PAPEL DEL BAZEDOXIFENO EN EL TRATAMIENTO DE LA

OSTEOPOROSIS Y EN LA SINTOMATOLOGÍA CLIMATÉRICA

DRA. CARMEN PINGARRÓN

Bazedoxifeno

• Descripción: Bazedoxifeno es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERM)

que actúa a nivel óseo reduciendo el riesgo de fracturas en la mujer posmenopáusica con un buen perfil de seguridad a nivel de útero y mama

• Indicación terapéutica: Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en mujeres con riesgo

incrementado de fracturas. Ha demostrado una reducción significativa de la incidencia de fracturas vertebrales; no se ha establecido su eficacia en las fracturas de cadera

• Posología: 1 comprimido de 20 mg al día, con o sin comida

Guía SEIOMM, 2003, COGI 2012

Osteoporosis: indicación farmacológica

• Historia de fracturas por fragilidad

• Osteoporosis densitométrica

• Masa ósea baja + Factores de riesgo de OP

Prevención de las fracturas por fragilidad

¿Qué son los Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogénicos (SERM)?

• Los SERM son moléculas que se unen a los receptores de estrógenos (RE-α y RE-β)1,2

• Los SERM son moléculas con función mixta, que tienen un efecto agonista o antagonista dependiendo de los tejidos o genes diana3

1. Wijayaratne AL, et al. Endocrinology. 1999;140:5828-5840. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 4. Komm BS. Reprod Sci. 2008:15:984-992.

Antagonista Agonista

La actividad agonista/antagonista de los SERM se puede expresar en una línea contínua bidireccional 4

Evolución del desarrollo de los SERM 1,2

1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Hall JM et al. Menopausal Med. 2008;16:S1,S3-S6.

N O

1ª generación Tamoxifeno

1971

N

O

HO

HO

O

N

OH

N

2009

3ª generación Lasofoxifeno Bazedoxifeno

HO S

O O N

OH

2ª generación Raloxifeno

1997

Palacios S. Drugs of Today 2011, 47(3): 187-195

Terapia secuencial

Estudio en Prevención: DMO en columna lumbar

-2,00

-1,00

0,00

1,00

Inicio 6 12 18 24

Cam

bio

(% a

just

ado)

BZA 20 mg RLX 60 mg PBO

Meses

P<0.001 vs placebo (PBO) para todos los grupos bazedoxifeno (BZA) y raloxifeno (RLX) en cada tiempo de valoración. P=NS vs RLX para todos los grupos BZA en cada tiempo de valoración. ITT LOCF, utilizando ANCOVA con BMD como covariable.

DOF Protocol 3068A1-300/ Miller PD, et al. J Bone Miner Res. 2008;23:525-535

Estudio de Prevención: DMO en Cadera Total y Cuello Femoral

-2,00

-1,00

0,00

1,00

Inicio 6 12 18 24

Cam

bio

(% a

just

ado)

BZA 20 mg RLX 60 mg PBO

P<0.001 vs PBO para todos los grupos BZA y RLX en cada tiempo de valoración. P=NS vs RLX para todos los grupos BZA en cada tiempo de valoración.

ITT LOCF, utilizando ANCOVAcon DMO como covariable.

DOF Protocol 3068A1-300/ Miller PD, et al. J Bone Miner Res. 2008;23:525-535

-2,00

-1,00

0,00

1,00

Inicio 6 12 18 24

Cam

bio

(% a

just

ado)

BZA 20 mg RLX 60 mg PBO

Bazedoxifeno reduce las nuevas fracturas vertebrales

• Bazedoxifeno mantiene también la DMO en columna lumbar después de 3 años de tratamiento (P<0.001)

*P<0.05 vs. placebo. RRR = reducción relativa del riesgo. HR = hazard ratio;IC = Intervalo de confianza.

Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23:1923-1934.

