MAESTRÍA EN OSTEOLOGÍA Y METABOLISMO MAESTRÍA EN OSTEOLOGÍA Y METABOLISMO MINERALMINERAL

USALUSAL

TERAPIA HORMONALTERAPIA HORMONAL

Griselda Griselda NiedlichNiedlich

TRHTRH

Menopausia: evento fisiológico del ciclo sexual femenino

Número de folículos residuales < 1000

Se extiende desde > 1año de FUM hasta los 65 años

Normalmente la disminución de la concentración de estrógenos comienza 1 Normalmente la disminución de la concentración de estrógenos comienza 1 año antes de la menopausia

[FSH] > 40 UI/l

[LH] > 30 UI/L laboratorio

[ E2 ] <20pg/ml

Cronología de cambios fisiológicosCronología de cambios fisiológicos

TRHTRHTH es un tratamiento específico a corto plazo y farmacología preventiva de largo plazo

TH es una oportunidad para la asistencia sanitaria preventiva

En la actualidad se usan dosis bajas en TH por corto plazoEn la actualidad se usan dosis bajas en TH por corto plazo

Objetivo: mejorar la calidad de vida

OMS: categorización de riesgos (1998)OMS: categorización de riesgos (1998)≤ 10⁄10000⁄año: raro≤ 10⁄10000⁄año: raro≤1⁄10000⁄ año: muy raro≤1⁄10000⁄ año: muy raro

EstrógenosEstrógenos-- vías de administraciónvías de administración

� Vía oral : ECE(0,3-0,625-1,25mg/día)

valerato de estradiol(1-2 mg/día)

estradiol micronizado (1-2mg/día)

estriol (0,5mg/día)

� Vía transdérmica: 17 β E2 (14- 25-50-100µg) en parches

� Vía percutánea: 17β E2 (0,5g gel/día libera 0,5 mg E)

� Vía vaginal : 0,625mg /g de crema ECE

0,5mg óvulo y 1mg/g crema estriol

0,01g cáps y 100g crema se incluye 1 g de promestriene

Diferencias entre las vías oral y Diferencias entre las vías oral y transdérmicatransdérmicaVía oral Vía transdérmica

Pasaje hepático Menor pasaje hepático

Aumento renina Disminución renina

Aumento TG DisminuciónTG

Aumento HDL Sin cambios HDL

Disminución LDL Disminución LDLDisminución LDL Disminución LDL

Aumento(+++) Estradiol hepático Aumento (+) estradiol hepático

Estradiol/ estrona < 1 Estradiol/ estrona > 1

Menor costo Mayor costo

Estrógenos acciones Estrógenos acciones

� Síntomas vasomotores

� Síntomas psíquicos

� Epitelio urogenital

� Enfermedad cardiovascularEnfermedad cardiovascular

� Disfunción sexual

� Piel

� SNC

� Prevención osteoporosis

Atrofia urogenitalAtrofia urogenital

� Sequedad vaginal

� Dispareunia

� Ardor y prurito vaginal

� VulvovaginitisVulvovaginitis

� Disuria

� Infecciones urinarias

� Incontinencia de orina

� Aumento de frecuencia miccional

Asintomáticas

50%50%32%

Alteraciones urinarias en menopausiaAlteraciones urinarias en menopausia

AsintomáticasIUIOE

18%

Iosif C. Bekassy Z. Ac. Obs Gyn. Scand 1984; 63: 257

Acción estrógenos localesAcción estrógenos locales

� Aumento del trofismo vaginal

� Disminución PH vaginal

� Aumento del contenido de colágeno

� Aumento de vascularización de las fibras musculares periuretrales

� Disminución de la adherencia de gérmenes a la mucosa

� Útiles en infecciones urinarias (recurrencia, tratamiento y prevención)

Prevención OP Prevención OP

A partir de los 40 años con la disminución de inhibina se produce el aumento de la resorción ósea/ formación ósea.

Menopausia hasta 5° año: hay pérdida del 5% anual de hueso trabecular

1% anual de hueso cortical

Osteoporosis relacionada con : PICO DE MASA ÓSEA

VELOCIDAD DE PÉRDIDA DE MASA ÓSEA VELOCIDAD DE PÉRDIDA DE MASA ÓSEA

se asocia con : TIEMPO DE MENOPAUSIA (condiciona riesgo de fractura)

FACTOR DE RIESGO: la disminución de estrógenos con aumento resorción

La reducción de masa ósea se detiene rápidamente con la administración de Estrógenos.

