DAFTAR ISI

BAB I. PENDAHULUAN ……………………………………………………………….2

BAB II. LAPORAN KASUS ……………………………………………..….………….. 3

BAB III. PEMBAHASAN ………………………………………..……………….…….... 6

BAB IV. TINJAUAN PUSTAKA ………………………………………….……………...20

BAB V. KESIMPULAN…….. …………………………………..…………………….…27

BAB VI. DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………………...28

1

BAB I

PENDAHULUAN

Makalah ini dibuat berdasarkan hasil diskusi yang berlangsung dari sesi pertama dan

sesi kedua pada:

Sesi 1

Hari, tanggal : Rabu, 17 April 2013

Pukul : 10.00 – 11.50 WIB

Ketua : Mentari

Sekretaris : Vanessa Modi Alverina

Sesi 2

Hari, tanggal : Jumat, 19 April 2013

Pukul : 13.00 – 14.50 WIB

Ketua : Sely Fauziah

Sekretaris : Muhammad Fachri Ridha

Pembahasan makalah dengan kasus berjudul “Mr. Brian is a 32 year old male comes with

mild tiredness, shortness of breath doing activities and night sweats for 4 weeks” ini didiskusikan oleh

anggota kelompok 3 yang berjumlah 12 orang dengan Tutor yaitu dr. Winarsi pada sesi

pertama dan dr. Lukman pada sesi berikutnya. Pada akhir diskusi, telah dibuat kesimpulan

akhir serta pengelolaan yang akan dilakukan pada pasien tersebut.

2

BAB II

LAPORAN KASUS

The 1st day (1st session)

History

Mr. Brian is a 32 year old male comes with mild tiredness, shortness of breath doing

activities and night sweats for 4 weeks. He feels pain at left upper quadrant and decreased his

appetite because of full stomach. He was a healthy and sporty man before, active on his

working and never going to his doctor for several years.

Discussion Activities

1. What kind is Mr. Brian’s organs involved on this case?

2. Look for the other medical history to define your working diagnosis!

3. What is your hypothesis? Explain your answer

4. What do you do to assist the history for getting working diagnosis? (more

information!)

The 1st day ( 2nd session)

Physical Examination

General condition is looked alike pale his face and skin, fatigue and still full consciousness.

Blood pressure 130/85 mmHg, pulse 104 x/min regular, respiration 22 x/min, body

temperature 37,2oC, body weight 5 kg and height 167 cm. there is not jaundice at his sclera

and skin but mild pale at his lips and tongue.

At his neck is found one lymph node enlargement (3 x 4 x 4 cm ) on the right and two smalls

enlargement of lymph nodes ( 1-2 x 1 x 2 cm ) on the left side; with mobile, firm, not

tenderness, and no undulation. The skin which covered on is looked like with the normal

skin. His thyroid gland is not seen and just palpable when swallowing.

The lung and heart are within normal. Liver is just palpable and no tenderness. There is

palpate a mass at left upper quadrant, spleen, until 10 cm below the left costal margin.

Extremities are normal and inguinal lymph node is not palpable.

3

Discussion Activities

1. Medical problem list of Mr. Brian.

2. How do you do for physical examination to determine sleenomegaly? What is traube

area?

3. What is your hypothesis ? Explain your answer!

4. More information for working diagnosis.

The 2nd day (1st session)

Laboratory Result

His haemoglobin 8,6 g/dl, white blood cell count is 115 x 109 cells/L, plateet count is 840 x

109cells/L, ESR 124 mm, differential counting eosinophyl 1, basophyl 5, neutrophyl 80,

lymphocyte 2, monocyte 2, blast 2, promyelocyte 2, myelocyte 2, metamyelocyte 4,

reticulocyte 2, uricacid 9,5 mg/dl, SGOT 31, SGPT 26, creatinine 0,9 mg/dl, ureum 32

mg/dl,potassium 5,2 mEq/L, Na 141 mEq/L. Bone marrow aspiration and biopsy show 5 %

blast and 4 % basophils.

Discussion Activities

1. What is your diagnosis and differential diagnosis? Explain it !

2. How is his peripheral blood smear feature ?

3. How is with lymphadenopathy biopsy feature?

4. What do you do to make for getting working diagnosis?(More information!)

4

The 2nd day (2nd session)

Cytogenetic analysis shows at below (figure)

Discussion Activities

1. Explain clearly your answer about cytogenetic featue? How could the pathologic

chromosome be appeared?

2. What is the complication ?

3. Explain the etiology clearly!

4. Explain the pathology and pathophysiology!

5. What is your management treatment?

5

BAB III

PEMBAHASAN

IDENTITAS PASIEN

Nama : Mr. Brian

Usia : 32 tahun

Jenis kelamin : laki-laki

Alamat : -

Status pernikahan : -

Pendidikan : -

Pekerjaan : -

ANAMNESIS

Keluhan utama :kelelahan ringan, nafas pendek saat

beraktivitas,dan berkeringat pada malam hari selama 4 minggu.

Keluhan tambahan : pasien merasa nyeri pada kuadran kiri atas dan

penurunan nafsu makan karena merasa perutnya penuh.

Keterangan tambahan dari pasien :Pasien adalah orang yang sehat dan suka

berolahraga sebelumnya, aktif bekerja dan tidak pernah pergi ke dokter selama

beberapa tahun

Berdasarkan anamnesis maka kelompok kami menetapkan daftar masalah sebagai

berikut :

Masalah Dasar Masalah Hipotesis Penyebab

Kelelahan ringan Tidak nafsu makan

akibat perut terasa

penuh karena

splenomegali.

Hipermetabolisme

akibat proliferasi sel-

sel leukemia

Intake makanan

menurun

Aktivitas berlebihan

Gangguan

kardiovaskuler

Keganasan

Masalah Dasar Masalah Hipotesis Penyebab

6

Nafas pendek ketika

beraktivitas

Hipermetabolisme akibat

proliferasi sel-sel

leukemia

Gangguan saluran napas

Gangguan

kardiovaskuler

anemia

Keganasan

Keringat malam selama 4

minggu

Hipermetabolisme akibat

proliferasi sel-sel

leukemia

Tuberkulosis

Keganasan

Nyeri di kuadran kiri atas Pada palpasi teraba massa

di kuadran kiri atas

sampai 10 cm di batas

bawah kosta kiri

splenomegali

menimbulkan nyeri

seperti diremas.