2,32,6

4,1

4,8

0

1

2

3

4

5

Todos los casos Pacientes con fracturas previasInci

den

cia

de

Frac

tura

s (%

)

Bazedoxifeno 20 mg Placebo RRR de nuevas

fracturas vertebrales

RRR de nuevas fracturas

vertebrales

HR=0.58;95% IC, 0.38-0.89* HR=0.55;95% IC, 0.32-0.94*

Reducción de nuevas fracturas vertebrales: Datos a 3 años1,2

42%* 45%*

Bazedoxifeno reduce las fracturas no vertebrales en mujeres con alto riesgo

de fracturas

Raloxifeno 60 mg

4,9 4,9

9,1 8,4

02468

10

Raloxifeno 60 mg

Bazedoxifeno 20 mg

Placebo Bazedoxifeno 20 mg

RRR en fracturas no vertebrales

RRR en fracturas no vertebrales

Bazedoxifeno 20 mg Placebo

Tasa

de

Frac

tura

s d

e K

apla

n-M

eier

(%

)

Reducción en Fracturas No Vertebrales: Datos a 3 años1,2

Las mujeres de alto-riesgo (n=1,772) presentaron un T-score en cuello femoral ≤−3.0 y/o ≥1 fractura vertebral moderada o grave o múltiples fracturas vertebrales leves. *P=0.02 vs. placebo;†P=0.05 vs. raloxifene. RRR = reducción relativa del riesgo.

1. Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23:1923-1934. 2. Data on file. Wyeth Pharmaceuticals Inc.

HR=0.50;95% IC, 0.28-0.90* HR=0.56;95% IC, 0.31-0.1.01†

50%* 44%†

4,55,7

6,88

0

2

4

6

8

10

Todos Con fracturas previas

*P=0.014 vs. placebo.

Silverman SL et al. Osteoporosis Int 2011 Jul 21 (epub ahead of print)

Bazedoxifeno: Efectos sobre nuevas fracturas vertebrales

Inci

den

cia

de

Frac

tura

s (%

)

Bazedoxifeno 20 mg Placebo

RRR en nuevas fracturas

vertebrales

RRR en nuevas fracturas

vertebrales

Reducción de Nuevas Fracturas Vertebrales: datos a 5 años

35%* 33%

Bazedoxifeno: Reducción de las Fracturas No Vertebrales en Mujeres de Alto Riesgo: datos a 5 años1-3

Las mujeres en riesgo alto (n=1,324) tenían un T-score en cuello femoral ≤−3.0 y/o ≥1 fractura vertebral moderada o grave o múltples fracturas vetebrales leves. *P<0.05 vs. placebo.

1. Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23:1923-1934. 2. Brown JP, J Rheumatol. 2009 36(11):2566. 3. Silverman SL et al. Osteoporosis Int 2011 Jul 21 (epub ahead of print)

5,2

7,69,19,1

11,612,7

0

2

4

6

8

10

12

3 años

RRR en fracturas no vertebrales

RRR en fracturas no vertebrales

Bazedoxifeno 20 mg (n=443) Placebo (n=448)

Tasa

de

Frac

tura

s (K

apla

n-M

eier

) (%

)

HR=0.53;95% CI, 0.30-0.95* HR=0.58;95% CI, 0.35-0.98*

RRR en fracturas no vertebrales

4 años 5 años

HR=0.63;95% CI, 0.38-1.03

47%*

42%* 37%

Efectos de Bazedoxifeno en mama • La incidencia de los acontecimientos adversos relacionados

con la mama con bazedoxifeno fue similar a la de placebo1-4

• La incidencia de enfermedad fibroquística de mama fue menor con bazedoxifeno que con raloxifeno o placebo3,4

• La incidencia de quistes mamarios fue numéricamente menor con bazedoxifeno (P=NS) que con raloxifeno o placebo3,4

1. Archer DF, et al. Menopause. 2009;16:1109-1115. 2. Pinkerton JV, et al. Menopause. 2009:16;1102-1108. 3. Christiansen C, et al. BMC Musculoskelet Disord. 2010;11:130. 4. de Villiers TJ, et al. Osteoporos Int. 2010:doi 10.1007/s00198-010-1302-6.