TRHTRH

En menopausia por deprivación estrogénica :

� hay defecto de producción de factores de crecimiento que deprimen la actividad osteoblástica

� Predomina la actividad de IL-1β y algunas citoquinas (TGFα) aumentando Predomina la actividad de IL-1β y algunas citoquinas (TGFα) aumentando la actividad osteoclástica

� IL-6 sobrerregula la formación de osteoclastos

Mecanismo de acción estrógenosMecanismo de acción estrógenos

Acción directa: (+) formación ósea a través de los receptores en los osteoblastos

Acción indirecta:

� facilitan la incorporación de TGF β en la matriz ósea y contribuyen al reclutamiento y activación de los osteoblastos

� inhiben el desarrollo de los osteoclastos (bloquean la osteoclastogénesis y la activación del osteoclasto maduro y aumenta su apoptosis )

� estimula la producción de Óxido Nítrico mejorando el ambiente endotelial y el � estimula la producción de Óxido Nítrico mejorando el ambiente endotelial y el recambio óseo tiende a normalizarse

Acción renal: aumenta la resorción tubular de calcio y magnesio

Acción intestinal: aumentan la absorción de calcio

aumentan 1,25 dihidroxivitamina D

progestágenosprogestágenosSon indispensables para la protección endometrial (10 a 14 días/ciclo).[RR] cáncer endometrio : 2,3 - 9,5 con más de 10 años de uso E sin oposición ( NAMS, 2012)

Se clasifican en: � NATURALES progesterona

� SINTÉTICOS derivados de progesterona SINTÉTICOS derivados de progesterona

derivados de testosterona

derivados de 17 α- espironolactona

SIU con LNG aprobado para anticoncepción , menorragia idiopática y prevención de la hiperplasia endometrial con tamoxifeno. (libera 20mg/día por 5 años y luego 11mg/día) �

Progestágenos Progestágenos

Progestágenos efectos adversosProgestágenos efectos adversos

los progestágenos son los que con mayor frecuencia producen efectos adversos durante la TH:

� APARATO GENITOURINARIO

� EFECTOS METABÓLICOS

� NEUROPSÍQUICOS

� PIEL

� GASTROINTESTINALES

� OTROS aumento de peso, edema, mastalgia

THTH-- Indicaciones Indicaciones

� Falla ovárica precoz

� Menopausia quirúrgica

� Amenorrea 1° y 2°

� Síntomas metabólicos� Síntomas metabólicos

� Síntomas psicológicos

� Síntomas vegetativos

Evaluación previa THEvaluación previa TH

� Edad y tiempo de menopausia

� Examen clínico, TA

� Estudios complementarios

� Riesgo cardiovascular Riesgo cardiovascular

� Antecedentes personales y/o familiares de cáncer de mama

� Riesgo osteoporosis.

Evaluación previa THEvaluación previa TH

ayuda a las pacientes a decidir sobre la hormonoterapiaevalúa la respuesta a l tratamiento en pacientes fumadoras y con trastornos alimentariosevalúa la masa ósea en pacientes tratadas con GC, hormonatiroidea, anticonvulsivantes o heparina.

Se recomienda farmacoterapia preventiva especialmente en presencia de

DMO

Se recomienda farmacoterapia preventiva especialmente en presencia de� 1 o más factores de riesgo de osteoporosis� Pérdida de masa ósea progresiva confirmada

La protección contra fracturas requiere tratamiento de por vida e inicio precoz

[E2 ] para protección de la pérdida ósea es 40-60 pg/ml

Esquemas terapéuticosEsquemas terapéuticosEsquema continuo.

Esquema combinado cíclico.

Esquema combinado secuencial.

E

P(12-14) P P

E (21-25)P(10-14)

EP

E

Esquema combinado estacional.

Esquema combinado continuo.

P(12-14) P P

EPc/3m

EP

TH esquemas de tratamientoTH esquemas de tratamiento

� Esquema continuo I. Histerectomía

II. AHT por endometriosis

III. AHT por cáncer de endometrioIII. AHT por cáncer de endometrio

IV. Antecedente de endometriosis P

V. Hipertrigliceridemia

VI. Alto riesgo óseo (nor- derivados)

TH esquemas de tratamientoTH esquemas de tratamiento� Esquema combinado cíclico se usa en perimenopausia, restablece

los ciclos

� Esquema combinado secuencial más fisiológico pero asociado a sangrado irregular

� Esquema combinado estacional para pacientes con intolerancia a los progestágenos o sangrados intensos por disrupción

� Esquema combinado continuo para pacientes con 1 o 2 años de amenorrea

TH esquema de tratamientoTH esquema de tratamiento

Terapia estrogénica en BD.

