MALADII BULOASE F

Download MALADII BULOASE F

Post on 29-Jun-2015

467 views

Category:

Documents

4 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

<p>MALADII BULOASEProf. Dr. Clin Giurcneanu, Clinica DermatologieSpitalul Clinic de Urgent ELAS1ORMAREA BULEI prin defect primar (genetic) sau secundar(imunologic, metabolic, enzimatic, toxic): al sistemului de coeziune dintre keratinocite( (bula bula intraepidermica intraepidermica) ) sau al sistemului de coeziune dintre epiderm siderm ( (bula bula subepidermica subepidermica) )COEZUNEA NTERKERATNOCTARACOEZUNEA NTERKERATNOCTARA este asigurata de proteine de adeziune de suprafata 2 clase : desmozomale si clasiceJONCTUN DE ADERENTA JONCTUN DE ADERENTA importante pentru mentinerea integritatiiepiteliului dar si pentru transducerea semnalelor de activare intracelularaDESMOZOM (maculaeDESMOZOM (maculae adherentes adherentes)) inin stratul stratul spinos spinosME: disc cuME: disc cu diametru diametru de 0,1 de 0,1 22 u um,m, apar apar pe pe keratinocite keratinocite dar dar nunu pe pe cel cel..Langerhans Langerhans sau sau melanocite melanociteau unau un domeniu domeniu transmembranar transmembranar ( (desmogleine desmogleine si si desmocoline desmocoline)) si si unun domeniu domeniu citoplasmatic citoplasmatic ( (desmoplakina desmoplakina si si ,, plakoglobina plakoglobina,, plakofilina plakofilina) )zona zona extracelulara extracelulara legarea legarea celula celula celula celulazona zona intracelulara intracelulara legarea legarea filamentelor filamentelor dede keratina keratina dede mb mb.. citoplasmatica citoplasmaticaplectinadesmocolinadesmogleinaplakoglobinadesmoplakine si desmocalmina desmocalminaDESMOZOMIItonofilamentekaratineJONCTUN NTERMEDARE ( JONCTUN NTERMEDARE (zonulae zonulae adherentes adherentes) ) proteine proteine transmembranare transmembranare ce ce apartin apartin caderinelor caderinelor clasice clasice implicate inimplicate in adeziunea adeziunea cel cel.. Langerhans Langerhans si si aa melanocitelor melanocitelor dede keratinocite keratinociteperturbarea perturbarea jonct jonctiunilor iunilor intermediare intermediarepierderea pierderea polarizarii polarizarii,, invazie invazie si si metastazare metastazare aa celulelor celulelor epiteliale epitelialeJONCTUN STRANSE ( JONCTUN STRANSE (zonula zonula occludens occludens) )participa participa lala formarea formarea barierei barierei selective aselective a permeabilitatii permeabilitatiiJONCTUN GAP JONCTUN GAProl rol inin schimburi schimburi intercelulare intercelulare intre intre keratinocite keratinociteCOEZUNEA NTERKERATNOCTARAADERENTA DERMOEPDERMCA (JDE jonctiune dermoepidermica) compusa din diferite tipuri de colagen, proteoglicani, glicoproteine si proteine ce leaga Ca produse predominant de keratinocit realizeaza coeziunea intre derm si epiderm intervin in reglarea unor fenomene biologice (embriogeneza, crestere, diferentiere K, cicatrizare)MORFOLOGE: MORFOLOGE: ME: 3 compartimente distincte1. 1. MembranaMembrana citoplasmica citoplasmica bazala bazala a K str.a K str. bazal bazal hemidesmozom hemidesmozomi loc de insertie pentrutonofilamente dar si legatura cu mb bazalasubiacenta2. 2. MembranaMembrana bazala bazala formata din laminalamina lucida lucida(traversata de filamente de ancorare) si laminalamina densa densa3. 3. DermDerm papilar papilar superficialsuperficial si si reteaua reteaua fibroasa fibroasa dermica dermica contin fibre de ancorareBMZKeratine 5 si 14HD: plectina,AgPB1, integrine q684,AgPB2 (colagen XV)Lamina lucida (3050 nm)Lamina densa (500 nm) colagen tip VFibrile de ancorare colagen tip VFilamente de ancorare (laminina)***mportantnteractiunea laminina 5 cu integrina q684 (versant epidermic) si cu colagen V (versant dermic)COMPLEXUL DE ADEZUNE tonofilamente, hemidesmozomi, filamente si fibre de ancorare, asigura coeziunea intre derm si epiderm, dar este implicat si in transmiterea semnalelor de activare care regleaza functia keratinocitelor bazale (prin intermediul integrinei q684)CONSTTUENT BOCHMC A JONCTUN DERMOEPDERMCEHemidesmozomii Hemidesmozomii complexe multiproteice formate din 1. 