makalah dds nasal & pulmonary.pdf

8/20/2019 Makalah DDS Nasal & Pulmonary.pdf

http://slidepdf.com/reader/full/makalah-dds-nasal-pulmonarypdf 1/34

TUGAS KELOMPOK

“ Sistem Penghantar an Obat ”

Pengampu:

Anita Sukmawati, Ph.D., Apt.

M A K A L A H

“ Biofarmasetika Sediaan yang diberi kan melalui

Nasal dan Paru-Paru ”

Disusun Oleh:

Kelompok II

Anggota Kelompok:

Mustakim Masnur

Kathleen Apriana Kristiningrum Jahamou

Magister Farmasi Sains

Fakultas Farmasi Program Pasca Sarjana

Universitas Muhammadiyah Surakarta

2015



BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Dewasa ini, berbagai macam turunan obat telah dibuat untuk

meningkatkan efektifitas obat. Selain memodifiksi senyawa obat, upaya yang

banyak dilakukan adalah memodifikasi bentuk sediaan dan sistem

penghantaran obat. Upaya ini tidak terlepas dari peran farmasi yang

memanfaatkan ilmu sains dan tehnologi untuk mengatasi ragam penyakit yang

muncul.

Bermacam sistem mucosal dalam tubuh manusia (nasal, pulmonal, rectal

dan vaginal) dapat dimanfaatkan untuk titik masuk sistem penghantaran obat.

Dengan sendirinya pada sistem mucosal tersebut terdapat perbedaan dan

persamaan dalam hal penghantaran obat.

Pengobtan Ayurvedi di India dan oleh orang Indian di AmerikaSelatan,

melalui cara penghisapan (snuff) obat untuk meningkatkan daya tahan tubuh

merupakan salah satu bukti bahwa sistem penghantaran obat nasal telah

berlangsung sejak lama.

Kemampuan untuk mencegah eliminasi lintas pertama hepatic dan

kenyamanan dalam penggunaan pada pasien merupakan keunggulan dari

tehnik pemberian obat secara intranasal yang dapat digunakan sebagai

alternatif ideal untuk menggantikan sistem penghantaran obat sistematik parenteral.

Berdasarkan atas latar belakang di atas, maka disusunlah makalah ini

untuk mengetahui tentang biofarmasetika sistem penghantaran obat intranasal

dan hal-hal yang berkaitan dengan penghantaran sediaan tersebut serta

berbagai faktor yang mempengaruhi proses farmakokinetik dan biofarmasetik

mulai dari penetrasi hingga menghasilkan efek pada tubuh.



B. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang diatas, terdapat beberapa hal yang menjadi

rumusan masalah dalam makalah ini, yaitu sebagai berikut:

a. Bagaimana Anatomi dan fisiologi nasal dan paru-paru?

b. Bagaimana Proses absorpsi obat dari nasal dan paru-paru?

c. Apa saja yang menjadi faktor fisiologi, faktor fisikokimia, dan faktor

formulasi yang mempengaruhi absorpsi obat dari nasal dan paru-paru?

C. Tujuan Penulisan Makalah

Adapun yang menjadi tujuan penulisan makalah ini adalah:

a. Untuk mengetahui anatomi dan fisiologi nasal dan paru-paru

b. Untuk mengetahui proses absorpsi obat dari nasal dan paru-paru

c. Untuk mengetahui faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi obat dari

nasal dan paru-paru

d. Untuk mengetahui keuntungan dan kerugian pemberian obat intranasal.



BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Anatomi dan Fisiologi Hidung

1. Anatomi Hidung

Saluran penghantar udara hingga mencapai paru-paru adalah hidung,

farinx, larinx, trachea, bronkus, dan bronkiolus.

a. Hidung

Nares anterior adalah saluran-saluran di dalam rongga hidung.Saluran-saluran itu bermuara ke dalam bagian yang dikenal sebagai

vestibulum. Rongga hidung dilapisi sebagai selaput lendir yang sangat

kaya akan pembuluh darah, dan bersambung dengan lapisan farinx dan

dengan selaput lendir sinus yang mempunyai lubang masuk ke dalam

rongga hidung. Septum nasi memisahkan kedua cavum nasi. Struktur ini

tipis terdiri dari tulang dan tulang rawan, sering membengkok kesatu sisi

atau sisi yang lain, dan dilapisi oleh kedua sisinya dengan membran

mukosa. Dinding lateral cavum nasi dibentuk oleh sebagian maxilla,

palatinus, dan os. Sphenoidale. Tulang lengkung yang halus dan melekat

pada dinding lateral dan menonjol ke cavum nasi adalah: conchae superior,

media, dan inferior. Tulang-tulang ini dilapisi oleh membrane mukosa.

Dasar cavum nasi dibentuk oleh os frontale dan os palatinus

sedangkan atap cavum nasi adalah celah sempit yang dibentuk oleh os

frontale dan os sphenoidale. Membrana mukosa olfaktorius, pada bagian

atap dan bagian cavum nasi yang berdekatan, mengandung sel saraf

khusus yang mendeteksi bau. Dari sel-sel ini serat saraf melewati lamina

cribriformis os frontale dan kedalam bulbus olfaktorius nervus cranialis I

olfaktorius.

Sinus paranasalis adalah ruang dalam tengkorak yang berhubungan

melalui lubang kedalam cavum nasi, sinus ini dilapisi oleh membrana

mukosa yang bersambungan dengan cavum nasi (Paulsen, Waschke.

2012).



Gambar 1: Anatomi hidung

Sumber: Paulsen, Waschke. 2012. Sobotta Atlas Anatomi Manusia. Edisi-23.

Jakarta: Buku Kedokteran EGC.

b. Faring

Faring adalah pipa berotot yang berjalan dari dasar tengkorak sampai

persambungannya dengan oesopagus dan larynx. Faring dibagi menjadi 3

bagian yaitu nasofarinx (faring yang mengarah ke cavum nasalis),orofarinx (faring yang mengarah ke cavum oralis) dan laryngofarinx

(faring yang mengarah larynx)

Gambar 2: Anatomi faring





c. Laring

Terletak pada garis tengah bagian depan leher, sebelah dalam kulit,

glandula tyroidea, dan beberapa otot kecil, dan di depan laringofaring dan

bagian atas esopagus. Laring merupakan struktur yang lengkap terdiri atas

cartilago yaitu cartilago thyroidea, epiglottis, cartilago cricoidea, dan

arytenoidea. Terdapat juga membarana yaitu menghubungkan cartilago

satu sama lain dan dengan os. Hyoideum, membrana mukosa, plika

vokalis, dan otot yang bekerja pada plica vokalis.