Esquema de baja dosis

Oral Dosis Transdérmica Dosis Percutánea dosis

ECE 0.3 mg/d

17B-E2 25 µg/d 17B-E2 0.75 µg/d

Estrógenos esterificados

0.3 mg/d

E2 micronizado

0.5 – 1 mg/d

Indicaciones TH(Indicaciones TH(BdBd))� Mujeres posmenopáusicas con eventos adversos a la TH convencional

� Mujeres postmenopáusicas con antecedentes de miomas, endometriosis, enfermedad fibroquística de la mama y otras enfermedades crónicas que requieran bajas dosis hormonales

� Mujeres < 59 años con menos de 10 años de posmenopausia y síntomas � Mujeres < 59 años con menos de 10 años de posmenopausia y síntomas climatéricos leves que deseen iniciar TH y permanecer en amenorrea.

� Mujeres posmenopáusicas con factores de riesgo para osteoporosis.

� Para reducir dosis en una usuaria de TH convencional.

TH (TH (BdBd))

Las BD presentan beneficios similares a las dosis mayores.

� normaliza el recambio óseo, ( evidencia de efecto antirresortivo y mantenimiento de masa ósea; no de prevención de fracturas)

� menor riesgo de tromboembolismo.(evidencia insuficiente)

� menor riesgo de hiperplasia endometrial

� mayor aceptación (beneficios a largo plazo)

ULTRA BAJA DOSIS indicada para prevención de OP

Aumento de riesgo de patología endometrial al 8° ano de uso

TH enfermedad cardiovascularTH enfermedad cardiovascularWHI : ET/EPT no reduce enfermedad coronaria

grupo 50-59 años ET: reducción de IAM y muerte por enfermedad

coronaria.

Prevención 1°: KEEPS (kronos early estrogen prevention study)Prevención 1°: KEEPS (kronos early estrogen prevention study)

Prevención 2°: TH no tiene indicación.

TH no tiene indicación a cualquier edad sólo para protección coronaria.

Contraindicaciones THContraindicaciones TH

absolutas absolutas Relativas.lativas-Enfermedad tromboembólica activa

-Cáncer de mama, sospechoso o confirmado, útero o tumor estrógeno –

dependiente

-Melanoma, porfiria, otoesclerosis

- Hiperplasia endometrial previa, migraña, hipertensión arterial grave

dependiente

-Enfermedad hepática activa

-Insuficiencia hepática crónica grave

-Hemorragia genital anormal de causa desconocida

-Enfermedad renal grave (paciente que realiza diálisis)

- Litiasis biliar, terreno varicoso intenso, diabetes mellitas

-Miomas uterinos, hipertrigliceridemia (en este caso agregar progesterona, aún en

histerectomizadas).

seguimientoseguimiento

� 1° mes de tratamiento

� 6° mes de tratamiento

� 12° mes de tratamiento

Temor al cáncer de mama

Causas de abandono

THAumento de peso

Sangrado uterino anormal

Duración de la THDuración de la THEl comienzo de la TH debe coincidir con la aparición de los síntomas.

la pérdida ósea rápida se inicia tras el cese del tratamiento.

Corto plazo: 3 a 5 años

La prolongación de TH es aceptable para : (NAMS 2010) La prolongación de TH es aceptable para : (NAMS 2010)

� Mujeres en quienes los beneficios superen los riesgos.

� Mujeres con síntomas climatéricos y riesgo de osteoporosis.

� Mujeres con riesgo aumentado de osteoporosis que no toleran otros tratamientos.

Situaciones especiales en THSituaciones especiales en TH

� HTA puede agravarse ,pero esquemas con DRSP pueden evaluarse

� Diabetes tipo 2 previo perfil lipídico, vías no orales con P4 micronizada , MDP o noretisterona transdérmica

� Dislipemias vía oral por disminución de colesterol total y aumento HDL, � Dislipemias vía oral por disminución de colesterol total y aumento HDL, transdérmica en caso de hipertrigliceridemia

� Miomas uterinos, para pacientes asintomáticas en Bd

� Endometriosis, esquema combinado continuo en Bd

Situaciones especialesSituaciones especiales

� Artritis reumatoidea, elimina los efectos indeseables de los corticoides sobre el hueso

� Cáncer de ovario, algunos trabajos demostraron efecto protector.NAMS,2012

� Cuello uterino, no hay contraindicación

� Cáncer de endometrio, pueden considerarse progestágenos solos para el alivio de los síntomas. NAMS 2012

� Cáncer de colon, los estrógenos disminuyen R en forma proporcional a la duración del tratamiento (NAMS 2012)

Cáncer de mama y THCáncer de mama y TH

� El riesgo se ha documentado con el uso prolongado(más de 5 años) de E y P y se incrementa por cada año de tratamiento.