1. proteine proteine citoplasmatice citoplasmatice Ag BP1 (230KDa)Ag BP1 (230KDa) si si plectina plectina implicate in ancorarea filamentelor de keratina de placacitoplasmica a hemidesmozomilor2. 2. proteine proteine transmembranare transmembranare Ag PB2 (10Ag PB2 (10 KDa KDa) ) colagen colagen tiptip XV,XV, integrine integrine q q6 68 84 4 (inactivarea genelor ce codifica subunitatileq6 si 84 conduce la absenta hemidesmozomilor cu decolariepiteliale masive)Organizarea supramoleculara a MB depinde de 2 reteleprincipale:1. Formata in jurul lamininei 5, lamininei 6 etc.2. Formata in jurul colagenului de tip V servesc ca suport pentru coeziunea dermoepidermica!!!!!! f.f f.f.. importanta importanta coeziunea coeziunea lamininei lamininei 5 cu5 cu integrina integrina q q6 68 844 ( (pe pe versantul versantul epidermic epidermic)) si si cucu colagenul colagenul V ( V (pe peversantul versantul dermic dermic) )MECANSMELE DE FORMARE S TPUR DE BULE:1. Anomalie structurala si/sau functionala a sistemelor de adeziune(adesea ereditara)2. Leziune dobandita si specifica prin agent toxic, imunologic, metabolicDERMATOZE BULOASE AUTOMUNE fixarea Ac de o molecula de adeziune sau de matricea extracelulara, care poate induce: activarea sist. complementuluiactivarea sist. complementului recrutare de cel. nflamatorii recrutare de cel. nflamatorii eliberare de enzime proteolitice, metaloproteinaze, citokineeliberare de enzime proteolitice, metaloproteinaze, citokine proinflamatorii proinflamatoriiperturbarea directa a functiei proteinei tinta perturbarea directa a functiei proteinei tintatransmisia de semnale intracelulare transmisia de semnale intracelulareMai multi Ac dirijati contra aceleiasi molecule de adeziune se poate traduce clinic prin fenotipuri diferite (ex. PB si PC asociaza autoAc contra Ag PB 10 Kda)nvers, acelasi aspect clinic (ex. PB si forma inflamatorie a EBA) se asociaza cu autoAc dirijati contra unor proteine tinta distincteTPUR DE BULE:1. BULE NTRAEPDERMCE 3 mecanisme:Bule acantoliticeBule acantolitice mecanism autoimun (pemfigus autoimun) mecanism genetic (boala HaileyHailey, Darier) alterarea neoplazica asociata cu alterarea expresiei unor molecule de adeziune de suprafata (keratoze actinice, carcinom spinocelular) factori toxici exogeni (cantharidina) toxine exfoliative bacteriene (impetigo bulos, epidermoliza stafilococica)Bule spongiotice Bule spongiotice edem ce destinde spatiile intercelulare (eczeme, viroze, infectii micotice, inflamatii primitive ale dermului, maladii buloase epidermice sau subepidermice autoimune)Bule citolitice Bule citolitice necroza masiva a keratinocitelor agresiune fizica, soc termic, traumatisme fizice sau chimice, NET, boala grefa contra gazdaactivare Fas si FasL, perforine, proteazemoarte celulara2. BULE SUBEPDERMCE 3 grupe ntrabazalentrabazale clivaj prin celula bazala mecanism ereditar (EBS), fenomene autoimune, toxice Jonctionale Jonctionale clivaj in lamina lucida ereditare (EBJ), fenomene autoimune (pemfigoid bulos) Subepidermice (distrofice) Subepidermice (distrofice) clivaj in lamina densa ereditare (EBD), autoimune (EBA), fototoxice (PCT), infectioase (erizipel bulos)DAGNOSTCUL UNE ERUPT BULOASE Forme buloase ale bolilor obisnuit nebuloase Maladii buloaseCRTER CLNCE:AnamnezaAnamneza pentru a distinge o boala buloasa congenitala/ereditara f. important semne ce preced puseul bulos Aspectul eruptiei Aspectul eruptiei bule mai mici, vezicule (DH) bule