèptiques


genèticament determinada a presentar crisis epilèptiques

• CF complexes• Poden contribuir a la lesió del SNC, que passat un temps “silent”,

causa epilèpsia ?• Primera manifestació d’una lesió cerebral preexistent ?

Aproximació diagnòstica


� Estudi hospitalari retrospectiu de nens de 6-18 mesos d’edatamb una 1ª CF simple

� 704 casos (188: 6-12 mesos; 516: 12-18 mesos) durant elperíode 1995-2006


període 1995-2006

� PL realitzada al 70% de 6-12 mesos i 25% de 12-18 mesos

� 3.8% amb pleocitosi o cultiu LCR positiu (contaminació)

� Cap cas de meningoencefalitis (CI97.5% → 0 - 0.005%)

� 95 nens amb un primer episodi de status epilepticusassociat amb febre

12% meningitis bacteriana


• 12% → meningitis bacteriana• 8% → infecció vírica SNC• 22% → anomalia neurològica premòrbida + febre• 59% → “crisi febril prolongada”

� → PL a tot nen amb status epilepticus + febre

PRONÒSTIC

� Recurrència de CF: 30-40%

� 10% → 3 o més CF• Història familiar de CF• 1ª CF < 18 mesos


• 1ª CF < 18 mesos• ↓ temperatura màxima (< o > 40ºC)• ↓ durada de la febre (< o > 1 hora)

� Morbimortalitat inexistent per les CF simples

� Risc variable d’epilèpsia

Tractament d’emergència

� La majoria de CF cedeixen en pocs minuts sensetractament

� El tractament antitèrmic és ineficaç (Meremikwa et al., 2002)

� Indicació individualitzada del tractament d’emergència


� Indicació individualitzada del tractament d’emergènciabasat en l’administració de benzodiazepines

• ENDOVENOSES al medi hospitalari• TRANSMUCOSES al medi extrahospitalari

Tractament de manteniment

� El tractament continu amb fenobarbital o valproat redueixde forma significativa el risc de recurrència de les CF (Herranzet al., 1984; Mamelle et al., 1984)

� El tractament intermitent amb benzodiazepines durant elsepisodis febrils redueix també el risc de recurrència (Knudsen1985; Rosman et al., 1993)


1985; Rosman et al., 1993)

� No indicat al nen amb convulsions febrils simples• “On the basis of the risks and benefits of the effective therapies,

neither continuous nor intermittent antiepileptic therapy isrecommended for children with one or more simple febrile seizures”(AAP, 2008)

• “The best treatment for children with a first febrile seizure is educationand reassurance of their parents” (Camfield & Camfield, 1993)

� Estudi poblacional prospectiu en 398 nens amb CF d’entre 14676nens inclosos al Child Health and Education Study

� S’exclouen 16 nens amb anomalies neurològiques premòrbides


� S’exclouen 16 nens amb anomalies neurològiques premòrbides

� A l’avaluació als 10 anys d’edat no s’observen diferències enmesures d'intel�ligència, rendiment escolar i conducta entre:• Nens amb i sense CF• CF simples i complexes• CF única i CF múltiples

Farwell et al., N Engl J Med 1990

� Avaluació psicomètrica a 217 nens de entre 8 i 36 mesos d’edatamb CF randomitzats a fenobarbital (4-5 mg/kg/dia) o placebo

� No diferències a la proporció de nens lliures de crisis

� CI al grup “fenobarbital”:• Als 2 anys d’iniciat el tractament: -7.03 (CI95% -11.52,-2.5)

Als 6 mesos de retirat el tractament: -5.2 (CI95% -10.5, 0.04)


• Als 6 mesos de retirat el tractament: -5.2 (CI95% -10.5, 0.04)

� El tractament amb fenobarbital compromet el funcionamentcognitiu dels nens tractats per CF i a més:• Aquest efecte no es veu compensat per un benefici en la

prevenció de les crisis• L’efecte deleteri s'estén més enllà del període durant el que

s’administra (Sulzbacher et al., 1999)

Avaluació del nen amb sospita

d’una primera crisi epilèptica


d’una primera crisi epilèptica

EPIDEMIOLOGIA

� 50 – 70/100.000/any

� Màxima incidència al lactant (130) i > 65 anys (110)

� Incidència acumulada als 15 anys ~ 1%


� Incidència acumulada als 15 anys ~ 1%

� Incidència acumulada de presentar una crisi epilèpticaal llarg de la vida ~ 5%• 10% si s’inclouen les crisis agudes simptomàtiques

� Distribució etiològica depenent de l’edat

1. És una crisi epilèptica ?