Incidencia, n (%)

BZA 20 mg

(n=1.886)

RAL 60 mg

(n=1.849) PBO

(n=1.885)

Cáncer de mama 6 (0,3) 7 (0,4) 8 (0,4)

Neoplasia benigna de mama 12 (0,6) 11 (0,6) 22 (1,2)

Quistes mamarios 8 (0,4) 17 (0,9) 11 (0,6)

Enfermedad fibroquística de mama* 6 (0,3) 15 (0,8) 9 (0,5)

Mastalgia 53 (2,8) 56 (3,0) 48 (2,5)

*P<0,05 valor global entre grupos;P=0,050 para bazedoxifeno vs raloxifeno

Efectos de Bazedoxifeno en útero

• La incidencia de pólipos e hiperplasia de endometrio fue similar en los grupos de bazedoxifeno y placebo1-4

• No se comunicó ningún caso de de neoplasia

endometrial con bazedoxifeno 1-4

• La incidencia de sangrado uterino y vaginal fue baja y similar entre los distintos grupos3,4

1. Archer DF, et al. Menopause. 2009;16:1109-1115. 2. Pinkerton JV, et al. Menopause. 2009:16;1102-1108. 3. Christiansen C, et al. BMC Musculoskelet Disord. 2010;11:130. 4. de Villiers TJ, et al. Osteoporos Int. 2010: doi 10.1007/s00198-010-1302-6.

Incidencia, n (%)

BZA 20 mg (n=1.8

86)

RAL 60 mg (n=1.8

49)

PBO

(n=1.885)

Carcinoma de endometrio 0 (0) 2 (0,1) 3 (0,2)

Hiperplasia endometrial 1 (0,1) 1 (0,1) 1 (0,1)

Neoplasia endometrial* 9 (0,5) 12 (0,6) 10 (0,5)

*Incluye pólipos endometriales y uterinos, grosor endometrial causado por pólipos, pólipos hiperpásicos en el endometrio, cistocele y pólipos acentuados y pólipos endometriales con atrofia quística.

Efectos cardiovasculares de Bazedoxifeno • La incidencia de acontecimientos cardiovasculares e

infarto con bazedoxifeno fue similar a la de placebo1,2

• La incidencia de TEV con bazedoxifeno y placebo no fue significativamente diferente1,2

*Datos validados.

1. de Villiers TJ, et al. Osteoporos Int. 2010:doi 10.1007/s00198-010-1302-6. 2. Christiansen C, et al. BMC Musculoskelet Disord. 2010;11:130.

Porcetaje por 1.000 mujeres/año (IC 95% )*

BZA 20 mg

(n=1.886)

RAL 60 mg

(n=1.849)

PBO

(n=1.885)

Cualquier tipo de TEV 2,8 (1,49- 4,79) 2,0 (0,90- 3,74) 1,7 (0,74- 3,39)

Trombosis venosa profunda 1,7 (0,74- 3,40) 1,5 (0,62- 3,15) 0,2 (0,01- 1,20)

Embolismo pulmonar 0,7 (0,13- 1,89) 0,9 (0,24- 2,24) 0,9 (0,23- 2,20)

Trombosis venosa retiniana 0,4 (0,05- 1,56) 0 (0,00- 0,06) 0,7 (0,13- 1,89)

Tromboflebitis superficial 2,4 (1,19- 4,25) 2,9 (1,52- 4,87) 1,7 (0,74- 3,40)

BZA vs BP: Eficacia y seguridad

• Seguridad – BP problemas de seguridad por efectos adversos tras 5 años de

tratamiento por lo que no se recomienda para mujeres relativamente jóvenes.

– BZA sin embargo seguridad demostrada a largo plazo tras el tratamiento durante 7 años.

– Posología complicada de BP orales por lo que puede ser un problema en mujeres ancianas y en polimedicadas

– Contraindicación de BP en pacientes con fallo renal vs. No necesidad de titulación y seguridad para BZA.

• Eficacia – La comparación indirecta de los datos de eficacia de BZA y

bisfosfonatos orales en mujeres con riesgo determinado por FRAX >20% muestra BZA igual o más efectivos que los BP en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales1 y no vertebrales2.