Gangguan lambung

Gangguan limpa

Keganasan

Penurunan nafsu makan Hasil anamnesis

Ditemukan splenomegali,

kemungkinan

mengakibatkan desakan

limpa terhadap

lambung perut terasa

penuh.

Pada pemeriksaan

antropometri gizi

kurang.

Gangguan saluran cerna

Stres

Keganasan

Untuk menunjang diagnosis, diperlukan anamnesis tambahan, yaitu :

Riwayat Penyakit Sekarang :

- Apakah ada demam dan bagaimana sifatnya ?naik turun atau terus

menerus ?

- Bagaimana BAB nya ? ada darah atau tidak ?

- Apakah terdapat keluhan lemah atau lesu ?

- Apakah ada batuk ? bagaimana sifat batuknya ?

7

- Apakah keluhan sakit dada saat melakukan aktivitas? jika iya,

bagaimana sifat sakitnya ?menjalar atau tidak ?

- Apakah ada penurunan berat badan dalam beberapa waktu ini?

- Apakah pernah mengkonsumsi obat tertentu sebelumnya?

- Apakah merasa terdapat benjolan di badan?

Riwayat Penyakit Dahulu :

- Apakah pasien punya riwayat hipertensi?

- Apakah sebelumnya pernah mengalami sesak nafas ?seberapa sering

- Apakah ada penurunan berat badan dalam beberapa waktu ini?

Riwayat Penyakit Keluarga :

- Apakah keluarga pasien menderita penyakit yang sama?

- Apakah ada riwayat alergi ?

Riwayat Kebiasaan :

- Apakah pasien peminum alkohol?

- Apakah pasien seorang perokok?

PEMERIKSAAN FISIKStatus Generalis

Keadaan Umum :Compos Mentis, Pucat pada wajah dan kulit serta Kelelahan

Tanda vital :

Tekanan Darah: 130/85 mmHg (N:120/80) Prehipertensi JNC 7

Nadi: 104 x/menit (N:60-100) Meningkat

Pernapasan: 22 x/menit (N:16-20) Meningkat

Suhu: 37.2 celcius (N:36,5-37,2) Normal

Berat Badan : 54 Kg BMI 19,36 BMI normal 18,5-23

Tinggi Badan: 167 cm

Status Lokalis

Sklera : Tidak ditemukan jaundice (Normal)

Kulit : Tidak ditemukan jaundice (Normal)

Bibir dan Lidah : Pucat ringan

8

Leher :Terdapat pembesaran satu nodus limfatikus pada leher kanan (3x4x4cm) dan

pembesaran dua nodus limfatikus pada leher kiri (1-2x1x2cm), dapat digerakan, padat, tidak

nyeri, dan tidak ada undulasi, kulit yang meliputinya tampak normal

Kelenjar Tiroid : Normal

Paru-paru dan Jantung: Dalam batas normal

Hati: Teraba walaupun tidak nyeri tekan menandakan hepatomegali

Limfa :Teraba pada kuadran kiri atas sampai 10 cm dibawah margin costa kiri yang

menandakan splenomegali

Ekstremitas : normal dan tidak teraba nodus limfatikus pada daerah inguinal yang

menandakan normal

No Masalah Dasar Masalah Hipotesis

1. Kulit ,wajah,bibir dan pucat Anemia

2. Prehipertensi 130/85 mmHg Hipertensi primer atau

sekunder

3. Takikardia 104 x/menit Anemia

Penyakit Jantung

4. Takipnoe 22 x/menit Anemia

Asma

5. Limfadenopati Terdapat pembesaran

satu nodus limfatikus

pada leher kanan

(3x4x4cm) dan

pembesaran dua nodus

limfatikus pada leher

kiri (1-2x1x2cm), dapat

digerakan, padat, tidak

nyeri, dan tidak ada

undulasi, kulit yang

meliputinya tampak

normal

Leukimia Kronis

Limfoma

6. Hepatomegali Teraba lunak Leukimia Kronis

7. Splenomegali Teraba pada kuadran

kiri atas sampai 10 cm

dibawah margin costa

Leukimia Kronis

9

kiri yang menandakan

splenomegali

Dari hasil pemeriksaan fisik maka hasil yang mendukung hipotesis kelompok kami

yaitu Leukimia kronis dan Limfoma . Dimana pada leukemia terjadi penurunan dari pada

eritrosit yang akan menyebabkan anemia pada pasien ini dilihat dari pemeriksaan fisik

didapatkan kulit , wajah, bibir dan lidah yang pucat, adanya prehipertensi, takikardia,

takipnoe, limfadenopati, dan hepatosplenomegali dan untuk Limfoma didukung dengan

adanya limfadenopati.(2) Sedangkan untuk Asma dan Penyakit jantung serta TBC dapat

disingkirkan dari pemeriksaan fisik yang didapatkan normal.

D. PEMERIKSAAN LABORATORIUM

PEMERIKSAANHASIL

PEMERIKSAANNILAI RUJUKAN KETERANGAN

Hb 8,6 g/dl 13-16 g/dl Anemia

Leukosit 115 x 109 sel/l 4,5-11 x 109 sel/l Leukositosis

Trombosit 840 x 109 sel/l 150-350 x 109 sel/l Trombositosis

Hitung jenis

5/1/-/80/2/20-1/1-3/2-6/50-70/20-

40/3-8

Basofilia. Netrofilia

Limfositopenia.