2. És realment la primera crisi ?

3. Què ha provocat la crisi ?

Quines exploracions complementàries estan indicades ?

Primera crisi epilèptica al nen


4. Quines exploracions complementàries estan indicades ?

5. Quin és el risc de recurrència ?

6. Necessita cap tractament ?

1.- És una crisi epilèptica?

� El diagnòstic d’una 1ª crisi es basa fonamentalment en lainformació recollida durant l’anamnesi: ‘Abans, Durant iDesprés’

� El síncope convulsiu és una causa més freqüent deconvulsions que les crisis epilèptiques (Hindley et al. Arch Dis Child 2006)


� Una anamnesi inadequada és la primera causa d’undiagnòstic erroni (Smith et al. QJM 1999)

� Fins un 30% dels nens tractats amb FAEs no presentenepilèpsia (Uldall et al. Arch Dis Child 2006)

� Limitada sensibilitat i especificitat de l’EEG

� ≈ 1/4 dels nens amb una ‘1ª crisi epilèptica’ tenen històriaprèvia de crisis (CPC, absències, mioclòniques)

� Pot determinar la necessitat de més exploracionscomplementàries

2.- És realment la primera crisi ?


� Diferent pronòstic de recurrència entre una primera i unasegona crisi

� Pot determinar la necessitat de tractament antiepilèptic

3.- Què ha provocat la crisi ?

1. Crisi provocada (‘aguda simptomàtica’)→ existeix unprecipitant agut de la crisi que hem d’identificar i, encas necessari, tractar


� INFECCIONS, que poden no estar localitzades al SNC (p.ex. ‘convulsionsassociades a gastroenteritis’)

� FÀRMACS: teofil�lina, beta-lactàmics, antidepressius tricíclics,ciclosporina, tacrolimus, busulfan

� TÒXICS: alcohol, cocaïna, amfetamines (NO CANNABIS)

� INCOMPLIMENT del tractament antiepilèptic a nens amb epilèpsia

� TRASTORN METABÒLIC AGUT: hipoglucèmia, hiponatrèmia,



� TRASTORN METABÒLIC AGUT: hipoglucèmia, hiponatrèmia,hipocalcèmia, hipomagnesèmia

� ERROR CONGÈNIT DEL METABOLISME (descompensacions)

� HIPÒXIA: intoxicació por CO, ofegament, etc…

� TRAUMATISME CRANIAL

� ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL

� Altres: encefalopatia hipertensiva-leucoencefalopatia posterior reversible,malalties sistèmiques (LES), encefalopatia hepàtica o urèmica


1. Crisi provocada (‘aguda simptomàtica’)→ existeix unprecipitant agut de la crisi que hem d’identificar i, encas necessari, tractar

2. Crisi no provocada


2. Crisi no provocada

a) ‘Idiopàtica’ – ‘criptogènica’

b) ‘Remota simptomàtica’, associada a patologiapreexistent del SNC (antecedent llunyà de TCE,encefalitis o AVC, exploració NRL anormal, etc…)

Crisis epilèptiques i tumors cerebrals� Possibilitat de que una primera crisi tingui un origen tumoral està

sobrevalorada (1-3%)

� Tumors supratentorials

Crisis epilèptiques i TCE� Les crisis posttraumàtiques precoces (primera setmana post-TCE)

aïllades no solen associar-se a una complicació neuroquirúrgica.


� La majoria són focals, sense traduir necessàriament una lesióestructural.

� 80% durant les primeres 24 hores del TCE, especialment durant la 1ªhora (crisis immediates o per impacte).

� Es recomana l’administració profilàctica de fenitoïna durant la primerasetmana després d’un TCE greu per reduir el risc de crisis precoces quepodrien contribuir a augmentar la lesió cerebral.


http://www.nice.org.uk/Guidance/CG20

4.- Quines exploracions complementàries estan indicades ?

ELECTROENCEFALOGRAMA

� Única exploració obligada en l’avaluació del nen amb una 1ª crisi

• Tipus de crisi

• Síndrome epilèptica

• Pronòstic


� Sensibilitat i especificitat insuficients per descartar o establir eldiagnòstic d’una crisi epilèptica

• Només 30-40% dels pacients amb una primera crisi mostrenanomalies epileptiformes a l’EEG de rutina (fins un 60% si esrealitza durant les primeres 24 hores) (King et al. 1998)

• > 5% dels nens de la població general mostren anomaliesepileptiformes (Borusiak et al. 2010)