� E tienen efecto proliferativo en el epitelio mamario normal y neoplásico

� Se debate si la TH inicia el crecimiento de nuevos cánceres de mama o si es efecto sobre tumores preexistentes NAMS 2012.sobre tumores preexistentes NAMS 2012.

� TH provoca cambios en la mamografía.

� Los gestágenos poseen un efecto dual .

� Los tumores mamarios en mujeres con TH son menos agresivos, más diferenciados y de menor estadio NAMS 2010

TH no TH no estrogénicaestrogénica

Es un esteroide sintético cuya actividad es considerada STEAR (regulador tisular selectivo de la actividad estrogénica).

Metabolitos:

� 3 α y 3β- OH- tibolona: se une a RE

TIBOLONA

� Δ4 - tibolona: se una a RP y RA

USO HABITUAL: mujeres mayores de 50 años y con 1 año o más de amenorrea

DOSIS : 2,50 mg/día

1,25 mg/día (Bd)

Acción tejido específica

TH no TH no estrogénicaestrogénica-- TIBOLONATIBOLONA

INDICACIONES:

� síntomas vasomotores moderados o severos, mejoría de la energía y bienestar general y sexual ( + RE,↑ β endorfinas, + RA)

� atrofia urogenital (+RE)

� prevención de pérdida de masa ósea y tratamiento de OP (+RE). � prevención de pérdida de masa ósea y tratamiento de OP (+RE).

Tiene efecto antirresortivo, previene OP y aumenta densidad mineral ósea (efecto formador) en mujeres con OP.

↑ masa ósea

↓ fracturas vertebrales y no vertebrales

↓ riesgo de cáncer de mama invasor y colon

↑ riesgo ACV

↔ riesgo enfermedad coronaria y TVP

LIFT

TH no TH no estrogénicaestrogénica

� SERMPoseen una estructura química con afinidad para unirse a los RE , donde simulan la actividad de los estrógenos en ciertos tejidos e inhiben su acción en otros.

Según su acción pueden ser agonistas puros, mixtos y antagonistas puros.

RALOXIFENO con actividad estrogénica manifiesta en la regeneración del hueso y RALOXIFENO con actividad estrogénica manifiesta en la regeneración del hueso y el metabolismo de los lípidos, lipoproteínas y fibrinógeno pero antagonista en endometrio y mama.

BAZEDOXIFENO aprobado en UE para la prevención y tratamiento de OP posmenopáusica. Por su efecto inhibidor sobre endometrio se puede asociar con ECE. Esa combinación mejora la densidad mineral ósea y los síntomas vasomotores sin estímulo sobre endometrio y mama.

Posición sobre THPosición sobre THEn 2012 la NAMS declaró su posicionamiento en la que avala el uso de TH para:

� Reducción de síntomas vasomotores

� Dispareunia

� Prevención de osteoporosis

Recomienda usar TH por el menor tiempo posible evaluando periódicamente riesgos y beneficios.

No recomienda el uso de TH para la prevención primaria o secundaria de enfermedades cardiovasculares, deterioro cognitivo o demencias, cáncer de colon.

Posición sobre THPosición sobre TH

En junio 2012 se realizó un posicionamiento entre 15 sociedades diferentes sobre TH

� La decisión de indicar TH debe individualizarse

� Alivio de síntomas carenciales moderados y severos en mujeres < 59 años o con menos de 10 años de menopausia

� La vía vaginal es el tratamiento de elección para la sequedad vaginal o dispareunia

� Debe agregarse progestágeno en pacientes con útero intacto

� La TH está asociada con aumento del riesgo de ACV y tromboembolismovenoso (poco frecuente en mujeres de 50 a 59 años)

� El uso de terapia combinada por 5 años y posiblemente menos se asocia a aumento del riesgo de cáncer de mama.

Posición latinoamericanaPosición latinoamericana

� TH para alivio de síntomas vasomotores, sangrados anormales y manifestaciones urogenitales.

� Incentivar cambios en estilo de vida

� Uso de progestágenos para protección endometrial

� Uso de dosis mínimas

� Uso por el menor tiempo necesario

� No se recomienda sólo para la prevención o tratamiento de OP, pero como beneficio adicional, previene la pérdida de masa ósea temprana.

TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL

Muchas gracias