Monositopenia

Blast 2

Tidak ditemukan di

darah tepi

↑

Promielosit 4 ↑

Mielosit 20 ↑

Metamielosit 4 ↑

Retikulosit 2% 0,5-1,5% Retikulositosis

Asam urat 9,5 mg/dl 2,5-9 mg/dl ↑

SGOT 31 IU/l 0-40 IU/l Normal

SGPT 26 IU/l 5-40 IU/l Normal

Kreatinin 0,9 mg/dl 0,7-1,5 mg/dl Normal

Ureum 32 mg/dl 10-38 mg/dl Normal

Potassium 5,2 mEq/l 3,5-5,2 mEq/l Normal

Natrium 141 mEq/l 135-145 mEq/l Normal

LED 124 mm <10 mm Sangat meningkat

Interpretasi hasil pemeriksaan laboratorium:

10

1. Hb ↓: Hb yang rendah pada pasien ini menunjukan bahwa pasien menderita anemia.

Hb yang rendah berarti terjadi gangguan oksigenasi ke jaringan, hal ini menerangkan

kenapa pasien cepat lelah. Karena gangguan oksigenasi ke jaringan maka sebagai

kompensasi pasien akan meningkatkan frekuensi pernapasanya untuk mendapatkan

oksigen yang lebih sehingga ia mengeluh nafasnya pendek saat beraktivitas. Hb yang

rendah juga dapat dilihat pada pemeriksaan fisik dimana didapatkan kulit, muka,

bibir, dan lidah pasien berwarna pucat, hal ini terjadi sebagai kompensasi tubuh

terhadap gangguan oksigenasi dengan cara meningkatkan redistribusi ke organ vital

dan terjadi vasokonstriksi di perifer.

2. Leukositosis: Leukosistosis yang sangat tinggi menadakan bahwa produksi leukosit di

sum-sum tulang berlebihan. Kadar leukosit dapat meningkat pada infeksi namun pada

pasien ini meskipun terjadi leukositosis tidak dapat dikatakan telah terjadi infeksi

karena pasien tidak demam, pada leukemia parameter untuk menentukan infeksi

adalah ada atau tidak ada nya demam. Dapat disimpulkan bahwa leukositosis yang

terdapat pada pasien ini ialah akibat produksi yang berlebihan, menunjang hipotesis

kami yaitu leukemia mielositik kronik, leukemia limfositik kronik. Pada leukemia

mielositik kronik, hitung leukosit biasanya lebih dari 100 x 109 sel/l. Pada leukemia

limfositik kronik hitung leukosit bisa mencapai 500 x 109 sel/l, akan tetapi pada

leukemia tipe ini sering didapatkan gejala demam sebagai manifestasi dari infeksi

akibat terjadinya neutropeni.

3. Trombositosis: Nilai trombosit yang tinggi menandakan bahwa produksi trombosit di

sum-sum tulang berlebihan. Produksi trombosit yang berlebih dapat terjadi pada

leukemia mielositik kronik tetapi tidak pada leukemia limfositik kronik. Pada

leukemia limfositik kronik justru nilai trombosit rendah karena produksi trombosit

dihambat oleh seri limfosit yang berproliferasi dengan cepat oleh karena itu

berdasarkan nilai trombosit maka leukemia limfositik kronik dapat disingkirkan dari

hipotesis.

4. LED :Ditemukan sangat meningkat menandakan adanya suatu keganasan

5. Hitung jenis: Hasil hitung jenis pada pasien ini sesuai dengan hitung jenis yang biasa

didapatkan pada pasien penderita leukemia mielositik kronik. Yaitu, pada pasien ini

dapat ditemukan peningkatan sel seri granulosit (basofil dan netrofil) dan juga

ditemukan sel-sel mielosit yang muda yang seharusnya dalam keadaaan normal tidak

didapatkan pada darah tepi. Sesuai dengan hitung jenis pada pasien, pada penderita

leukemia mielositik kronik dapat ditemukan <10% sel blast dan promielosit serta sel

11

mielosit yang dominan. Hasil hitung jenis pasien tidak sesuai dengan leukemia

limfositik kronik karena pada penyakit ini dapat ditemukan limfositosis sedangkan

pada pasien yang didapatkan ialah limfositopenia, sehingga memperkuat kelompok

kami menyingkirkan hipotesis ini.

6. Asam urat ↑: Peningkatan asam urat pada pasien ini ialah akibat pemecahan sel-sel

darah yang meningkat. Pemecahan sel dapat menghasilkan asam urat akibat degradasi

nukleotida di dalam sel yang terdiri dari purin. Sel-sel darah muda yang berada di

dalam darah tepi gampang pecah karena ukurannya yang besar sehingga dapat

menghasilkan asam urat.

7. Retikulositosis: Retikulositosis ringan yang didapatkan pada pasien ini terjadi akibat

peningkatan sintesis eritrosit, yang juga berasal dari myeloid stem cell. Hal ini juga

menyingkirkan anemia aplastik.

E. SEDIAAN APUS DARAH TEPI

Berdasarkan pemeriksaan sediaan apus darah tepi, menurut kelompok kami hasil dari

pemeriksaaan ini lebih memperkuat hipotesis kami yaitu leukemia mielositik kronik karena

ditemukan seri granolisit lengkap serta keabnormalan sel yang biasa ditemui pada pasien

leukemia mielositik kronik :

1. Banyak sekali leukosit yang berada dalam 1 sedian apusan darah tepi.

12

basofil

mieloblast

promielosit

mielosit

metamielosit

Netrofil batang

Netrofil segmen

Anomali pelger huet

Hipersegmentasi netrofil

2. Ditemukan berbagai jenis granulosit dari proses granulopoesis. Jenis granulosit

yang ditemukan antara lain :

a) Mieloblas inti besar berbentuk oval kadang tidak teratur, dengan

kromatin halus, sitoplasma relative sedikit dibandingkan inti, berwarna

biru kelabu dan tidak bergranula.

b) Promielosit bentuk sel bulat atau oval dengan warna sitoplasma

biru muda, nukleolus tampak ukuran sedang atau kadang-kadang tidak

terlihat.

c) Mielosit bentuk oval atau bulat dengan sitoplasma biru muda

atau merah jambu, nucleolus tidak terlihat.

d) Metamielosit bentuk oval atau bulat, warna sitoplasma merah

muda, ada lekukan kurang dari setengah diameter inti.

e) Neutrofil batang Inti berbentuk huruf U, lekukannya lebih dari

setengah diameter inti, warna sitoplasma merah muda, kromatin kasar dan

padat dan granula tersebar merata.

f) Neutrofil segmen Inti terdiri dari 2-5 lobus yang dihubungkan

oleh filament, sitoplasma merah muda, kromatin kasar padat dan granula

tersebar merata.

g) Basofil Sitoplasma mengandung granula dengan ukuran berbeda,

bentuk tak selalu bulat, warna biru hitam dan ada yang menutup inti.