� 10-20

� Registre de com a mínim 30 minuts lliures d’artefactes


� Registre de com a mínim 30 minuts lliures d’artefactes

� Maniobres d’activació• Hiperpnea durant 3 minuts• ELI• Son – privació de son, amb registre de com a mínim 40 minuts de son

que inclogui estadi II i III

4.- Quines exploracions complementàries estan indicades ?NEUROIMATGE

� La RM cerebral és la tècnica d’elecció

� Indicat a tot nen en qui no se sospita una causa ‘idiopàtica’• Edat < 1 any• Coexistència d’afectació motora/cognitiva• Exploració neurològica anormal


• Exploració neurològica anormal• Crisi focal o anomalia EEG no corresponent a alguna de les epilèpsies

focals benignes o a una EGI

� Limitar la utilització de la TC cranial a aquella situació d’urgènciaque pugui condicionar una actitud terapèutica urgent o en cas deno disponibilitat de RM cerebral

4.- Quines exploracions complementàries estan indicades ?NEUROIMATGE

� 1/3 dels nens amb una 1ª crisi mostren anomalies a laneuroimatge però en <2% aquestes anomalies condicionen unaactitud terapèutica urgent


� A aquests darrers, l’exploració física oel tipus de crisi obliguen ja a descartaruna causa simptomàtica


ANÀLISI DE SANG

� Rendiment molt baix al pacient de > 6 mesos d’edatamb bona recuperació de l’estat neurològic basal perel que no ha de realitzar-se de rutina


� Considerar-lo a:• < 6 mesos (HipoNa+) (Farrar, 1995)

• Trastorn persistent de l’estat neurològic• Història compatible amb trastorn electrolític-metabòlic (vòmits,

diarrea, deshidratació, etc…)


ESTUDI DEL LCR

� Rendiment molt baix al pacient de > 6 mesos d’edatamb bona recuperació de l’estat neurològic basal perel que no ha de realitzar-se de rutina


� Considerar-lo a:• Trastorn persistent de l’estat neurològic• Sospita de meningoencefalitis• Status epilepticus associat amb febre

� Atenció a la comorbiditat que pugui estar japresent en el moment de la 1ª crisi epilèptica

• Attention



• Attention• Behavior• Cognition• Disability, Depression, Drugs• Expectations

5.- Quin és el risc de recurrència?

� Impossible d’establir amb certesa a un pacient particular

� Risc global al voltant d’un 50%

� > 50% dels que recorreran ho fan durant els primers 6


� > 50% dels que recorreran ho fan durant els primers 6mesos i > 90% durant els primers 2 anys

� Etiologia i EEG com principals factors pronòstics

5.- Quin és el risc de recurrència?

Crisi generalitzadaEEG normal

Exploració normal

Crisi focalEEG anormal

Exploració anormalCausa simptomàtica

< 20% > 80%


Causa simptomàtica

AF epilèpsiaAP crisis febrils

Status epilepticusFenomen de Todd

Crisi nocturna

Situacions especials

� Status epilepticus• 10-12% de nens amb una primera crisi• SE idiopàtic → No augmenta el risc d’una recurrència

però si de que aquesta sigui prolongada (Shinnar et al. 2001)


� > 1 crisi en < 24 hores• La definició de 1ª crisi de la ILAE inclou a aquells

nens que es presenten amb > 1 crisi en < 24 hores(International League Against Epilepsy, 1993)

> 1 crisi en < 24 hores

� Resultats controvertits respecte al risc de recurrènciaals nens que es presenten amb > 1 crisi no provocadaen < 24 hores

• NY (n=407): mateix risc de recurrència que a aquellsamb una crisi única als 10 anys de seguiment


amb una crisi única als 10 anys de seguiment (Shinnar et al.,2000)

• Nova Scotia (n=490): els 70 pacients amb 2 crisis en <24 hores tenen les mateixes taxes de recurrència (80 vs.81%), remissió prolongada (59% vs. 56%) i epilèpsiarefractària (7% vs. 8%) que aquells amb 2 crisis en diesdiferents, als 7 anys de seguiment (Camfield & Camfield, 2000)

6.- Necessita cap tractament?