1. Ellis et al. CMRO, 2014 2. Reginster et al. CMRO, 2014

Tolerabilidad a los 7 años

BZA 20 mg (n=1886)

BZA Combined (n=3758)

PBO (n=1885)

Calambres en las piernas

247 (13.1)*** 500 (13.3)*** 127 (6.7)

Sofocos (Vasodilatación)

267 (14.2)** 531 (14.1)*** 204 (10.8)

Data represent all adverse events: TEAE + Post-Therapy AE **p<0.01, ***p<0.001

TRATAMIENTO DE LA MENOPAUSIA CON THS: GRADO DE SATISFACCIÓN

• LA TERAPIA HORMONAL ES EL TRATAMIENTO CONVENCIONAL ESTABLECIDO COMO EFICAZ PARA LOS SINTOMAS DE LA MENOPAUSIA; SIN EMBARGO HA SIDO ASOCIADO A PROBLEMAS DE SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD

• LA TERAPIA HORMONAL CON ESTROGENOS Y PROGESTERONA HA SIDO ASOCIADA A PROBLEMAS DE SEGURIDAD RELACIONADOS CON LA MAMA , TALES COMO EL AUMENTO DE LA DENSIDAD MAMARIA EN MAMOGRAFIAS QUE ESTA DIRECTAMENTE RELACIONADO CON EL AUMENTO DEL CANCER DE MAMA

• LA THS TAMBIEN SE HA ASOCIADO A SANGRADOS VAGINALES IRREGULARES

• UNA REVISION DEL ESTUDIO WHI SUGIERE QUE LA MAYORIA DE LOS PROBLEMAS ASOCIADOS A LA THS AQUÍ EXPUESTOS ESTAN ASOCIADOS AL USO DE PROGESTERONA.

60-70% DE THS SE INTERRUMPEN ANTES DEL AÑO

. HAY UN 80% DE MUJERES QUE EXPERIMENTAN SINTOMAS DE LA POSTMENOPAUSIA, INCLUYENDO LA PERDIDA DE MASA OSEA . DE LAS MUJERES TRATADAS CON THS HAY UN 60-70% QUE ABANDONAN EL TRATAMIENTO ANTES DEL AÑO POR DIFERENTES MOTIVOS: -SANGRADOS VAGINALES QUE AUMENTAN EL NUMERO DE BIOPSIAS DE ENDOMETRIO -AUMENTO DEL DOLOR Y DE LA SENSIBILIDAD MAMARIA, QUE AUMENTAN EL NUMERO DE CONSULTAS Y A VECES DE PRUEBAS RADIOLOGICAS -MIEDO AL CÁNCER DE MAMA .POR LO TANTO, SABIENDO QUE TODOS ESTOS EFECTOS SON INHERENTES AL USO DE LA PROGESTERONA, SE HACE NECESARIA LA BUSQUEDA DE ALTERNATIVAS, QUE PROTEGIENDO LA MAMA Y EL ENDOMETRIO, MANTENGAN LOS EFECTOS DESEADOS DE LO ESTROGENOS

TRABAJANDO EN LA OPCION FARMACOLOGICA IDEAL PARA EL

TRATAMIENTO DE LA MENOPAUSIA

• ESTROGENOS CONJUGADOS

• COMPUESTOS DE MULTIPLES ESTROGENOS AGONISTAS SOBRE RECEPTORES ALFA Y BETA

• PERFIL RIESGO/BENEFICIO ESTABLECIDO PARA EL TRATAMIENTO DE SINTOMAS VASOMOTORES

• USADOS DURANTE 60 AÑOS EN EL TRATAMIENTO DE SINTOMAS POSTMENOPAUSICOS

• DEMOSTRADOS EN ESTUDIOS PRECLINICOS COMO ADECUADOS PARA LA ASOCIACION CON BAZEDOXIFENO

• BAZEDOXIFENO • • ES EL SERM SELECCIONADO ESPECIFICAMENTE

POR SER EL UNICO CON PERFIL DE SEGURIDAD SOBRE EL ENDOMETRIO, ADEMAS DE SOBRE LA MAMA Y SOBRE EL EL HUESO, ADEMAS EFICAZ ASOCIADO CON ESTROGENOS EN EL TRATAMIENTO DE SINTOMAS VASOMOTORES