3. Adanya anomali Pelger-Huet. Hal ini terjadi akibat kegagalan pemisahan inti pada

neutrofil segmen sehingga dijumpai neutrofil dengan inti hanya 2 lobus atau

kurang (mirip gagang telepon). Biasanya ditemukan dalam leukemia kronik.

4. Bentuk eritrosit normositik normokrom dan tampak eritrosit mulai membentuk

rouleaux. Hal ini dapat dilihat pada hasil laboratorium dimana terjadi peningkatan

LED.

Kesimpulan yang dapat diambil dari pemeriksaan SADT pada kelompok kami

adalah pasien kemungkinan besar menderita Leukimia Mieloblastik Kronik, karena

terdapat variasi dari sel muda pada pemeriksaan darah perifer dan jumlah dari sel blast yang

kurang dari 10%.5

F. PEMERIKSAAN ASPIRASI SUMSUM TULANG

13

Penilaian aspirasi sumsum tulang pasien yang seharusnya (bila didapatkan

gambarnya) dilakukan dengan menilai selularitas sel, menilai hitung jenis sel, serta menilai

M:E ratio. M:E ratio ialah myeloid to erythroid ratio yang dihintung dengan cara

membandingkan sel seri granulosit dengan sel seri eritrosit dimana normalnya ialah 2-4:1.

Pada pasien ini karena dicurigai menderita leukemia mielositik kronik makan seheasnya

gambaran sum-sum tulangnya ialah hiperseluler dengan M:E ratio yang meningkat. Hasil

pemeriksaan aspirasi sum-sum tulang yang didapatkan untuk pasien ini ialah:

SEL YANG

DINILAIHASIL PASIEN NILAI RUJUKAN KETERANGAN

Sel blast 5% 1-2% ↑

Basofil 4% 0-1% ↑

Interpretasi hasil aspirasi sumsum tulang :

Aspirasi sumsum tulang menunjukkan peningkatan sel seri myeloid yang bisa

didapatkan pada leukemia mielositik kronik.Nilai sel blas serta basofil pada pasien ini juga

menunjukan bahwa pasien menderita leukemia mielositik kronik yang berada pada fase

kronik. Ini karena ditemukan sel blast yang kurang dari 10% sedangkan pada fase akselerasi

seharusnya ditemukan sel blast 10-20% dan basofil ≥20% dan pada blast crisis seharusnya

ditemukan blas ≥20%.

G. HASIL ANALISIS SITOGENETIKA

14

Setelah dilakukan pemeriksaan sitogenetik, kelompok kami semakin yakin bahwa

pasien menderita Leukemia Myelositik Kronik (LMK).Pada hasil sitogenetik dapat dilihat

bahwa pasien juga mempunyai kromosom Philadelphia (Ph) yang khas.Sebagian besar

penderita kromosom Ph memang mempunyai factor resiko lebih tinggi terkena LMK.

Kromosom ini dihasilkan dari translokasi t(9;22)(q23;q11) antara kromosom 9 dan 22,

akibatnya bagian dari protoonkogen Abelson (ABL) dipindahkan pada gen BCR di

kromosom 22 dan bagian kromosom 22 pindah ke kromosom 9. Setelah terjadi pemindahan,

terbentuklah fusi protein BCR-ABL yang nantinya akan membentuk tirosin kinase dan

akhirnya mengarah pada leukemia mielositik kronik.

Diagnosis

Dari hasil anamnesis , pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang serta analisis

kromosom maka kelompok kami menetapkan diagnosis yaitu leukemia granulosit

kronik .Diagnosa pasti kelompok kami adalah Leukemia Mielositik Kronik dengan fase

kronik, yang menjadi dasar kelompok kami menegakan diagnosa ini adalah sebagai berikut :

Anamnesis :

Terdapat gejala cepet lelah sebagai manifestasi anemia serta hipermetabolisme

yang terdapat pada leukemia mielositik kronik.

Terdapat gejala sering berkeringat malam hari sebagai manifestasi dari

hipermetabolisme yang terdapat pada leukemia mielositik kronik.

Adanya riwayat nyeri pada perut kiri atas dimana sebagai kemungkinan

splenomegali yang sering terjadi pada leukemia mielositik kronik.

(splenomegali telah dikonfirmasi dengan pemeriksaan fisik)

Pemeriksaan fisik :

Pucat sebagai manifestasi anemia

Frekuensi nafas yang meningkat sebagai kompensasi dari anemia.

Frekuensi nadi yang meningkat sebagai kompensasi dari anemia.

Hepatosplenomegali

Limfadenopati

Pemeriksaan penunjang :

Hemoglobin yang rendah : anemia

Trombosit meningkat

15

Peningkatan basofil dan netrofil (seri granulosit)

Ditemukan sel imatur seri granulosit pada pemeriksaan darah tepi dimana

secara normal hanya terdapat pada sum-sum tulang

Peningkatan asam urat

Aspirasi dan biopsi sum-sum tulang, dimana menunjukan diagnosa pasti

leukemia mielositik kronik fase kronik.

Terdapat kromosom philadelphia

SEL YANG

DINILAIHASIL PASIEN NILAI RUJUKAN KETERANGAN

Sel blast 5% 1-2% ↑

Basofil 4% 0-1% ↑

PATOFISIOLOGI

Skema Patogenesis LGK pada pasien

Faktor pencetus

Mutasi somatik sel induk Philadelphia Translokasi kromosom Kromosom 22 Kromosom 9 Gen BCR Gen ABL

Mayor BCR Minor BCR Mikro BCR

Trombositopenia monositosis yang prominen netrofilia atau trombositosis.

Pembentukan gen hibrid BCR-ABL

berinteraksi dengan berbagai protein di dalam sitoplasma sehingga terjadilah transduksi sinyal yang bersifat onkogenik.