Gambar 3: Anatomi laring



d. Trachea

Adalah tabung fleksibel dengan panjang kira-kira 10 cm denganlebar 2,5 cm. trachea berjalan dari cartilago cricoidea kebawah pada

bagian depan leher dan dibelakang manubrium sterni, berakhir setinggi

angulus sternalis (taut manubrium dengan corpus sterni) atau sampai kira-

kira ketinggian vertebrata torakalis kelima dan di tempat ini bercabang

mcnjadi dua bronckus (bronchi). Trachea tersusun atas 16 – 20 lingkaran

tak- lengkap yang berupa cincin tulang rawan yang diikat bersama oleh



jaringan fibrosa dan yang melengkapi lingkaran disebelah belakang

trachea, selain itu juga membuat beberapa jaringan otot.

e. Bronchus

Bronchus yang terbentuk dari belahan dua trachea pada ketinggian

kira-kira vertebrata torakalis kelima, mempunyai struktur serupa dengan

trachea dan dilapisi oleh.jenis sel yang sama. Bronkus-bronkus itu berjalan

ke bawah dan ke samping ke arah tampuk paru. Bronckus kanan lebih

pendek dan lebih lebar, dan lebih vertikal daripada yang kiri, sedikit lebih

tinggi dari arteri pulmonalis dan mengeluarkan sebuah cabang utama lewat

di bawah arteri, disebut bronckus lobus bawah. Bronkus kiri lebih panjang

dan lebih langsing dari yang kanan, dan berjalan di bawah arteri

pulmonalis sebelurn di belah menjadi beberapa cabang yang berjalan ke

lobus atas dan bawah.

Cabang utama bronchus kanan dan kiri bercabang lagi menjadi

bronchus lobaris dan kernudian menjadi lobus segmentalis. Percabangan

ini berjalan terus menjadi bronchus yang ukurannya semakin kecil, sampaiakhirnya menjadi bronkhiolus terminalis, yaitu saluran udara terkecil yang

tidak mengandung alveoli (kantong udara). Bronkhiolus terminalis

memiliki garis tengah kurang lebih I mm. Bronkhiolus tidak diperkuat oleh

cincin tulang rawan. Tetapi dikelilingi oleh otot polos sehingga ukurannya

dapat berubah. Seluruh saluran udara ke bawah sampai tingkat bronkbiolus

terminalis disebut saluran penghantar udara karena fungsi utamanya adalah

sebagai penghantar udara ke tempat pertukaran gas paru-paru. Alveolusyaitu tempat pertukaran gas assinus terdiri dari bronkhiolus dan

respiratorius yang terkadang memiliki kantong udara kecil atau alveoli

pada dindingnya.



Gambar 4: Anatomi trakea dan bronkus



2. Fisiologi Hidung

Berdasarkan teori struktural, teori revolusioner dan teori fungsional,

maka fungsi fisiologis hidung dan sinus paranasal adalah : 1) fungsi respirasi

untuk mengatur kondisi udara (air conditioning), penyaring udara,

humidifikasi, penyeimbang dalam pertukaran tekanan dan mekanisme

imunologik lokal ; 2) fungsi penghidu, karena terdapatnya mukosa olfaktorius(penciuman) dan reservoir udara untuk menampung stimulus penghidu ; 3)

fungsi fonetik yang berguna untuk resonansi suara, membantu proses berbicara

dan mencegah hantaran suara sendiri melalui konduksi tulang ; 4) fungsi

statistik dan mekanik untuk meringankan beban kepala, proteksi terhadap

trauma dan pelindung panas; 5) refleks nasal. (Soetjipto D & Wardani

RS,2007).

B. Konsep Dasar Penghantaran Obat

Ketika obat digunakan oleh pasien akan menghasilkan efek tertentu yang

disebut efek biologis. Efek biologis ini merupakan hasil interaksi obat dengan

reseptor tertentu dari obat. Meskipun demikian obat yang dihantarkan ke tempat

kerja diatas pada kecepatan dan konsentrasi tertentu dimana efek samping

minimal dan efek terapeutik maksimal. Faktor-faktor yang mempengaruhi

absorbsi obat:



1. Kelarutan Obat

Agar dapat diabsorpsi obat harus dalam bentuk larutan. Obat yang

diberikan dalam bentuk larutan akan mudah diabsorpsi dibandingkan obat

yang harus larut dahulu dalam cairanbadan sebelum diabsorpsi.

2. Kemampuan Obat

Difusi melintasi membrane selobat yang berdifusi melintasi pori-pori

membrane lipid kebanyakan obat diabsorpsidengan pasif.

3. Kadar Obat

Semakin tinggi kadar obat dalam larutan semakin cepat obat diabsorpsi..

4. Sirkulasi Darah

Pada tempat absorpsisemakin cepat sirkulasi darah maka obat yang

diabsorpsi akan semakin besar.

5. Luas Permukaan Kontak Obat

Untuk mempercepat absorpsi dapat dilakukan dengan memperkecil ukuran

partikel obat.

6. Bentuk Sediaan Obat

Untuk memperlambat absorpsi obat dapat dilakukan dengan penggunaan

obat bentuk kerja panjang.

7. Rute Penggunaan Obat

Rute pemakaian obat dapat mempengaruhi kecepatan absorpsi obat.

Perkembangan obat akhir-akhir ini diarahkan pada bentuk sediaan obat alternatif

dari parenteral dimana obat masuk ke dalam sirkulasi sistemik melalui rute bukal,

sublingual, nasal, pulmunory dan vaginal. Rute ini juga digunakan untuk

pengobatan lokal dimana dosis obat dapat dikurangi dan juga mengurangi efek

samping sistemik. Untuk memahami teknologi penghantar obat terdapat beberapa

hal yang harus dimengerti, antara lain :

- Konsep Bioavaibilitas

- Proses Absorpsi obat

- Proses Farmakokinetik

-

Waktu untuk terapi yang optimal



- Penghantaran obat yang cocok untuk “ New Biotherapeutis “

- Keterbatasan dari terapi konvensional

C. Mekanisme Absorpsi Obat Nasal

Beberapa mekanisme telah diusulkan tetapi ada 2 mekanisme

penyerapan obat yang digunakan:

1) Mekanisme pertama

Melibatkan rute berair transportasi, yang juga dikenal sebagai rute

paracellular. Rute ini lambat dan pasif. Ada korelasi log-log terbalik antara

intranasal penyerapan dan berat molekul senyawa larut dalam air. Kurang

bioavailabilitas diamati untuk obat dengan berat molekul lebih besar dari

1000 Dalton.

2) Mekanisme kedua

Melibatkan transportasi melalui rute lipoidal juga dikenal sebagai proses

transelular dan bertanggung jawab untuk pengangkutan lipofilik obat yang

menunjukkan tingkat ketergantungan pada lipofilisitas mereka. Obat juga

lintas membran sel dengan rute transpor aktif melalui carrier-dimediasi

berarti atau transportasi melalui pembukaan persimpangan ketat. Sebagai

contoh, kitosan, suatu biopolimer alami dari kerang, membuka sambungan

yang erat antara epitel sel untuk memfasilitasi transportasi obat.