• EL BZD+EC DISMINUYE EL RIESGO DE HIPERPLASIA ENDOMETRIAL, PUDIENDO EVITAR ASI EL USO DE LA PROGESTERONA

BAZEDOXIFENO+ESTROGENOS CONJUGADOS

TSECs Tissue selective estrogens combinated

Estrogenos combinados tejido-selectivos

TSECs Has an Extensively Characterized Clinical Profile From the Global SMART Clinical Development Program

1 2 3

5 4

SMART 1, N=3,397 24 meses

Sintomas de menopausia y proteccion endometrial

vs placebo

SMART 2, N=318 3 meses

Sintomas vasomotores vs placebo

SMART 3, N=652 3 meses

Atrofia vulvovaginal vs placebo

SMART 5, N=1,843 12 meses

DMO, protección endometrial y densidad mamaria vs placebo

SMART 4, N=1,061 Estudio soporte de seguridad 12 mesess, 1 año extension

Proteccion endometrial and DMO vs placebo

α Includes additional pilot dose finding study 203 1. Lobo RA, et al. Fertil Steril. 2009;92:1025-1038; 2. Pickar JH, et al. Fertil Steril 2009; 92: 1018-24; 3. Pinkerton JV, et al. Menopause. 2009;16:1116-1124; 4. Kagan R, et al. Menopause. 2010;17:281-289; 5. Mirkin S, et al. Climacteric . 2013;16:338-346; 6. Pinkerton JV, et al. Obstet Gynecol. 2013;121:959-968.; 7. Pinkerton JV, et al. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E189-198; 8. Pfizer Inc. Data on file.

Estudios clínicos realizados en todo el mundo en 7.500 mujeresα

Estudios realizados con BZA 20/CE 0.45 mg (DUAVIVE 0.45 mg) and BZA 20/CE 0.625 mg (DUAVIVE 0.625 mg)

SMART 2 (Study 305): REDUCCIÓN DEL NUMERO DIARIO DE SOFOCOS MODERADOS Y

SEVEROS(LOCF)

123456789

1011

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Weeks

Placebo BZA/CE 20/0.45 BZA/CE 20/0.625

*BZA20/CE 0.45 and BZA 20/CE 0.625: Significantly different from placebo at week 12 †BZA20/CE 0.45 and BZA 20/CE 0.625: Significantly different from BZA 20 at week 12

SMART 3 (Study 306): PORCENTAJE DE CELULAS SUPERFICIALES VAGINALES

n=210 n=98 n=209

* +

* +

Perc

ent o

f Sup

erfic

ial C

ells

n=210 n=98 n=209 n=100

*

*†

%of

Sup

erfic

ial C

ells

*†

BZA/CE (3.0 mg/kg)

Sham (control) Ovaries removed CE (2.5mg/kg)

BZA alone (0.3mg/kg) BZA/CE (0.3 mg/kg)

BZA Y BZA/CE MANTIENEN LA ARQUITECTURA DEL HUESO: HISTOLOGIA DE TIBIA PROXIMAL

Cancellous bone

DMO EN COLUMNA LUMBAR: PORCENTAJE MEDIO DE CAMBIO AJUSTADO(<5 yr LMP)

*P ≤ 0.001 vs. placebo (all BZA/CE groups at 6, 12, 18, and 24 mo) †P ≤ 0.001 vs. baseline (all BZA/CE groups at 6, 12, 18, and 24 mo) ‡P ≤ 0.05 vs. RAL

BMD change relative to placebo:

20/0.625: ↑ 3.72% at 2 y

20/0.45: ↑ 3.61% at 2 y

-3

-2

-1

0

1

2

Months of Therapy

BZA/CE 20/0.625 (n=96) BZA/CE 20/0.45 (n=102) Placebo (n=99) Raloxifene (n=96)

6 months 12 months 18 months 24 months

* ‡ † * ‡ †

* ‡ † * ‡ †

Adju

sted

Mea

n %

Cha

nge

BZA/CE : RESUMEN DE EFICACIA

1. SINTOMAS DE DEFICIT ESTROGÉNICO – Reducción en el número y severidad de los sofocos a las 4-12

semanas. – Mejoría en la sintomatología vulvovaginal – Mejoría en VMI – Acidificación del pH vaginal

2. Osteoporosis: • Aumento de la densidad mineral ósea tanto en columna lumbar como en

cadera a 1 y 2 años • - Significativamente mayor que placebo

– Comparable o superior to RLX – Comparable BZA – Comparable o inferior a CE/MPA (THS) – Persistencia del efecto a 2 años.