� “The tendency of the disease is to self perpetuation; eachattack facilitates the occurrence of another, by increasing theinstability of the nerve elements” (Gowers, 1881)

� Les crisis determinen lesió cerebral i afavoreixen l’aparició del’epilèpsia (Meldrum, 1978)


� > 50% dels pacients tractats amb FAEs refereixen algun efecteadvers del tractament

� Retirada del 1er FAE a un 10-30% dels pacients amb epilèpsia perintolerància

� El tractament no sembla modificar la història natural de lamalaltia

� Estudi multicèntric randomitzat → inici del tractament“immediat” (n=280) versus “diferit” (n=267) a pacients > 1mes d’edat


� L’inici immediat del tractament:• Augmenta el temps fins la 1ª (OR 1.4, 95%CI 1.2-1.7) i 2ª (OR 1.3,

95%CI 1.1-1.6) recurrències• Redueix el temps per assolir una remissió de 2 anys• No s’associa a un augment de la remissió als 5 anys de la

randomització (76% vs. 77%)

• No diferències en mesures de QOL

� ‘ treatment with AED is not indicated for the prevention of thedevelopment of epilepsy (level B) ’


development of epilepsy (level B) ’

� ‘ treatment with AED may be considered in circumstanceswhere the benefits of reducing the risk of a second seizureoutweigh the risks of pharmacologic and psychosocial sideeffects (level B) ’

Consideracions diagnòstiques i

terapèutiques a


l' Status Epilepticus al nen

� Definició clàssica• Crisi única de durada > 30 minuts o successió de crisis

durant un període de 30 minuts sense recuperacióinterictal del nivell de consciència

• Estudis epidemiològics i pronòstics

STATUS EPILEPTICUS


� Definició operativa• Crisi única de durada > 5 minuts o successió de crisis

sense recuperació interictal del nivell de consciència• Estudis sobre tractament

� Estudi poblacional prospectiu de 407 nens amb unaprimera crisi epilèptica no provocada

• La major part de crisis epilèptiques cedeixen en < 5 minuts

sense tractament


sense tractament

• Quan una crisi dura més de 5-10 minuts és probable que no

cedeixi sola i evolucioni a status epilepticus (> 30 min)

• 12% dels nens amb una 1ª crisis → > 30 minuts

• 182 nens: > 1 crisis → correlació entre la durada de la 1ª i

2ª crisis (r=0.4; p<0.0001)

Status epilepticus: Epidemiologia

� 10-12% dels nens amb una primera crisi epilèptica i fins un20% dels nens en algun moment de la seva evolució

� Precoç en el curs de la malaltia → una elevada proporció denens no tindran història personal de crisis


� Incidència i distribució etiològica edat-depenents

� El SE febril succeeix en el 5% dels nens amb CF però és lacausa més freqüent de SE al nen

� Mortalitat a curt termini: 2-5%• SE febril i idiopàtic: 0-2%• SE agut simptomàtic: 15%


� Morbilitat: ≈15%• SE febril i idiopàtic: < 10%• SE agut simptomàtic: > 20%

� Epilèpsia (en el cas de que el SE sigui la 1ª crisi)• SE idiopàtic = crisi breu ???• SE agut simptomàtic: > 50%

� Hipoglucèmia → SG

� Hipocalcèmia → GluCa


� Hipocalcèmia → GluCa

� Hipomagnesèmia → MgSO4

� Hiponatrèmia → ClNa

� < 2 anys i causa desconeguda → Piridoxina IV

� Febre → PL + ATB

Tractament farmacològic

Quan?

� S’accepta que ha d’iniciar-se als 5 minuts

• Una crisi que dura més de 5 minuts té un elevat riscd’evolucionar a SE


d’evolucionar a SE

• L’eficàcia del tractament disminueix a mesura que esprolonga la durada de la crisi

• No esperar a arribar al medi hospitalari

Tractament farmacològic

Com?

� BENZODIAZEPINES

� Medi hospitalari → via ENDOVENOSA


� Medi hospitalari → via ENDOVENOSAMedi prehospitalari → via TRANSMUCOSA o EV

� Eficàcia demostrada per la majoria de FAEs però capprotocol es demostra superior a un altre → utilitzacióde guies locals

Tractament al medi extrahospitalari

� L’inici del tractament al medi extrahospitalari:• Redueix la durada de les crisis• Facilita el control de les crisis en arribar a UCIES

Risc de SE > 60 minuts als no tractats


� Risc de SE > 60 minuts als no tractats (OR 2.4, 95%CI 1.2-4.5)

� Indicació individualitzada de BZD transmucoses• > 5 minuts• Abans a nens amb:

� història personal de crisis prolongades� menor capacitat homeostàtica

� 205 adults amb CSE (5 minuts) d’inici a la comunitat

� Estudi randomitzat doble cec LZP vs. DZP vs. placebo


� Estudi randomitzat doble cec LZP vs. DZP vs. placebo

ENDOVENOSOS

� Clara eficàcia de les BZD (59% vs. 41% vs. 21%)

� LZP millor que DZP?? (OR 1.9, 95%CI 0.8-4.4)

� Màxim risc de depressió respiratòria al grup placebo (10.6% vs.