Transkrip BCR ABL terus menerus

Mempercepat pembelahan sel Menghambat repair DNA Berkurangnya respon apoptosis

Proliferasi neoplastik&Differentiation arrest

Akumulasi sel muda dalam sumsum tulang

Katabolisme meningkat Gagal sumsum tulangCepat LelahKeringat Malam Hiperkatabolik Anemia

16

Asam urat meningkat Sel Leukemia

Infiltrasi ke organ

RES

Limfadenopati Hepatomegali Splenomegali

Perut terasa penuh akibat desakan limfa

Gen BCR-ABL kromosom Ph (Philadelphia) menyebabkan proliferasi yang

berlebihan sel induk pluripoten pada sistem hematopoiesis. Klon-klon ini, selain

proliferasinya berlebihan juga dapat bertahan hidup lebih lama dibanding sel normal, karena

gen BCR-ABL juga bersifat anti-apoptosis.Dampak kedua mekanisme di atas adalah

terbentuknya klon-klon abnormal yang akhirnya mendesak sistem hematopoiesis lainnya.

Pemahanan mekanisne kerja gen BCR-ABL mutlak diketahui, mengingat besarnya peranan

gen ini pada diagnostik, perjalanan penyakit, prognostik. serta implikasi terapeutiknya. Oleh

karena itu perlu diketahui sitogenetik dan kejadian di tingkat molekular.

Sitogenetik

Mekanisme terbentuknya kromosom Ph dan waktu yang dibutuhkan sejak terbentuknya Ph

sampai menjadi LGK dengan gejala klinis yang jelas, hingga kini masih belum diketahui

secara pasti.Berdasarkan kejadian Hiroshima dan Nagasaki, diduga Ph terjadi akibat

pengaruh radiasi, sebagian ahli berpendapat akibat mutasi spontan. Sejak tahun 1980

diketahui bahwa translokasi ini menyebabkan pembentukan gen hibrid BCR-ABL pada

kromosom 22 dan gen resiprokal ABL-BCR pada kromosom 9.

Biologi Molekular pada Patogenesis LGK

Pada kebanyakan pasien LGK, patahan pada gen BCR ditemukan di daerah 5,8-kb atau di

daerah el3-el4 pada 2 yang dikenal sebagai major break cluster region (M-bcr), kemudian

gen BCR-ABL-nya akan mensintesis protein dengan berat molekul 210 kD, selanjutnya

ditulis p210BCRABL. Patahan lainnya ditemukan di daerah 54,4-kb atau e1 yang dikenal sebagai

minor bcr (m-bcr) yang gen BCR-ABL-nya akan mensintesa pl90. Pada tahun 1990an

ditemukan lagi variasi patahan.Daerah patahan ini kemudian dikenal sebagai Makro (M-bcr),

minor (m-bcr), dan mikro bcryangternyata berhubungan dengan gambaran klinik

17

penyakitnya.Pasien LGK yang patahan pada gen BCRnya di M-bcr berhubungan dengan

trombositopenia, patahan di m-bcr berhubungan dengan monositosis yang prominen, dan

yang patahannya berada di mikro-bcr berhubungan dengan netrofilia atau trombositosis.

Tampak bahwa p210BCR-ABL mempunyai potensi leukemogenesis dengan cara sebagai berikut:

gen BCR berfungsi sebagai heterodimer dari gen ABL yang mempunyai aktivitas tirosin

kinase, sehingga fusi kedua gen ini mempunyai kemampuan untuk oto-fosforilasi yang

akanmengaktivasi beberapa protein di dalam sitoplasma sel melalui domain SRC-homologi 1

(SHI), sehingga terjadi deregulasi dari proliferasi sel-sel, berkurangnya sifat aderen sel-sel

terhadap stroma sumsum tulang, dan berkurangnya respon apoptosis.

Selanjutnya fusi gen BCR-ABL akan berinteraksi dengan berbagai protein di dalam

sitoplasma sehingga terjadilah transduksi sinyal yang bersifat onkogenik.

PENATALAKSANAAN

Non Medikamentosa

1. Istirahat cukup

2. Pola hidup sehat

3. Menjaga kebersihan

Medikamentosa 1. Alopurinol untuk mengatasi asam uratnya

2. Hydroxiurea

untuk induksi remisi hematologik

Dosis 30 mg/kgBB/har diberikan sebagai dosis tunggal maupun dibagi 2-3

dosis. Apabila leukosit > 300.000/mm3, dosis boleh ditinggikan sampai

maksimal 2,5 g/hari.

Penggunaan dihentikan dulu bila leukosit <8000/mm3 atau trombosit

<100.000/mm3

Selama menggunakan hydroxiurea harus dipantau Hb, leukosit, trombosi,

fungsi ginjal, fungsi hati.

3. Interferon

Biasanya diberikan setelah jumlah leukosit terkontrol oleh hidroksiurea.Dosis

5 juta IU/m2/hari subkutan sampai tercapai remisi sitogenetik, biasanya setelah

12 bulan terapi

18

Jika dikombinasikan dengan polyethylene glycol-conjugated interferon

(PEG-interferon) toleransinya lebih baik. Obat ini diberikan satu kali

seminggu

Kombinasi lainnya interferon dengan cytarabine. Dosis 20 – 40 mg/m2

subkutaneus lebih dari 10 kali per bulan. Terapi kombinasi ini untuk hasil

yang lebih baik.

4. Imatinib mesylate

Antibodi monoklonal yang dirancang untuk menghambat aktifitas tirosin

kinase dari fusi gen BCR-ABL

Untuk fase kronis, dosis 400mg/hari setelah makan. Dosis dapat ditingkatkan

sampai 600mg/hari bila tidak mencapai respon terapi setelah 3 bulan

pemberian, atau pernah mencapai respon yang baik tetapi terjadi perburukan

secara hematologik, yakni Hb rendah dan/atau leukosit meningkat

dengan/tanpa perubahan jumlah trombosit

5. Dianjurkan terapi stem cell untuk terapi definitif pasien ini.

6. Rujuk ke dokter spesialis onkologi.

KOMPLIKASI1. Stroke atau clotting yang berlebihan (excess clotting). Beberapa pasien dengan

kasus LGK memproduksi trombosit secara berlebihan. Jika tidak dikendalikan, kadar

trombosit yang berlebihan dalam darah (trombositosis) dapat menyebabkan clot yang

abnormal dan mengakibatkan stroke

2. Infeksi. Leukosit yang diproduksi saat keadaan LGK adalah abnormal, tidak

menjalankan fungsi imun yang seharusnya. Hal ini menyebabkan pasien menjadi

lebih rentan terhadap infeksi. Selain itu pengobatan LGK juga dapat menurunkan

kadar leukosit hingga terlalu rendah, sehingga sistem imun tidak efektif

3. Fase akselerasi yang ditandai dengan timbul keluhan baru demam, lelah, nyeri

tulang (sternum) yang semakin progresif. Respon terhadap kemoterapi

menurun, leukositosis meningkat, dan trombosit menurun dan akhirnya

menjadi gambaran leukemia akut.