Incidencia of Cáncer Endometrial en los Estudios en Fase 3

Placebo BZA 20/ CE 0.45

BZA 20/ CE 0.625

Cases n/N (%)

0/1241 1/1585 (0.1) 0/1583

Rate Per 1000 Women Years (95% CI)

0.00 (0.00,1.74)

0.44 (0.00,2.37)

0.00 (0.00,1.54)

Risk Difference From Placebo Per 1000 Women Years (95% CI)

0.70 (-2.15,3.55)

0.00 (-2.38,2.38)

En los ensayos clínicos no se observó aumento del riesgo de cáncer endometrial en mujeres tratadas con BZA/CE

4 2 3 5 1

Incidence rate and risk difference from cumulative meta-analysis with inverse variance (e/t2 for incidence rate; (e1/t12 + e2/t22) for risk difference).

Pfizer Inc. Data on file

Cambios desde la linea de base en la densidad mamaria a 12 meses

No hay diferencias entre el grupo de BZD/EC y placebo . Las diferencias si fueron significativas entre EC/MPA y placebo (p<0.001)

Placebo (n=182)

BZA/CE 20/0.45 (n=186)

BZA/CE 20./0.625 (n=191)

BZA 20 (n=98)

CE/MPA 0.45/1.5 (n=68)

‡

5

Pinkerton JV, et al. Obstet Gynecol 2013; 121: 959-68

• En los ensayos clínicos no hubo ningún aumento del riesgo de cáncer de mama ni de cáncer de endometrio en mujeres tratadas con BZA/CE

• El Tromboembolismo venoso es un evento raro (puede afectar a 1 de cada 1,000 pacientes ) que toman BZA/CE. En los Estudios en Fase 3 , TEV apareció en 3 sujetos del grupo de tratamiento de BZA/CE 20 mg/ 0.45 mg (3/1585, 0.2%) y en 1 sujeto del grupo placebo(1/1241, 0.1%). En cada caso, el TEV fue venoso profundo (DVT). No se reportó ningún caso de TEV en el grupo de BZD/CE 0,625

• Los accidentes cerebrovasculares son eventos raros en mujeres tratadas conBZA/CE En los ensayos clínicos, 2 casos de ACVA ocurrieron en las 3.168 mujeres que fueron tratadas con BZA/CE. Ninguna de las 1,241 women que tomaban placebo tuvo ACVA en los ensayos clínicos.

• En los estudios clínicos a 2 años, la incidencia de enfermedad coronaria en sujetos tratados con BZA/CE fue similar a placebo.

Claves de seguridad en los resultados

Pickar J, et al. Abstract presented at NAMS 2013 Pfizer Inc. Data on file

BZA/CE: Beneficios/Riesgos Reducción significativa

en el numero y severidad de los

sofocos

Altas tasas de amenorrea acumulada similar a

placebo

Bajas tasas de mastodinia similar a placebo

Bajas tasas de hiperplasia endometrial similar a placebo

Mantiene la DMO y reduce el recambio del hueso

Mejoría significativa en los sintomas

de atrofia vulvovaginal

Efectos comparables a placebo en la densidad mamaria

Riesgo en TEV similarl a sus componentes

• EN ABRIL-2013 FUE APROBADO POR LA FDA ( FOOD AN DRUGS ADMINISTRATION) EL USO DE BAZEDOXIFENO+ESTROGENOS CONJUGADOS

• EN DICIEMBRE-2014 HA SIDO APROBADO POR LA EMA (AGENCIA EUROPEA DEL MEDICAMENTO) EL USO DE BAZEDOXIFENO + ESTRÓGENOS CONJUGADOS

FIN