10.3%. vs. 22.5%)

BENZODIAZEPINES TRANSMUCOSES

� MEDI EXTRAHOSPITALARI (personal sanitari & cuidadors)

� Medi hospitalari només en cas d’impossibilitat d’accésvenós

� Objectiu → inici precoç del tractament


� Objectiu → inici precoç del tractament

� Opcions• Diazepam rectal• Midazolam intranasal - Midazolam bucal

� 0.3 - 0.5 mg/kg

Diazepam rectal ( Stesolid® )

� Cànules de 5 o 10 mg

� Únic tractament amb BZD transmucosescomercialitzat a Espanya


� Inconvenients• No permet individualitzar dosi• Socialment poc acceptable• Menys eficaç que altres BZD administrades per altres

vies?

Midazolam bucal

� Presentació parenteral o fórmula magistral(Epistatus® 1 cc = 10 mg)

� Avantatges• Permet dosificar en funció del pes


• Permet dosificar en funció del pes• Socialment més acceptable• Més fàcil d’administrar que el diazepam rectal o el

midazolam intranasal

� No comercialitzat a Espanya (Buccolam® 2.5 / 5 / 7.5 / 10mg)

� RCT multicèntric als serveis d'Urgències

� MDZ bucal vs. DZP rectal (ambdós a una dosi de ≈ 0.5 mg/kg)

� 219 episodis a 177 nens


� Control de la crisi als 10 minuts, sense depressió respiratòria,i sense recurrència a l’hora següent

� Tractament segur, amb una incidència de depressiórespiratòria del 5.5% (igual als 2 grups)

� Midazolam bucal més eficaç que diazepam rectal (56% vs

27%; CI 95% per la diferència de 16-41)

� La majoria de crisis cediran abans de que el nen arribi aUrgències = quan un nen hi arriba convulsionant → iniciarel tractament com si es tractés d’un SE

Tractament al medi hospitalari


� VIA ENDOVENOSA

� “Comptar” les BZD administrades a la comunitat

� Retard mig per iniciar el tractament al grup de LZP EV →

3 minuts


� LZP EV més eficaç que DZP rectal (OR 3.7, 95%CI 1.7-7.9)

� L’administració de >2 dosis de BZD s’associa a un

augment del risc de depressió respiratòria (OR 2.9, 95%CI 1.4-

6.1)

ABCMonitorització (FC, FR, TA, SatHb)OxigenoteràpiaVia perifèricaMostra de sang per glucosa, EAB, electròlits, i nivells FAEAnamnesi i estudi etiològic , sense posposar el tractament en espera de lapràctica d’exploracions complementàries

Midazolam IV (d’elecció) o:• Midazolam bucal/intranasal• Diazepam rectal

Midazolam IV (d’elecció) o:• Midazolam bucal/intranasal• Diazepam rectal

5 min

10 min

• Hipoglucèmia? → SG• Hipocalcèmia? → GluCa• Hipomagnesèmia? → MgSO4• Hiponatrèmia? → ClNa• Febre? → PL + ATB• < 2 anys sense causa aparent del SE? → PIRIDOXINA

Pot considerar-se l’administració deFenobarbital

Valproat15 min

Fenitoïna25 min

TRASLLAT A UCI

Intubació (atropina, sedant, rocuroni)1. Propofol en infusió contínua (d’elecció)2. Pentobarbital en infusió contínua en

cas de no resposta a propofolEEG urgent

45-60 min

• Evitar relaxants musculars després dela intubació en absència de control EEG• Suport inotrop – vasoactiu?• Tractament agressiu de les complicacions

Levetiracetam IV *

* HepatopatiaArítmiesPacients polimedicats

SUMARI

� Les convulsions febrils són el fenomen convulsiu més freqüent al nen

� Els nens amb convulsions febrils no requereixen habitualment capexploració complementària ni tractament antiepilèptic

� L’anamnesi es insubstituïble en l’avaluació del nen amb sospita d’una1ª crisi epilèptica

� L’EEG és la única exploració obligada en l’avaluació del nen amb


� L’EEG és la única exploració obligada en l’avaluació del nen ambsospita de 1ª crisi epilèptica

� Habitualment no es requereix tractament antiepilèptic seguint a una1ª crisi epilèptica

� Indicació individualitzada del tractament d’emergència → limitar-lo anens amb crisis convulsives de durada superior a 5 minuts

� Considerar utilització preferent de MDZ bucal?

maneig de situacions freqüents relacionades amb epilèpsia pediàtrica

Health & Medicine