mai mari (PB) bule egale (pemfigus vulgar) Leziuni asociate ale bulelor Leziuni asociate ale bulelor pemfigoid (placi eritematoase si inflamatorii) pemfigus (eruptie monomorfa din bule si eroziuni, prezenta leziunilor mucoase f. importanta pentru diagnostic)CRTER PARACLNCE: ex. citologic (Tzanck) ex. citologic (Tzanck) util in eroziuni bucale, herpes simplex etc. ex. HPex. HP distinge bule subepidermice de intraepidermice, nu distinge maladiile buloase autoimune intre eleimunopatologia (FD, F) imunopatologia (FD, F) imunochimie imunochimie imunotransfer si imunoprecipitareMEME utila pentru identificarea planului de clivaj tehnici de biologie molecularatehnici de biologie moleculara f imp. pt diagnosticul antenatal si sfat genetic in forme de epidermoliza buloasaEPDERMOLZE BULOASE EREDTARE Genodermatoze rare cu fragilitate epiteliala ce conduce la bule si eroziuni cutanate (+/ mucoase) prin clivaj intre epiderm si derm Clasificare 3 grupe dupa nivelul de clivaj in piele1. 1. EB epidermolitice sau simple (EBS)EB epidermolitice sau simple (EBS) clivaj in epiderm2. 2. EB jonctionale (EBJ)EB jonctionale (EBJ) clivaj la jonctiunea dermoepidermica (in membrana bazala)3. 3. EB dermolitice sau distrofice (EBD)EB dermolitice sau distrofice (EBD) clivaj sub membrana bazala Pentru diagnosticul EB, prima etapa este stabilirea nivelului de clivaj (studii ultrastructurale, Ac speciali, imunohistochimie)BMZKeratine 5 si 14HD: plectina,AgPB1, integrine q684,AgPB2 (colagen XV)Lamina lucida (3050 nm)Lamina densa (500 nm) colagen tip VFibrile de ancorare colagen tip VFilamente de ancorare (laminina)EBS (epidermolitice) cele mai frecvente EBH, clivaj in keratinocitele bazale epidermice fara alterarea membranei bazale in general transmitere AD nu au evolutie atrofica, cicatriciala sau miliumAspecte clinice: 3 forme1. 1. EBS localizata (Weber Cockayne) EBS localizata (Weber Cockayne) forma cea mai comuna de EBS, transmitere AD eruptie buloasa palmo eruptie buloasa palmo plantara plantara, din primii ani de viata afecteaza predominant partea anterioara a piciorului declansata de mers prelungit, caldura etc. 2. EBS generalizata (Koebner) 2. EBS generalizata (Koebner) de la nastere, eruptie buloasa extinsa eruptie buloasa extinsa pare la nivelul zonelor de frecare, pe mucoasa bucala, pe maini, picioare, coate, genunchi, sezut etc. declansate de socuri, frecari, caldura vindecare fara cicatrici, se atenueaza spre pubertate3. EBS herpetiforma (Dowling Meara) 3. EBS herpetiforma (Dowling Meara) cea mai severa, bule de la nastere, pe tot corpul bule de la nastere, pe tot corpulasociaza keratodermie palmo asociaza keratodermie palmo plantara, leziuni mucoase si unghial plantara, leziuni mucoase si unghiale evolutia poate fi severa prin complicatii infectioase (septicemie) dar frecvent se amelioreaza spre varsta adultaEBSMECANSME MOLECULARE GENETCE EBSEBS secundare mutatiilor ce ating cele 2 gene ale keratinocitelor 5 si 14, codate de gene localizate pe cromozomi diferiti: 17 (q1221) si 12 (q1113) Fenotipul (gravitatea)Fenotipul (gravitatea) este conditionat de sediul si natura anomaliei moleculare ale acestor keratine, majoritatea sunt mutatii ale unui singur aminoacid (ex. arginina 125 in keratina 14 in EBS sau isoleucina 161 in keratina 5in EBS)EB jonctionaIe nivel de clivaj in lamina lucida transmise de regula ARAspecte clinice: EBJ Herlitz (EB atrophicans gravis)EBJ Herlitz (EB atrophicans gravis) forma cea mai grava, letala in cateva saptamani primele leziuni apar de la nastere cicatrizeaza lent dar fara sechele distrofice sau milium placi intinse persistentedenutritie, anemie, suprainfectie apar leziuni mucoase care afecteaza alimentatia complicatii urologice (hidronefroza, cicatrici uretrale) stenoza pilorica tes. cronice de granulatie (paronichie) sdr. Bart oameni nascuti fara anumite zone ale pielii prognostic grav, deces rapid (60%) prin complicatii infectioase si pierderi metaboliceEBJ asociata cu atrezie pilorica EBJ asociata cu atrezie pilorica fragilitate epiteliala si atrezie pilorica asociata uneori cu aplazie cutanata, anomalii urinare si retard in dezvoltare exista o forma grava, mortala in cateva luni dupa nastere si forme usoare, comparabile cu EBJ neHerlitz sarcina este caracterizata prin hidramnios si nivel ridicat de alfa fetoproteinaForme neletale (ENJ ne Forme neletale (ENJ ne Herlitz sau mitis) Herlitz sau mitis)evolutie prelungita, fara distrofii majoreEBJ generalizata atrofica benigna (Hashimoto)EBJ generalizata atrofica benigna (Hashimoto) bule de la nastere care se vindeca lasand hiperpigmentare si atrofie, fara miliumEBJ atrophicans localizata EBJ atrophicans localizatabule de la varsta scolara, pe extremitatile inferioare, cu distrofie unghialaEBJ atrophicans inversa (Ridley)EBJ atrophicans inversa (Ridley) boala neonatala, se vindeca cu leziuni albstriateEBJ progresiva EBJ progresiva AD, apare in copilarie si adolescenta, se inrautateste cu varstaEBJ cicatricialaEBJ cicatriciala AR, evolutie cicatriciala cu sindactilie, onicoliza si alopecieENETICAmutatii ale genelor care codifica componente ale complexului de ancorare format din HD si filamente de ancorare EBJ boala heterogena genetic, ce implica laminina 5, colagen XV (PB 10) si integrina q684 EBJ HerlitzEBJ Herlitz mutatii pe una din cele 3 gene ale lanturilor lamininei 5 proteina necolagenica cu G=400440 KD, localizata in partea profunda a laminei lucida, in contact cu lamina densa, ce intra in compozitia filamentelor de ancorare din HD, are rol major in atasarea keratinocitelor de jonctiunea dermoepidermica EBJ AP (atrezie antro EBJ AP (atrezie antro pilorica pilorica) mutatii pe genele TGA6 si TGB4, ce codifica integrina q684 in formele mai usoare apare o integrina q684partial functionala depistare antenatala rapida la 11 sapt de sarcina prin analiza moleculara a ADN genomic purificat pornind de la biopsiile din vilozitatile coriale EBD dominante1. Forma principala Cockayne Touraine eruptie buloasa generalizata ce apare la nastere sau in prima copilarie, in zone traumatizate, nu pe mucoase piele atrofica (foita de tigara), mai rar keratozica, milium, anomalii unghiale, dinti normali2. Forma alba papuloida Pasini Forma alba papuloida Pasini papule albe grupate pe trunchi si membre, care apar in adolescenta3. EB pretibiala EB pretibiala forma localizata, leziunile apar in copilarie4. EB tranzitorie a nou nascutului EB tranzitorie a nou nascutului bule cu aparitie precoce care dispar progresiv dupa nastere5. Alte forme: Alte forme: localizata (mitis) inversata pruriginoasaGENETCA: GENETCA:EBDEBD mutatii ale genei COL7A1 care codifica colagenul de tip V mutatii ale genei COL7A1 care codifica colagenul de tip V, ale MMP1 , ale MMP1EBD recesive1. Forma generalizata (HallopeauSiemens) eruptie buloasa generalizata ce apare la nastere sau in prima copilarie, in zone traumatizate afectare predominant acrala, vindecare cu cicatrici(pseudosindactilie, contracturi in flexie) afecteaza unghiile si dintii afectarea mucoaselor (stricturi esofagiene, stenoze uretrale sianale, parafimoza, cicatrici corneene) malabsorbtia este frecventa determinand anemie feripriva, malnutritie risc de carcinom spinocelular (CSC)2. Forma localizata atingere acrala, mucoasele sunt rar afectate ntensitate usoara medieEBD generalizataEBD generalizataEBD forma pretibialaDAGNOSTC DFERENTAL:Nou nascut:mpetigo bulos, epidermoliza stafilococica acuta neonatala, incontinentia pigmenti, eritrodermie ichtioziforma congenitala buloasa, bule palmoplantare din sifilis congenitalMai tarziu:Maladie b...</p>