Adapun perjalanan sistem penghantaran obat ( DDS ) intranasal dalam tubuh, adalah

sebagai berikut :

a) Bentuk sediaan obat nasal dengan zat aktif

Sediaan nasal diformulasikan atau dirancang dengan sedemikian rupa untuk

penggunaan efek lokal.

b) Fase biofarmasetik

Obat dihisap melalui rongga hidung masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Fase

ini meliputi waktu mulai penggunaan sediaan obat melalui hidung hingga

pelepasan zat aktifnya ke dalam cairan tubuh.



c) Ketersediaan farmasi

Obat siap untuk diabsorbi obat dalam bentuk zat aktif terlarut siap untuk

diabsorpsi yang selanjutnya zat aktif akan di distribusikan keseluruh tubuh

(sistemik).

d) Fase farmakokinetik

Tidak terjadi ADME fase ini meliputi waktu selama obat diangkut ke organ

yang ditentukan setelah obat dilepas dari bentuk sediaan.

e) Ketersediaan hayati

Obat untuk memberi efek pada tahap ini obat mulai memberikan efek pada

pasien dengan cara berikatan dengan reseptor-reseptor yang ada pada tubuh.

f) Fase farmakodimanik

Interaksi dengan reseptor ditempat kerjabila obat telah berinteraksi dengan sisi

reseptor biasanya protein membrane akan menimbulkan respon biologik.

Tujuan utama pada fase ini adalah optimisasi dari efek biologik.

g) Efek terapi

Obat pada akhirnya memberikan efek terapi atau pengobatan pada

pasien.Yang diharapkan dapat memberikan kesembuhan pada pasien.

D. Pelepasan dan Perjalanan Obat Intranasal

1. Bentuk Sediaan Obat Dan Pembawa

Bentuk sediaan obat yang ideal diantaranya harus meliputi hal-hal

berikut ini: kenyamanan pasien, reproducibility, mudah di absorpsi,

biokompabilitas dan tidak ada reaksi tambahan, luas efektif area kontak, dan

waktu kontak yang di perpanjang.

Klasifikasi rute sistem penghantaran obat diantaranya: system saluran

cerna, parenteral, transmukosa, transnasal, pelepasan obat lewat paru-paru,

pelepasan obat melalui kulit, dan pelepasan obat transvagina. Hal-hal yang

mempengaruhi masuknya obat kedalam sirkulasi sistemik :



a) Besarnya luas permukaan; contoh villi dan microcilli pada usus

kecil memperluas permukaan sehingga memudahkan absorpsi obat.

b) Aktivitas metabolik yang rendah, enzim dapat mendealtifas obat

yang akan diabsorpsi, bioavaibilitas rendah dapat disebabkan oleh

aktivitas enzim yang tinggi.

c) Waktu kontak; waktu kontak dengan jaringan pengabsorpsi akan

mempengaruhi jumlah obat yang melalui mukosa.

d) Suplai darah, darah yang cukup akan memindahkan obat dari

tempat kerja ke tempat absorpsinya.

e) Aksebilitas, variasi rute penghantaran obat menunjukan berbagai

daerah tertentu yang membutuhkan bahan tambahan atau kondisi

tertentu untuk membantu obat mencapai tempat kerja.

f) Variabilitas yang rendah.

g) Permeabilitas, semakin permiabel suatu epitel maka daya

absorpsinyapun semakin tinggi.

Sistem penghantaran obat dan penargetan obat yang ideal, diantaranya:

a) Obat mempunyai target yang spesifik

b) Menjaga obat pada jaringan yang bukan target

c) Meminimalisasi pengurangan kadar obat ketika mencapai target

d) Melindungi obat dari metabolisme

e) Melindungi obat dari klirens dini

f)

Menahan obat pada tempat kerja selama waktu yang dikehendaki

g) Memfasilitasi transport obat kedalam sel

h) Menghantarkan obat ke target intraseluler

i) Harus biokompatibel, biodegradable dan non antigenic

2. Proses Penggunaan Intranasal

Proses penggunaan DDS Intranasal dapat melalui penghantaran dua arah dengan laju

nafas, sebagai berikut :



Ketika nafas dikeluarkan ke dalam alat, langit-langit lunak secara otomatis menutup

rapat rongga hidung.

Nafas memasuki satu lubang hidung lewat mulut pipa yang menyegel.

Dan memicu pengeluaran partikel ke dalam aliran, memajukan partikel melewati klep

hidung untuk menuju tempat sasaran.

Aliran udara melewati communication posterior ke sekat hidung dan keluar melalui

bagian hidung yang lain di jurusan berlawanan.

Sehingga proses tersebut akan menghasilkan :

90 % dosis obat didepositkan melalui katup nasal.

> 70 % dosis didepositkan di bawah posterior 2/3 rongga nasal.

Reproducibility tinggi dari pendepositan melalui katup nasal.

Tidak ada endapan pada paru - paru.

E. Kelebihan dan Kekurangan DDS Intranasal

Seperti halnya obat yang diberikan secara intranasal adalah untuk efek

lokal seperti obat tetes hidung atau dalam bentuk spray yang biasa digunakan penderita untuk menghentikan serangan sebagai tindakan pencegahan dengan

cara pemberian obat secara langsung kedalam saluran nafas melalui

penghisapan yang memungkinkan obat langsung mencapai sistemik sehingga

memberikan efek lebih cepat untuk mengatasi serangan. Selain itu dosis yang

diperlukan lebih rendah untuk mendapatkan efek yang sama efek samping

obat minimal karena konsentrasi obat di dalam rendah. Lain halnya jika

pemberian obat secara parenteral atau oral sering menimbulkan efek samping

seperti gangguan gastrointestinal atau efek samping lainnya.