PROGNOSISAd vitam : Dubia ad malam

19

Ad fungtionam : Dubia ad malamAd sanationam : Dubia ad malam

BAB IVTINJAUAN PUSTAKA

Leukemia Myelogenous Kronik

Leukemia myelogenous kronik adalah kelainan myelopoliferatif yang ditandai dengan

meningkatnya proliferasi dari sel granulositik tanpa hilangnya kapasitas sel untuk

berdiferensasi. Sebagai konsekuensinya, pada pemeriksaan apus sel darah tepi ditemukan

kenaikan jumlah sel-sel granulosit beserta sel prekusornya, termasuk sel blasts.

LMK adalah satu dari beberapa kanker yang diketahui disebabkan oleh mutasi genetik

tunggal yang spesifik.Lebih dari 90% kasus terjadi karena aberasi sitogenik yang dikenal

sebagai kromosom Philadelphia.

LMK memiliki 3 fase : kronik, akselerasi, dan krisis blast. Pada fase kronik, terjadi

proliferasi sel dewasa; pada fase akselerasi, kelainan sitogenik muncul; pada krisis blast, sel

immatur berproliferasi dengan cepat[8]. Kira-kira 85% dari pasien didiagnosa pada fase kronik

yang akan berlanjut menjadi fase akselerasi dan krisis blast setelah 3-5 tahun. Diagnosa LMK

ditegakkan berdasarkan temuan histopatologik pada pemeriksaan sel apus darah tepi dan

kromosom Philadelphia pada sel sumsum tulang.

Pada dewasa, LMK terjadi sebanyak 20% dari semua kasus leukemia. LMK biasanya diderita

oleh individu pada usia pertengahan. Penyakit ini juga dapat muncul pada individu yang lebih

muda tetapi dengan frekuensi kasus yang jarang. Pasien usia lebih muda dapat menderita

LMK dalam bentuk yang lebih agresif, seperti pada fase akselerasi atau krisis blast.

Tujuan pengobatan pada penyakit ini adalah untuk mencapai remisi hematologik, sitogenetik,

dan molekular. Meskipun berbagai medikasi telah digunakan pada LMK, termasuk obat

myelosupresif dan interferon alfa, inhibitor tyrosine kinase imatinib mesylate (obat pilihan

20

untuk LMK saat ini), dan obat-obat lain pada kategori yang sama, hanya transplantasi

sumsum tulang allogenik yang terbukti dapat menyembuhkan LMK.

Etiologi[9)

LMK terjadi sebagai akibat dari adanya kelainan pada gen dari sel darah seseorang. Sampai

saat ini masih belum jelas apa yang dapat memicu kelainan tersebut, tetapi proses kelainan

tersebut berkembang menjadi LMK adalah sebagai berikut :

1. Kromosom Abnormal Berkembang

Sel manusia normalnya memiliki 23 pasang kromosom.Kromosom-kromosom tersebut terdiri

dari DNA yang mengandung instruksi (gen-gen) yang mengontrol sel-sel di dalam

tubuh.Pada penderita LMK, kromosom yang berada di sel darah saling bertukar segmen.

Segmen dari kromosom 9 bertukar tempat dengan segmen dari kromosom 22, membentuk

kromosom 22 yang sangat pendek dan kromosom 9 yang sangat panjang. Kromosom 22

ekstra-pendek tersebut dinamakan kromosom Philadelphia, sesuai dengan nama kota dimana

kromosom itu ditemukan. Kromosom Philadelphia ditemukan pada 90% pasien dari kasus

LMK.

-->kromosom Philadelphia (translokasi atau

pertukaran segmen dari kromosom 9 dan kromosom 22 terlihat pada bagian yang ditunjuk

panah)

21

-->terbentuknya kromosom

Philadelphia

2. Kromosom Abnormal Membentuk Gen Baru

Kombinasi gen yang berasal dari kromosom 9 dan kromosom 22 membentuk gen baru yang

disebut BCR-ABL. Gen BCR-ABL mengandung instruksi-instruksi yang menyebabkan sel

darah abnormal memproduksi protein yang disebut tyrosine kinase dalam jumlah banyak.

Tyrosine kinase memicu kanker dengan membuat sel-sel darah tertentu berkembang diluar

kendali.

3. Gen Baru Memproduksi Banyak Sel Darah Abnormal

Sel darah berasal dari sumsum tulang, yaitu material sponge di dalam tulang. Jika sumsum

tulang seseorang berfungsi secara normal, ia akan memproduksi sel imatur (stem sel darah)

dengan terkontrol. Sel-sel tersebut nantinya akan menjadi matur dan berdiferensiasi menjadi

berbagai jenis sel darah yang akan bersirkulasi di dalam tubuh (mis. eritrosit, leukosit,

trombosit).

Pada LMK, proses ini tidak berjalan dengan baik. Tyrosine kinase yang dipicu oleh gen

BCR-ABL menyebabkan terlalu banyak diproduksinya sel darah putih. Sebagian besar atau

bahkan semua dari sel darah putih tersebut mengandung kromosom Philadelphia.Sel darah

putih yang dihasilkan tidak berkembang dan mati seperti sel yang normal.Sel darah putih

abnormal berkumpul dalam jumlah yang besar, mendesak sel darah yang sehat dan merusak

sumsum tulang dari penderita LMK.

Faktor Resiko[10)

Faktor resiko dari LMK ialah :

22

Radiasi dosis tinggi (mis. terapi radiasi pada kanker, korban selamat bom nuklir)

Usia (resiko makin bertambah seiring dengan bertambahnya usia)

Jenis kelamin laki-laki

LMK sedikit lebih banyak pada laki-laki, tetapi penyebab pastinya belum diketahui

sampai sekarang.LMK bukan penyakit yang diturunkan dari keluarga.

