ANTIBIOTICE MLSB

Grup de antibiotice cu structuri chimice diferite, având caracteristici comune, interacţiunea cu subunitatea 50S ribozomală şi rezistenţa bacteriană constitutivă prin metilarea ţintei farmacologice.

Intră în acest grup:- macrolidele antibacteriene;- lincomicinle;- streptograminele B.

MACROLIDE ANTIBACTERIENEAceste antibiotice sunt structuri voluminoase ciclice, legate cu glucide. Macrolidele naturale au reprezentantul prototipic, eritromicina. Introducerea unui atom N, în ciclul lactonic este caracteristică azalidelor (azitromicina), derivaţi de semisinteză. Ketolidele (telitromicina) au o grupare 3-ceto şi carbamat substituit C11-C12 (v fig 1).

Eritromicina

Azitromicina

Telitromicina

Spectrul de activitate antibacteriană

În mod obişnuit eritromicina este bacteriostatică, dar la doze mari şi pe bacteriile foarte sensibile poate fi bactericidă. Str. pyogenes şi Str. pneumoniae ca şi streptococii viridans au CMI între 0,015 – 1 μg/ml. Toţi streptococii pot dezvolta rezistenţă la macrolide.

Stafilococii au dezvoltat rezistenţă la eritromicină. Stafilococii rezistenţi la macrolide sunt rezistenţi şi la lincosamide şi streptogramine B.

Dintre bacilii Gram pozitiv sunt sensibili la eritromicină, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphteriae şi Listeria monocytogenes.

Eritromicina este inactivă pe cele mai multe Enterobacteriacee aerobice. Are activitate redusă pe H. influenzae, Neisseria meningitidis şi activitate mai bună pe cele mai multe tulpini de N. gonorrhoeae. De asemenea eritromicina este activă pe Pasteurella multocida, Borrelia şi Bordetella pertussis. Ca şi alte macrolide, eritromicina este activă pe Campylobacter jejuni. Dintre germenii atipici sunt sensibili la eritromicină Legionella pneumophilla, M. nneumoniae şi C. trachomatis.

Dintre micobacteriile atipice, o sensibilitate bună se observă la M. scrofulaceum in vitro, cu efecte mai reduse pe M. kansasii şi M. avium – intracelulare. M. fortuitum este rezistent.Claritromicina. Are activitate uşor crescută faţă de eritromicină pe tulpinile sensibile de streptococi şi stafilococi. Activitate moderată pe H. Influenzae şi N. Gonorrhoeae. Activitate bună se observă pe M. Catarrahalis, Chlamydia spp., L. Pneumophilla, Burg dorpheli şi Micoplama pneumoniae şi H. Pylori. Este activă pe micobacterium leprae.Azitromicina. Este mai puţin activă pe Gram pozitiv decât eritromcina, dar ceva mai activă decât eritromicina şi claritromicina pe H. influenzae şi pe Campilobacter spp. Este foarte activă pe M. catarrhalis, Pasteurella multocida, Chlamidia spp., M. pneumoniae, L. pneumophilla, Burkholderia, Burgdorpheli, Fusobacterium spp şi N. gonorrohoeae. Azitromicina ca şi claritromicina au activitate mai intensă ca şi eritromicina pe M. avium-intracellulare, ca şi pe unele protozoare (Toxoplasma gondii, Crisptosporydium, Plasmodium spp.).

În general, bacteriile considerate susceptibile la claritromicină au CMI mai mic decât 2 μg /ml. O excepţie este H. influenzae cu CMI mai mic decât 8 μg /ml şi mai mic decât 4 μg /ml pentru claritromicină, respectiv azitromicină. Mecanism de acţiune

Germenii Gram pozitiv, sunt mai sensibili la eritromicină, de aproximativ 100 de ori decât germenii Gram negativ. Acumulează de 100 de ori mai multă eritromicină. Celulele bacteriene sunt mai permeabile la forma neionizată a eritromicinei, ceea ce explică activitatea mai accentuată la pH alcalin.