Melihat mekanisme kerja obat seperti uraian diatas tersebut, maka

kelebihan dan kekurangan penghantaran untuk lokal pada pemberian obat

intranasal, adalah sebagai berikut:

Kelebihan:

Dosis yang diperlukan untuk efek farmakologinya dapat dikurangi



Konsentrasi rendah dalam sirkulasi sistemik dapat mengurangi efek

samping sistemik

Area permukaan untuk absorpsi luas ( 160 cm3 )

Onset of action yang cepat

Aktivitas metabolisme yang rendah dibandingkan peroral, menghindari

reaksi saluran cerna metabolisme hati

Bentuk sediaan alternative, jika tidak dapat digunakan obat saluran cerna

Mudah diakses untuk penghantaran obat

Kekurangan :

Difusi obat terhalang oleh mucus dan ikatan mucus

Mukosa nasal dan sekresinya dapat mendegradasi obat

Iritasi lokal dan sensitivisasi obat harus diperhatikan

Mucociliary clearance mengurangi waktu retensi obat dalam rongga

hidung

Kurang reproduksibilitas pada penyakit yang berhubungan dengan ronggahidung

Hanya untuk obat yang poten (dosis kecil) dengan ukuran partikel 5 – 10

µm

Biasanya penbawa obat intranasal berupa spray dengan menggunakan motered dosis

spraymisalnya berupa aerosol yaitu system koloid bahan padat atau cair dalam gas,

sedangkan drop menggunakan penetes.

F. Faktor yang Mempengaruhi DDS Intranasal

Ada berbagai faktor yang mempengaruhi bioavailabilitas sistemik dari obat

yang diberikan melalui rute hidung. Faktor-faktor ini dapat mempengaruhi

terhadap sifat physiochemical dari obat, sifat anatomi dan fisiologis dari rongga

hidung dan jenis dan karakteristik dari sistem pengiriman obat yang dipilih

hidung. Faktor-faktor ini memainkan peran kunci untuk sebagian besar obat untuk

mencapai tingkat darah terapi efektif setelah pemberian hidung. Faktor yang



mempengaruhi penyerapan obat hidung dijelaskan sebagai berikut

(Krishnamoorthy R et al, 1998;.. Kisan R et al, 2007).

1. Sifat fisiko kimia obat

a. Keseimbangan Lipofilik-hidrofilik

Sifat HLB dari obat mempengaruhi proses penyerapan. Dengan meningkatkan

lipofilisitas, permeasi senyawa biasanya meningkat melalui mukosa hidung.

Meskipun mukosa hidung ditemukan memiliki beberapa karakter hidrofilik,

tampak bahwa mukosa ini terutama lipofilik di alam dan domain lipid memainkan

peran penting dalam fungsi penghalang membran ini. Obat lipofilik seperti

nalokson, buprenorfin, testosteron dan etinilestradiol hampir sepenuhnya diserap

bila diberikan rute intranasal.

b. Degradasi enzimatik dalam rongga hidung

Obat seperti peptida dan protein memilikibioavailabilitas yang rendah di rongga

hidung, sehingga obat ini mungkin memiliki kemungkinan untuk mengalami

degradasi enzimatik dari molekul obat dalam lumen rongga hidung atau sewaktu

melewati penghalang epitel.Pada ke dua bagian initerjadi exo-peptidases dan

endo-peptidases, exo-peptidases adalah mono-aminopeptidases dan di-

aminopeptidases. Ini memiliki kemampuan untuk membelah peptida pada mereka

N dan C termini dan endo-peptidases seperti serin dan sistein, yang dapat

menyerang ikatan peptida internal.

c. Ukuran molekul

Penyerapan obat melalui rute hidung dipengaruhi oleh ukuran molekul. Obat

lipofilik memiliki hubungan langsung antara MW dan permeasi obat sedangkan

senyawa yang larut dalam air menggambarkan hubungan terbalik. Tingkat

permeasi sangat sensitif terhadap ukuran molekul untuk senyawa dengan MW ≥

300 Dalton.



2. Karakteristik sediaan Obat Intranasal

a. Formulasi (Osmolaritas, pH, Konsentrasi)

Osmolaritas bentuk sediaan mempengaruhi penyerapan obatdi hidung.

Sebagai contoh ialahnatrium klorida yang mempengaruhi penyerapan

hidung. Penyerapan maksimum dicapai dengan konsentrasi natrium

klorida 0.462 M, konsentrasi yang lebih tinggi tidak hanya menyebabkan

bioavailabilitas meningkat tetapi juga mengarah pada toksisitas pada epitel

hidung.

pH sediaan obat dan permukaan hidung dapat mempengaruhi permeasi

obat ini. Untuk menghindari iritasi hidung, pH sediaan obat harus

disesuaikan dengan pH 4,5 - 6,5 karena lisozim ditemukan di sekret

hidung, yang bertanggung jawab untuk menghancurkan bakteri tertentu

pada pH asam. Dalam kondisi basa, lisozim tidak aktif dan jaringan yang

rentan terhadap infeksi mikroba. Selain menghindari iritasi, itu

menghasilkan memperoleh permeasi obat efisien dan mencegah

pertumbuhan bakteri.

Gradien konsentrasi memainkan peran yang sangat penting dalam proses

penyerapan/permeasi obat melalui membran hidung karena kerusakan

mukosa hidung. Contoh untuk ini adalah penyerapan L-Tirosin, dimana

konsentrasi obat dalam percobaan perfusi hidung. Sedangkanpada absorpsi

asam salisilat konsentrasi obatnyamenurun. Penurunan ini kemungkinan

karena kerusakan mukosa hidung yang permanen.

b.

Distribusi Obat dan deposisi

Distribusi obat dalam rongga hidung merupakan salah satu faktor penting

yang mempengaruhi efisiensi penyerapan hidung. Modus pemberian obat

dapat mempengaruhi distribusi obat di rongga hidung yang pada

gilirannya akan menentukan efisiensi penyerapan obat. Penyerapan dan

bioavailabilitas bentuk sediaan hidung terutama tergantung pada lokasi

disposisi. Bagian anterior hidung menyediakan waktu perumahan

berkepanjangan hidung untuk disposisi dari formulasi, hal ini



akanmeningkatkan penyerapan obat. Dan ruang posterior dari rongga

hidung akan digunakan untuk pengendapan bentuk sediaan, melainkan

dihilangkan oleh proses pembersihan mukosiliar dan karenanya

menunjukkan bioavailabilitas rendah. Situs disposisi dan distribusi bentuk

sediaan terutama tergantung pada pengiriman perangkat, cara pemberian,

sifat fisikokimia molekul obat.

c. Viskositas

Viskositas yang lebih tinggi dari formulasi meningkatkan waktu kontak

antara obat dan mukosa hidung sehingga meningkatkan waktu untuk

permeasi. namun, formulasi sangat kental akan mengganggu fungsi normal

seperti pergerakan silia atau clearance mukosiliar dan dengan demikian

mengubah permeabilitas obat.