Gejala[4]

Manifestasi klinik dari LMK tidaklah tampak jelas dan sering kali asimptomatik.Penyakit ini

sering ditemukan secara tidak sengaja pada fase kronik, saat kenaikan leukosit terlihat pada

tes darah rutin atau saat splenomegali ditemukan pada pemeriksaan fisik.Gejala nonspesifik

seperti kelelahan dan penurunan berat badan dapat muncul lama setelah onset dari

penyakit.Kehilangan tenaga dan menurunnya kemampuan toleransi berolahraga dapat

dirasakan pasien pada fase kronik setelah beberapa bulan.

Pasien seringkali memiliki gejala yang berhubungan dengan membesarnya hepar,

limpa, atau keduanya.Limpa yang membesar dapat mendesak lambung dan menyebabkan

pasien cepat merasa kenyang sehingga menurunnya konsumsi makanan.Nyeri pada kuadran

kiri atas abdomen dapat disebabkan oleh infark limpa.Limpa yang membesar mungkin juga

dapat berhubungan dengan hipermetabolik, demam, penurunan berat badan, dan kelelahan

kronik pada pasien.

Beberapa pasien dengan LMK mengalami demam sub-akut dan keringat berlebihan yang

berhubungan dengan hipermetabolisme. Pada beberapa pasien yang ada pada fase akselerasi

(melewati fase kronik), perdarahan, ptekie, dan ekimosis dapat menjadi gejala yang

mencolok. Nyeri pada tulang dan demam, juga meningkatnya fibrosis sumsum tulang

merupakan pertanda pada fase krisis blast.

Splenomegali adalah gejala fisik yang paling sering ditemukan pada pasien dengan

LMK. Lebih dari 50% pasien LMK mengalami splenomegali sampai dengan 5 cm di bawah

costal margin kiri saat gejala ditemukan. Ukuran limpa berkorelasi dengan jumlah sel

granulosit dalam darah, dengan limpa yang sangat membesar ditemukan pada pasien dengan

jumlah leukosit yang tinggi.

Hepatomegali juga dapat muncul, meskipun tidak sesering splenomegali.

Hepatomegali biasanya terjadi sebagai bagian dari hematopoiesis ekstramedular yang terjadi

di limpa.

23

Krisis blast ditandai dengan meningkatnya jumlah sel blast pada sumsum tulang atau

pemeriksaan apus darah tepi atau dengan berkembangnya infiltrasi leukemi pada jaringan

lunak atau kulit. Gejala tipikal yaitu meningkatnya anemia, trombositopenia, basofilia,

pembesaran limpa yang cepat, dan gagalnya terapi medikamentosa yang biasa digunakan

untuk mengontrol leukositosis dan splenomegali.

Diagnosis[11)

Diagnosis LMK ditegakkan berdasarkan temuan histopatologik pada pemeriksaan apus darah

tepi, serta adanya kromosom Philadelphia pada sel sumsum tulang.

Pemeriksaan Lab Hematologi dan Apus Darah Tepi[4]

Pada pemeriksaan lab hematologi dan apus darah tepi pasien LMK dapat ditemukan :

Jumlah total leukosit 20,000-60,000 sel/μL, dengan kenaikan ringan basofil dan eosinofil

Anemia ringan sampai sedang, biasanya normokrom normositik

Trombosit menurun, normal, atau meningkat

Leukoerythroblastosis, dengan sel-sel imatur dari sumsum tulang yang bersirkulasi

Sel myeloid imatur (cth, myeloblasts, myelosit, metamyelosit, retikulosit)

-->hasil pemeriksaan apus darah tepi pasien

LMK yang menunjukan leukositosis dengan

ditemukannya sel-sel prekusor myeloid.

Basofilia, eosinofilia, dan trombositosis juga

tampak pada gambar.

(Courtesy of U. Woermann, MD, Division of

Instructional Media, Institute for Medical

Education, University of Bern, Switzerland.)

Analisa Sumsum Tulang[11)

Karakteristik sumsum tulang pada LMK ialah hiperselular, dengan ekspansi pada sel-sel

myeloid (cth. netrofil, eosinofil, basofil) dan sel progenitor nya.Megakariosit terlihat

menonjol dan dapat meningkat.Fibrosis ringan sering terlihat dengan pewarnaan retikulin.

24

-->hasil analisa sumsum tulang

menunjukan dominasi dari

granulopoiesis. Jumlah eosinofil

dan megakariosit meningkat.

(Courtesy of U. Woermann, MD,

Division of Instructional Media,

Institute for Medical Education,

University of Bern, Switzerland)

Pemeriksaan Penunjang

Terdapatnya mRNA chimeric BCR/ABL pada sel sumsum tulang yang menjadi ciri

khas LMK dapat dideteksi dengan PCR.PCR merupakan tes yang sensitif dan hanya

memerlukan sedikit sel sebagai sampel.PCR juga berguna untuk memonitor keefektifan dari

terapi yang diberikan.Transkripsi mRNA BCR-ABL juga dapat ditemukan pada darah tepi.

CML phase WHO definition

Chronic stable phase Peripheral blood blasts fewer than 10% in the blood and bone

marrow

Accelerated phase Blasts 10-19% of white blood cells in peripheral and/or nucleated

bone marrow cells ; persistent thrombocytopenia (< 100 × 109/L)

unrelated to therapy or persistent thrombocytosis (> 1000 × 109/L)

unresponsive to therapy; increasing white blood cells and spleen

size unresponsive to therapy; cytogenetic evidence of clonal

evolution

Blast crisis Peripheral blood blasts ≥ 20% of peripheral blood white blood cells

or nucleated bone marrow cells; extramedullary blast proliferation;

25

LMK STAGING

and large foci or clusters of blasts on bone marrow biopsy

Tehnik baru pemeriksaan yaitu fluorescence in situ hybridization (FISH) menggunakan

probes terlabeli yang telah berhibridisasi dengan kromosom metafase atau nukleus interfase,

dan probe terhibridisasi itu akan dideteksi oleh fluorokrom. Teknik ini membutuhkan waktu

singkat dan sensitive dan dapat mendeteksi rekurensi dari abnormalitas kromosom.