Antibioticele MLSB inhibă biosinteza de proteine la procariote prin legare reversibilă pe subunitatea ribozomală 50 S. Se leagă pe un domeniu foarte apropiat de cel care se cuplează cu cloramfenicolul. Eritromicina nu inhibă formarea legăturii peptidice ca atare, dar inhibă etapa de translocare atunci când o moleculă nou sintetizată de peptidil – t ARN se deplasează de la locul acceptor pe ribozom la locul donator peptidil. Rezistenţa bacteriană

Rezistenţa la macrolide se produce prin 4 mecanisme.1. Efluxul medicamentului prin mecanism activ de pompă. Este codificat de genele

mrs A la stafilococi, mef A la streptococii din grupul A şi mef E la pneumococi.

2. Protecţia ribozomală prin metilare inductibilă sau constituţională. Genele erm A, erm B şi erm C modifică ţinta ribozomală şi scad legarea medicamentului.

3. Hidroliza macrolidelor de esteraze produse de Enterobacteriacee.4. Mutaţii cromozomiale care modifică proteinele 50 S ribozomale.(prezente la B.

subtilis, Campilobacter spp., micobacterii şi unii coci Gram pozitiv)Genele erm care codifică metilazele conferă fenotipul de rezistenţă MLS B. Expresia constitutivă a acestor gene determină rezsitenţă la macrolide, lincosamide şi streptograminele de tip B. Dacă rezistenţa se produce prin inducţia erm, rezistenţa este prezentă la macrolide, dar nu la lincosamide şi streptogramina B, care nu sunt inductori.

Rezistenţa mediată prin eflux la macrolide nu este încrucişată cu lincosamidele şi streptogramina B, deoarece acestea diferă structural şi nu sunt substrat al pompei pentru macrolide.

FarmacocineticăAbsorbţia din tractul digestiv este redusă de interacţiunea cu alimentele şi de

inactivarea gastrică cauzată de labilitatea acestor antibiotice în mediul acid. Pentru reducerea degradării şi implicit a creşterii absorbţiei, eritromicina se administrează ca săruri; stearat, oleat. De asemenea, se utilizează forme farmaceutice gastrorezistente care realizează concentraţii plasmatice comparativ crescute cu eritromicina ca atare. Claritromicina, derivatul O-metilat al eritromicinei este stabilă faţă de acizi şi are absorbţie mai bună în prezenţa alimentelor.

Macrolidele difuzează bine în ţesuturi şi traversează placenta. Concentraţiile în lcr sunt în jur de 20% iar cele biliare sunt de aproximativ 10 ori mai mari decât cele plasmatice. Nivelele serice de claritromicină şi azitromicină sunt mici dar ele se concentrează în ţesuturi, unde realizează nivele înalte. Eritromicina şi azitromicina se excretă esenţial pe cale biliară în formă activă, iar eliminarea renală este foarte redusă. Claritromicina se metabolizează prin hidroxilare în poziţia 14 rezultând un compus activ, eliminat în cea mai mare parte prin rinichi. Eritromicina, claritromicina şi azitromicina au t1/2 de 1,4 ore, 3-7 ore, respectiv 68 ore. Utilizări clinice

Eritromicina este un antibiotic cu un profil bine conturat, care are însă puţine indicaţii primare în patologia infecţioasă. Aceste indicaţii includ infecţiile cu Mycoplasma pneumoniae, chlamydii, inclusiv conjunctivita, stadiul inţial preparoxistic al tusei convulsive, legioneloze, enterita cu Campylobacter. Eritromicina se administrează în prevenirea pneumoniei secundare la nou născut şi în eradicarea din faringe a Corynebacterium diphteriae la purtători.Eritromicina este eficace în tratamentul şi prevenirea infecţiilor cu Streptococus piogenes şi alte specii de streptococ, dar nu în cele cu enterococi. În general, eritromicina este activă pe stafilococi, constituind o alternativă pe tulpinile cu sensibilitate la penicilină. Eritromicina este un medicament de a doua alegere în gonoree şi sifilis. Deşi eritromicina este reputată în otitele medii şi sinuzite, inclusiv în cele cu H. influenzae, trebuie luată în considerare prezenţa unor tulpini rezistente de pneumococ.