3. Sifat anatomi dan fisiologis dari rongga hidung

a. Izin mukosiliar

Partikel terperangkap dalam lapisan lendir yang yang akan terbersihkan

dari rongga hidung. Aksi gabungan lapisan lendir dan silia disebut kliren

mukosiliar.Ini adalahmekanisme pertahanan fisiologis saluran pernapasan

untuk melindungi tubuh terhadap bahan berbahaya yang telah

dihirup.Waktu transit yang normal mukosiliar pada manusia telah

dilaporkan 12 sampai 15 menit. Faktor-faktor yang mempengaruhi izin

mucocilliary meliputi faktor fisiologis (umur, jenis kelamin, postur, tidur,

olahraga, polusi lingkungan umum (sulfur dioksida dan asam sulfat,

nitrogen dioksida, ozon, hairspray, dan asap tembakau, penyakit (silia

sindrom immotile, primary ciliary dyskinesia-Kartagener.s syndrome,

asma, bronkiektasis, bronkitis kronis, cystic fibrosis, infeksi saluran

pernapasan akut dan obat-obatan.



b. Rhinitis

Rhinitis adalah penyakit umum yang paling sering dikaitkan pada

pengobatan intranasal, penyakit ini akan mempengaruhi bioavailabilitas

obat. Hal ini terutama diklasifikasikan ke dalam rhinitis alergi dan umum,

gejalanya adalah hipersekresi, gatal dan bersin terutama disebabkan oleh

virus, bakteri atau iritan. Alergi rhinitis adalah penyakit alergi saluran

napas, yang mempengaruhi 10% dari populasi. Hal ini disebabkan oleh

peradangan kronis atau akut selaput lendir hidung.Kondisi ini

mempengaruhi penyerapan obat melalui selaput lendir akibat peradangan.

c. Permeabilitas membrane

Permeabilitas membran hidung adalah faktor yang paling penting, yang

mempengaruhi penyerapan obat melalui rute hidung. Obat yang larut air

dengan berat molekul yang besar seperti peptida dan protein memiliki

permeabilitas membran yang rendah. Jadi senyawa seperti peptida dan

protein yang utama diserap melalui proses transportasi endocytotic dalam

jumlah rendah. Obat yang larut dalam air dengan berat molekul yang besar

melintasi mukosa hidung secara difusi pasif melalui pori-pori berair

(persimpangan ketat).

d. pH Lingkungan

pH lingkungan memainkan peran penting dalam efisiensi penyerapan obat

intranasal. Senyawa yang larut dalam air seperti asam benzoat, asam

salisilat, dan alkaloid menunjukkan bahwa penyerapan obat

bergantungkepada nilai-nilai pH dimana senyawa ini dalam bentuk tidak

terionisasi. Namun, pada nilai pH dimana senyawa ini sebagian terionisasi,

penyerapan substansial ditemukan.Ini berarti bahwa bentuk lipofilik tidak

terionisasi melintasi penghalang epitel hidung melalui rute transelular,

dimana bentuk terionisasi yang lebih lipofilik melewati rute para cellular

berair.



G. Contoh Sediaan Intranasal

Beberapa kategori dari sediaan hidung dapat dibedakan:

Nasal drops and liquid nasal sprays. Contoh obat dipasaran : Sterimar

Nasal Hygiene, Iliadin Nasal Spray, Flixonase Nasal Spray

Nasal powders / bedak hidung

Semisolid nasal preparations / sediaan hidung semisolid

Nasal washes / pencuci hidung

Nasal sticks

H. Anatomi dan Fisiologi Paru

1. Anatomi Paru

Paru manusia terbentuk setelah embrio mempunyai panjang 3 mm.

Pembentukan paru di mulai dari sebuah Groove yang berasal dari Foregut .

Selanjutnya pada Groove ini terbentuk dua kantung yang dilapisi oleh suatu

jaringan yang disebut Primary Lung Bud. Bagian proksimal foregut membagi diri

menjadi 2 yaitu esophagus dan trakea.

Pada perkembangan selanjutnya trakea akan bergabung dengan primary lung

bud. Primary lung bud merupakan cikal bakal bronchi dan cabang-cabangnya.

Bronchial-tree terbentuk setelah embrio berumur 16 minggu, sedangkan alveoli

baru berkembang setelah bayi lahir dan jumlahnya terus meningkat hingga anak

berumur 8 tahun. Ukuran alveol bertambah besar sesuai dengan perkembangan

dinding toraks. Jadi, pertumbuhan dan perkembangan paru berjalan terus menerus

tanpa terputus sampai pertumbuhan somatic berhenti.

Saluran pernafasan terdiri dari rongga hidung, rongga mulut, faring, laring,

trakea, dan paru. Laring membagi saluran pernafasan menjadi 2 bagian, yakni

saluran pernafasan atas dan saluran pernafasan bawah. Pada pernafasan melalui

paru-paru atau pernafasan external, oksigen di pungut melalui hidung dan mulut.

Pada waktu bernafas, oksigen masuk melalui trakea dan pipa bronchial ke alveoli

dan dapat erat hubungan dengan darah didalam kapiler pulmunaris.



Hanya satu lapis membran yaitu membran alveoli, memisahkan oksigen dan

darah oksigen menembus membran ini dan dipungut oleh hemoglobin sel darah

merah dan dibawa ke jantung. Dari sini dipompa didalam arteri kesemua bagian

tubuh. Darah meninggalkan paru-paru pada tekanan oksigen 100 mm hg dan

tingkat ini hemoglobinnya 95%. Di dalam paru-paru, karbon dioksida, salah satu

hasil buangan. Metabolisme menembus membran alveoli, kapiler dari kapiler

darah ke alveoli dan setelah melalui pipa bronchial, trakea, dinafaskan keluar

melalui hidung dan mulut.

SISTEM SALURAN PERNAFASAN

Gambar : Anatomi ParuSumber : (Evelyn. Pearce, Anatomi dan Fisiologi untuk Paramedis, Tahun 1992,

Hal 219).

2. Fisiologi Paru

Udara bergerak masuk dan keluar paru-paru karena ada selisih tekanan

yang terdapat antara atmosfir dan alveolus akibat kerja mekanik otot-otot. Seperti

yang telah diketahui, dinding toraks berfungsi sebagai penembus. Selama



inspirasi, volume toraks bertambah besar karena diafragma turun dan iga

terangkat akibat kontraksi beberapa otot yaitu sternokleidomastoideus

mengangkat sternum ke atas dan otot seratus, skalenus dan interkostalis eksternus

mengangkat iga-iga (Price,1994).