Tatalaksana[9)

Tujuan utama dari terapi pada LMK :

1. Perbaikan hematologik (pemeriksaan darah lengkap dan pemeriksaan fisik normal; tidak

ada organomegali)

2. Perbaikan sitogenetik (kromosom normal, dengan 0% sel Ph-positif)

3. Perbaikan molekular (hasil tes PCR negatif untuk mutasi mRNA BCR/ABL), yang

menunjukan perbaikan dan perpanjangan dari harapan hidup pasien

Pada pasien yang terdiagnosa pada fase kronik, leukositosis biasanya dikontrol dengan

medikamentosa.Tujuan utama dari terapi pada fase ini ialah untuk mengontrol gejala dan

komplikasi yang timbul sebagai akibat dari anemia, trombositopenia, leukositosis, dan

splenomegali.Terapi pilihan standar yang biasanya diberikan saat ini ialah imatinib mesylate,

yang merupakan inhibitor molekul kecil BCR/ABL spesifik pada semua fase LMK.

Lamanya fase kronik berlangsung bervariasi , tergantung dari terapi yang digunakan :

biasanya 2-3 tahun dengan terapi hydroxyurea atau busulfan, tetapi fase kronik mungkin

berlangsung selama lebih dari 9.5 tahun pada pasien yang berespon baik terhadap terapi

interferon-alfa. Lebih lanjut, penggunaan imatinib mesylate telah meningkatkan perbaikan

hematologik dan sitogenik secara dramatis.

Beberapa pasien dengan LMK berlanjut ke fase akselerasi, yang mungkin dapat berlangsung

selama beberapa bulan. Harapan hidup pada pasien yang didiagnosa dengan fase ini ialah 1-

1.5 tahun. Fase ini ditandai dengan jeleknya kontrol jumlah sel darah dengan terapi obat

myelosupresif dan ditemukannya sel blast (≥15%), promyelosit (≥30%), basofil (≥20%) pada

darah perifer, dan hitung trombosit kurang dari 100,000 sel/μL yang tidak berhubungan

dengan terapi.

Transplantasi sumsum tulang diindikasikan untuk pasien yang tidak mencapai perbaikan

molekular atau menunjukan resistensi terhadap imatinib dan kegagalan terapi inhibitor bcr-

abl kinase generasi kedua seperti dasatinib. Transplantasi sebaiknya dipertimbangkan untuk

26

dilakukan lebih awal pada pasien yang lebih muda (<55 tahun) dan memiliki saudara yang

cocok sebagai donor.(11)

BAB VKESIMPULAN

Berdasarkan anamnesa, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang kami

menyimpulkan bahwa diagnosis pasti kelompok kami adalah Leukemia Myelositik

Kronik.Hasil anamnesis yang mendukung ialah terdapat cepat lelah yang merupakan

manifestasi anemia dan keringat malam yang mungkin terjadi karena hipermetabolisme pada

pasien ini.Terdapat nyeri pada perut kanan atas, kemungkinan karena terjadi

splenomegali.Hasil anamnesis ialah berupa keluhan yang sering terjadi pada leukimia

myelositik kronik.

Pemeriksaan fisik didapatkan bahwa keadaan umumnya pucat yang terjadi karena

anemia.Frekuensi nadi dan nafasnya juga meningkat karena merupakan mekanisme

kompensasi dari anemianya, kemudian ditemukan juga splenomegali dan

27

limfadenofati.Pembesaran ini bisa terjadi karena adanya infiltrasi dari sel leukosit yang

berlebihan.

Hasil pemeriksaan penunjang menunjukan hemoglobin rendah yang berarti anemia,

trombosit meningkat, leukositosis, seri granulosit (neutrofil) meningkat, sel granulosit imatur

di darah tepi dan peningkatan asam urat.Hasil-hasil tersebut sangat mendukung diagnosis

leukimia myelisitik kronik dan untuk mematiskannya dapat dilihat dari hasil aspirasi dan

biopsi sumsum tulang serta biopsi limfadenopati.Pada biopsi limfadenopati diharapkan tidak

ditemukan kelainan dan Aspirasi sum-sum tulang menunjukkan peningkatan sel seri myeloid

yang bisa didapatkan pada leukemia mielositik kronik.Nilai sel blas serta basofil pada pasien

ini juga menunjukan bahwa pasien menderita leukemia mielositik kronik yang berada pada

fase kronik.

Selain itu juga didapatkan hasil analisa kromosom yang menurut interpretasi

kelompok kami, pada pasien ini terjadi kromosom philadelphia. Hal tersebut bisa menjadi

dasar terapi dan prognosis yang lebih baik.

BAB VIDAFTAR PUSTAKA

1. Mayoclinic staff. Chronic Mylogenous Leukemia. Available at:

http://www.mayoclinic.com/health/chronic-myelogenous-leukemia/DS00564/

DSECTION=risk-factors. Accessed at: April 21th , 2013.

2. Fadja r i , H . Anemia Granulos i t ik Kronis . Dalam: Buku Ajar Ilmu Penyakit

Dalam. Edisi 4. 2007. Jakarta; Interna Publishing: 688-91.

3. Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Kapita Selekta Hematologi. Jakarta: Penerbit

Buku kedokteran EGC;2002.p.167-8

4. Bloomfield CD, Byrd JC, Wetzler M. Acute and Chronic Myeloid Leukemia. In:

Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J;

28

editors. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17thed. New York: McGraw Hill

Companies; 2008.

5. Besa EC. Chronic Myelogenous Leukemia. Available at:

http://emedicine.medscape.com/article/199425-medication. Accessed at: April 21th

2013.

6. Fadjari, Heri. Leukimia Granulositik Kronis in Buku ajar Ilmu Penyakit dalam.

Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I et al. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu

Penyakit Dalam FKUI. 2006. Hal:689-91

7. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. Apr 29 1999;340(17):1330-

40

8. Chronic myelogenous leukemia. Fort Washington, Pa.: National Comprehensive

Cancer Network. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/cml.pdf.

Accessed Sept. 15, 2011

9. Chronic myelogenous leukemia treatment (PDQ). National Cancer Institute.

http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/CML/patient/allpages. Accessed

Sept. 15, 2010.

10. Kantarjian HM, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin N

Am. Jun 2004;18(3):XV-XVI

11. Moreb J, Johnson T, Kubilis P, Myers L, Oblon D, Miller A, et al. Improved survival

of patients with chronic myelogenous leukemia undergoing allogeneic bone marrow

transplantation. Am J Hematol. Dec 1995;50(4):304-6.

29