Selama pernapasan tenang, ekspirasi merupakan gerakan pasif akibat

elastisitas dinding dada dan paru-paru. Pada waktu otot interkostalis eksternus

relaksasi, dinding dada turun dan lengkung diafragma naik ke atas ke dalam

rongga toraks, menyebabkan volume toraks berkurang. Pengurangan volume

toraks ini meningkatkan tekanan intrapleura maupun tekanan intrapulmonal.

Selisih tekanan antara saluran udara dan atmosfir menjadi terbalik, sehingga udara

mengalir keluar dari paru-paru sampai udara dan tekanan atmosfir menjadi sama

kembali pada akhir ekspirasi (Price,1994)

Tahap kedua dari proses pernapasan mencakup proses difusi gas-gas

melintasi membrane alveolus kapiler yang tipis (tebalnya kurang dari 0,5 ìm).

Kekuatan pendorong untuk pemindahan ini adalah selisih tekanan parsial antara

darah dan fase gas. Tekanan parsial oksigen dalam atmosfir pada permukaan laut

besarnya sekitar 149 mmHg. Pada waktu oksigen diinspirasi dan sampai di

alveolus maka tekanan parsial ini akan mengalami penurunan sampai sekiktar 103

mmHg. Penurunan tekanan parsial ini terjadi berdasarkan fakta bahwa udara

inspirasi tercampur dengan udara dalam ruangan sepi anatomic saluran udara dan

dengan uap air. Perbedaan tekanan karbondioksida antara darah dan alveolus yang

jauh lebih rendah menyebabkan karbondioksida berdifusi kedalam alveolus.

Karbondioksida ini kemudian dikeluarkan ke atmosfir (Price,1994).

Dalam keadaan beristirahat normal, difusi dan keseimbangan oksigen di

kapiler darah paru-paru dan alveolus berlangsung kira-kira 0,25 detik dari total

waktu kontak selama 0,75 detik. Hal ini menimbulkan kesan bahwa paru-paru

normal memiliki cukup cadangan waktu difusi. Pada beberapa penyakit misal;

fibosis paru, udara dapat menebal dan difusi melambat sehingga ekuilibrium

mungkin tidak lengkap, terutama sewaktu berolahraga dimana waktu kontak total

berkurang. Jadi, blok difusi dapat mendukung terjadinya hipoksemia, tetapi tidak

diakui sebagai faktor utama (Tabrani Rab,1996).



I. Mekanisme Absorpsi obat paru-paru

Deposisi Obat dalam saluran udara dipengaruhi oleh:

a. sedimentasi gravitasi,

b. impaksi,

c. difusi.

Sebagian besar partikel obat yang lebih besar dipindah-posisikan oleh dua

mekanisme pertama di saluran udara, sementara partikel yang lebih kecil

melewati jalan ke wilayah perifer dari paru-paru dengan cara difusi.

a.

Sedimentasi Gravitasi

Gaya gravitasi bertindak terhadap partikel. Sedimentasi terjadi jika gaya

gravitasi lebih dari kekuatan aliran udara. Sedimentasi adalah penyusunan

partikel karena aliran udara rendah. Saluran udara paru memiliki orientasi

yang berbeda sehingga pengendapan partikel akan berbeda tergantung

pada arah aliran partikel dan arah tekanan. Mekanisme gravitasi ini terjadi

pada partikel ukuran besar. Partikel alam higroskopis ukurannya bisa

membesar ketika mereka melalui saluran udara dan sedimen.

b.

Impaksi



Impaksi terjadi karena perubahan aliran udara. Impaksi meningkat dengan

ukuran partikel dan laju aliran. Jenis perpindahan partikel ini terjadi di

seluruh paru-paru. Hal ini penting, terutama di saluran napas kepala di

mana sebagian besar partikel besar disaring keluar. Impaksi kebanyakan

terjadi pada generasi atas saluran udara karena kecepatan tinggi.

c.

Difusi

Disebabkan oleh gerak Brown. Deposisi dapat terjadi dengan difusi jika

ukuran partikel kurang dari diameter 0,5 mikron. Difusi adalah mekanisme

deposisi untuk partikel kecil. Difusi meningkat dengan penurunan ukuran

partikel dan laju aliran. Deposisi lebih terjadi di wilayah alveoli karena

waktu tinggal lebih lama dan jalan nafas yang lebih kecil.

J. Faktor Fisikokimia yang mempengaruhi absorbsi obat aerosol

Kecepatan Aerosol

Aerosol dibentuk oleh nebulizers dan dry powder inhalers (DPIs) diangkut

ke paru-paru oleh keaktifan udara yang terinspirasi. Dalam perbedaan,

pMDIs menghasilkan tetesan aerosol dengan kecepatan lebih besar dari

aliran udara inspirasi dan karena aerosol yang akan memiliki afinitas yang

lebih besar untuk berdampak di wilayah oropharyngeal.

Ukuran

Geometric standard deviation (GSD) didefinisikan sebagai rasio ukuran di

84,2% pada frekuensi kurva kumulatif dengan diameter median. Ini

mengasumsikan bahwa pembagian ukuran partikel Lognormal. Sebuah

monodisperse, yaitu aerosol ideal, memiliki GSD dari 1, meskipun dalam



prakteknya aerosol dengan GSD dari <1,22 adalah menggambarkan

sebagai monodisperse sementara mereka aerosol dengan GSD> 1,22

disebut sebagai polydisperse atau hetero tersebar.

Bentuk

Partikel yang tidak bulat akan memiliki jumlah terkecil satu dimensi fisik

yang superior dari diameter aerodinamis. Panjang ekologis serat 50 μm

bisa mencapai wilayah A karena sejajar dengan aliran udara terinspirasi.

Bahan seperti itu kemudian berdampak pada saluran udara oleh prosedur

intersepsi dengan dinding saluran napas.

Massa jenis

Partikel yang memiliki kepadatan kurang dari 1 g cm-3 (unit density)

dapat memiliki diameter fisik rata-rata yang lebih besar dari batas

aerodinamis. Kebanyakan obat micronized untuk inhalasi akan berisi

kepadatan partikel sekitar 1, meskipun bahan yang dibuat oleh

pengeringan beku atau metode spraydrying cenderung lumayan kurang

padat.

Stabil itas fisik

Terapi aerosol terapi yang sering digunakan sebenarnya tidak stabil karena

mereka memiliki konsentrasi partikel yang tinggi dan jarak antar-partikel

yang dekat dapat menyebabkan saling tolak-menolak atau reaksi antar-

partikel lainnya. Partikel aerosol yang dihasilkan oleh DPIs kemungkinan

higroskopis dan, partikel yang ada selama di saluran pada seluruh

lingkungan kelembaban tinggi dari saluran udara, dapat memperbesar

ukuran dan dengan demikian memiliki kesempatan lebih besar yang tidak

stabil untuk disimpan. Ini seharusnya tidak menjadi asumsi,

bagaimanapun, bahwa penyerapan uap air akan selalu terjadi.

Perangkat pengir iman paru

Perangkat inhalasi dipisahkan menjadi tiga kategori yang berbeda,

penyempurnaan dari nebulizer dan evolusi dua jenis kompak perangkat

portabel, dry powder inhalers (DPI) dan metered-dose inhaler (MDI).



K. Faktor Formulasi yang mempengaruhi absorpsi obat paru

Keefektifan obat inhalasi dibentuk oleh formulasi obat. Stabilitas

formulasi adalah tantangan lain dalam memproduksi pemberian obat paru.

Formulasi bertanggung jawab untuk menjaga obat dalam keadaan aktif secara

farmakologi, formulasi harus efisien sehingga obat dapat mencapai paru-paru,

tiba ke tempat yang tepat dari tindakan dan tetap berada di paru-paru sampai

efek farmakologis yang diinginkan terjadi. Beberapa faktor telah dimasukkan

dalam mendukung pengembangan formulasi hidung yang mengandung

liposom, mikrosfer dan nanopartikel untuk pengiriman obat intranasal.

Bahkan, tidak jelas apakah formulasi meningkatkan penyerapan obat dengan

mengangkut obat dikemas melintasi membran atau hanya karena

meningkatkan waktu retensi hidung dan stabilitas obat. Bagaimanapun,

penggunaannya dalam pertumbuhan luas dan hasilnya sudah sangat mampu.

Liposom

Liposom adalah vesikel fosfolipid yang disusun oleh lipid bilayers yang

melampirkan satu atau lebih kompartemen berair di mana obat-obatan dan

zat lain mungkin disertakan. Dalam beberapa kali, liposom telah diteliti

sebagai kendaraan untuk terapi extended-release dalam pengobatan

penyakit paru-paru, terapi gen dan sebagai metode penyampaian agen

terapeutik ke permukaan alveolar untuk pengobatan penyakit sistemik.

Sistem penghantaran obat menggunakan liposom menghasilkan berbagai

keuntungan seperti enkapsulasi efektif molekul kecil dan besar dengan

berbagai hidrofilisitas dan nilai-nilai pKa. Bahkan, sistem ini telah

ditemukan untuk meningkatkan penyerapan hidung peptida seperti insulin

dan kalsitonin dengan meningkatkan penetrasi membran liposom. Ini telah

dikaitkan dengan retensi hidung peningkatan peptida, perlindungan

peptida terjebak dari degradasi enzimatik dan mukosa gangguan membran.

Nanopartikel

Sistem nanopartikel sedang diteliti untuk meningkatkan pemberian obat

dan pemberian obat intranasal. Nanopartikel adalah partikel koloid padat

dengan diameter 1-1000 nm. Nanopartikel terdiri dari bahan



makromolekul dan terapi yang digunakan sebagai adjuvatt dalam vaksin

atau sebagai pembawa obat, di mana zat aktif dilarutkan, terjebak,

dikemas, terserap atau bahan kimia yang melekat. Nanopartikel

memberikan beberapa keuntungan karena ukurannya yang kecil, tapi

hanya nanopartikel terkecil yang dapat menembus membran mukosa oleh

Para-selular routeandin kuantitas terbatas, karena persimpangan ketat

berada di urutan 3,9-8,4 Å. Ada beberapa studi yang telah menunjukkan

bahwa sistem nanopartikel dapat lebih cocok sebagai kendaraan untuk

terapi sistem pelepasan berkelanjutan. Sistem pelepasan berkelanjutan dari

terapi aerosol dapat memperpanjang waktu obat berada di dalam saluran

udara atau wilayah alveolar, meminimalkan risiko efek samping dengan

menurunkan tingkat penyerapan sistemik, serta meningkatkan kepatuhan

pasien dengan mengurangi frekuensi dosis. Sistem nanopartikel juga

cocok untuk penghantaran vaksin hidung.

Mikrosfer

Teknologi microsphere telah banyak berguna dalam merancang formulasi

untuk penghantaran obat hidung. Mikrosfer biasanya didasarkan pada

muco-perekat polimer (kitosan, alginat), yang menyediakan berbagai

keuntungan untuk penghantaran obat intranasal. Selain itu, mikrosfer dapat

melindungi obat dari metabolisme enzimatik dan memberikan

mempertahankan pelepasan obat, sehingga memperpanjang efeknya.

Sistem pengir iman obat mukoadhesif

MCC adalah salah satu faktor pembatas yang paling penting untuk

penghantaran obat ke paru-paru melalui hidung, karena mengurangi waktu

yang di tetapkan untuk penyerapan obat. Dengan demikian, sistem

penghantaran obat menggunakan mucoadhesive meningkatkan penyerapan

obat hidung, dan juga memperpanjang waktu kontak antara obat dan

hidung mucosa. Mucoadhesion menunjukkan lampiran tersebut yang

sistem penghantaran obat untuk lendir, yang melibatkan interaksi antara

musin sintetis atau calledmucoadhesive polimer alam. Peristiwa berurutan

dapat terjadi selama ini mucoadhesion termasuk dalam beberapa langkah.



Pertama mukoadhesif sistem absorpsi air dari lapisan lendir dan basah dan

mengalami pembengkakan. Berikut ini, polimer intim menembus ke dalam

lendir dan, karenanya, melokalisasi perumusan di rongga hidung,

meningkatkan gradien konsentrasi obat di seluruh epithelium.

Mucoadhesives banyak digunakan dalam pemberian obat intranasal adalah

kitosan, alginat dan selulosa atau turunannya.

L. Faktor fisiologis yang mempengaruhi partikel deposisi dalam saluran

udara:

Morfologi paru

Tracheobronchial menghasilkan saluran udara jatuh diameter dan panjang.

Setiap hasil bifurkasi dalam meningkatkan kemungkinan untuk impaksi

dan penurunan diameter saluran napas dikaitkan dengan yang lebih kecil

perpindahan diperlukan partikel untuk melakukan kontak dengan

permukaan.

Laju alir an inspirasi

Ketika inspirasi laju aliran meningkat dan meningkatkan deposisi oleh

impaksi di beberapa pertama generasi diwilayah tracheobronchial.

Peningkatan aliran tidak hanya meningkatkan momentum partikel tetapi

juga mengakibatkan dalam peningkatan turbulensi, terutama di laring dan

trakea, yang dengan sendirinya akan meningkatkan impaksi di proksimal

daerah trakeobronkial.

Koordinasi generasi aerosol dengan i nspir asi

Energi partikel aerosol yang dihasilkan dari inhaler dosis terukur

bertekanan (p MDI, sebagian besar memerintah dengan formulasi pMDI

daripada IFR subjek. MDI aerosol tetesan akan bepergian pada kecepatan

dari 2.500-3.000 cm s-1. Sebuah kegagalan untuk koordinasi aktuasi dari

p-MDI selama awal pada fase rencana inspirasi akan menghasilkan di

dekat Total impaksi partikel di oropharyngeal yang daerah.



Volume tidal

Peningkatan IFR biasanya akan terhubung dengan sebuah memperbesar

volume udara yang dihirup dalam satu napas, volume tidal. Jelas

peningkatan pasang surut Volume akan menghasilkan penetrasi partikel

aerosol lebih dalam TB dan A daerah dan kesempatan yang lebih baik

untuk deposisi dalam wilayah ini.

Nafas-holding

Meningkatkan waktu antara akhir inspirasi dan awal pernafasan

meningkatkan waktu untuk sedimentasi terjadi. Nafas-holding adalah

biasanya digunakan untuk mengoptimalkan pemberian obat paru.

M. Keuntungan sediaan DDS paru-paru.

a. Metode penyampaian obat ke aliran darah bagi molekul yang ini hanya

dapat disampaikan oleh injeksi. Ini termasuk peptida dan protein, seperti

insulin untuk diabetes atau interferon beta untuk beberapa sklerosis dan

sebagian besar obat dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir oleh

perusahaan bioteknologi.

b. Menargetkan obat yang efisien untuk paru-paru dan relatif umum penyakit

saluran pernafasan seperti asma, emfisema, dan kronis bronkitis.

c. Sistem penghantaran obat ini memberi onset sangat cepat tindakan

sebanding dengan i.v. yang rute dan lebih cepat daripada yang bisa dicapai

dengan baik penyampaian secara lisan atau suntikan subkutan.

d. Metode menghirup membantu untuk menghindari masalah saluran

pencernaan seperti kelarutan yang rendah, bioavailabilitas yang rendah,

masalah dalam pH lambung, metabolit yang tidak diinginkan, terjadi

interaksi dengan makanan dan variabilitas dosis.

e. Hal ini membutuhkan dosis rendah dan kandungan fraksi dosis oral obat

yaitu satu 4 tablet mg yang setara salbutamol 40 dosis dosis meteran.

f. Pemberian obat paru memiliki efek samping yang sangat kecil karena

seluruh tubuh tidak terkena obat.



g. Pada asma dan diabetes membutuhkan pengobatan jangka panjang jika

diberikan oleh pemberian obat paru keselamatan adalah maksimal karena

sisa tubuh tidak terkena obat.

N. Kekurangan sediaan DDS paru-paru.

Dalam memformulasi sediaan DDS paru-paru terdapat beberapa tantangan

yang cukup sulit yang menjadi kekurangan dalam formulasi sediaan ini,

yaitu sebagai berikut:

a. Ef isiensi r endah sistem inhalasi

Tantangan utama dalam penghantaran obat paru adalah efisiensinya

rendah efisiensi inhalasi sistem. Ukuran partikel aerosol yang optimal

adalah sangat penting untuk penghantaran obat paru yang mendalam,

karena jika partikel terlalu kecil, mereka akan dihembuskan, dan jika

partikel terlalu besar, mereka memiliki efek pada orofaring dan laring.

Ukuran partikel yang optimal untuk paru-paru yang mendalam deposisi

adalah 1-5 mm.

b.

Massal obat kur ang per tiupan

Pengiriman umumnya wajar banyak obat memerlukan dosis miligram

tapi untuk mendapatkan Efek yang memadai melalui obat paru

pengiriman dengan kebanyakan sistem yang ada, total jumlah obat per

tiupan dikirim ke saluran pernapasan bawah terlalu rendah kurang dari

1000 mcg.

c. Stabil itas formulasi mi skin untuk obat

Molekul asma yang kecil bentuk obat kristal di alam, dan relatif

kelembaban tahan dalam makromolekul kering. Sedangkan dalam kasus

kortikosteroid, yang tidak stabil dalam keadaan cair, amorf, dan sangat

sensitif kelembaban dalam keadaan kering.

d. Yang tidak tepat dosis reproduk tif itas

Alasan untuk Miskin dosis reproduktifitas adalah degenerasi penyakit,

masalah dalam perangkat, dan ketidakstabilan formulasi. Mendapatkan



dosis maksimum reproduktifitas pasien bermain pendidikan peran

penting.



B. Saran

Terus dilakukan penelitian untuk pengembangan sistem penghantaran

obat pada nasal dan paru agar dapat membantu dalam pengobatan pada pasien

dan menurunkan tingkat kematian.



DAFTAR PUSTAKA

Alsagaff Hood. 2002. Dasar-Dasar Ilmu Penyakit Paru. Penerbit Airlangga

University Press.

Ashish A1 Karhale., et. All.2012 Pulmonary Drug Delivery System. International

Journal of PharmTech Research. Vol.4 No.1, pp 293-305,

Chaturvedi N.P.*, Solanki H.2003 Pulmonary Drug Delivery System: Review.

IJAP-Vol.5 Issue 3

Evelyn. Pearce, Anatomi dan Fisiologi untuk Paramedis, Tahun 1992, Hal 219

M.Alagusundara et al.2010. Nasal drug delivery system - an overview. Int. J. Res.

Pharm. Sci. Vol-1, Issue-4, 454-465

Paulsen, Waschke. 2012. Sobotta Atlas Anatomi Manusia. Edisi-23. Jakarta: Buku

Kedokteran EGC.

Price, S.A., dan Wilson, L.M. (1994). Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-proses

Penyakit . Edisi Keempat.. Jakarta: Buku Kedokteran EGC. Hal. 371-372,

376-378, 389-409

Soetjipto D., Wardani RS.2007. Hidung. Dalam : Buku Ajar Ilmu Kesehatan

Telinga Hidung Tenggorok Kepala dan Leher . Edisi Keenam. Jakarta :

FK UI, hal : 118-122.

Sunitha, R et.All.2011. Drug Delivery And Its Developments For Pulmonary

System. IJPCBS 2011, 1(1), 66-82

Syaifuddin. 1996. Anatomi Fisiologi untuk Siswa Perawat. Jakarta: Penerbit EGC.



Tabrani,rab. 1996. Ilmu Penyakit Paru. Hipokrates. Jakarta

WHO, 1995. Deteksi Dini Penyakit Akibat Kerja, Penerbit Buku Kedokteran

ECG. Jakarta.

makalah dds nasal & pulmonary.pdf

Documents