Noile macrolide au indicaţii similare cu ale eritromicinei, dar cu un potenţial spectru de acţiune adiţional. Claritromicina este activă pe Mycobacterium avium-intracellulare şi are efecte mai extinse pe tulpinile netipizate de H. influenzae, frecvente în exacerbările din bronşita cronică. Claritromicina este activă şi pe Toxoplasma gondii.

Azitromicina este mai puţin activă pe aceste microorganisme, are concentraţii serice de vârf mai reduse şi o legare prelungită de proteinele plasmatice, astfel că pătrunde mai slab prin structurile bronşice. În schimb t1/2 prelungit şi legarea puternică de proteinele plasmatice permite administrarea unei singure doze zilnice, ceea ce este deosebit de benefic în tratamentul infecţiilor cu transmitere sexuală cu germeni sensibili.Efecte adverseIncidenţa reacţiilor adverse în tratamentul cu eritromicină este foarte redusă. Administrarea orală de propionat şi estolat este însoţită de greţuri, vărsături, diaree şi dureri abdominale. Erupţiile cutanate sunt rare şi pot apărea ca parte a reacţiei generale de hipersensibilitate, în care este inclusă febra şi eozinofilia. După injectarea iv, se poate observa tromboflebită, precum şi alterarea tranzitorie a auzului.

Hepatita colestatică survine de obicei după tratamente mai lungi de 10 zile sau repetate. Afectarea hepatică se caracterizează prin febră, hepatomegalie fermă, hiperbilirubinemie, urină hipercromă şi transaminaze crescute. Aceste modificări hepatice apar de obicei după tratamentul cu estolat. Deşi debutul este la 10-20 zile după inţierea terapiei, simptomatologia caracteristică poate apărea la câteva ore după administrare, dacă pacientul a mai avut asemenea reacţii în antecedente. Patologia hepatică produsă de eritromicină este atât rezultatul citotoxicităţii hepatice, cât şi al unei reacţii de hipersensibilizare, ultima fiind reversibilă la retragerea medicamentului.Eritromicina şi derivaţii săi induc enzimele microzomale hepatice şi potenţează efectele unor medicamnte cum ar fi teofilina şi carbamazepina.

Ketolidele sunt derivaţi ai eritromicinei cu substituţie 3-ceto şi carbamat C11-C12Telitromicina (Tellithromycine)Farmacocinetică

Telitromicina se absoarbe bine din tractul digestiv având o biodisponibilitate de 60% după administrarea orală. După 800mg p.o., Cmax sunt 2µg/1ml, realizate la tmax 0,5-4 ore. T1/2 este 9,8h. Telitromicina se leagă de proteinele plasmatice 60-70%. Distribuţia tisulară este bună, realizând concentraţii de 2-3 ori sau chiar mai mari decât cele plasmatice. Telitromicina se concentrează în macrofage şi leucocite (40 µg /1ml), valori de 500 ori mai mari decât cele plasmatice şi care se menţin până la 24 h după administrare. Telitromicina se metabolizează în proporţie de 50% prin CYP 3A4.Spectru de activitate. Telitromicina acţionează pe Str. pyogenes, Str. pneumoniae (inclusiv tulpini rezistente la penicilină şi la macrolidele antibacteriene obişnuite). Este activă pe Staph. aureus, dar este inactivă pe tulpinile rezistente la meticilină şi la eritromicină. In vitro, activitatea pe enterococi este mai pronunţată ca şi la macrolide, dar clinic este nesemnificativă. Dintre Gram negativ, sunt sensibili H. influenzae şi Moraxella cathrralis, chiar producător de beta lactamaze. Nu este activă pe Enterobacteriacee si pe piocianic. Telitromicina are activitate excelentă pe M. pneumoniae şi Chlamydophilia pneumoniae. Efectele antibacteriene se exercită si pe Legionella pneumophila si pe Bordetella pertussis.Mecanism de acţiuneCa şi macrolidele convenţionale, telitromicina blochează biosinteza proteinelor bacteriene prin interacţiune cu subunitatea 50S ribozomală. Gruparea 3-ceto şi substituţia carbamat C11-C12 permite legarea de ţinta ribozomală chiar dacă este metilată. De

asemenea, telitromicina previne efluxul medicamentului din celula bacteriană. Prin aceste două caracteristici telitromicina se deosebeşte de celelalte macrolide.Rezistenţa bacteriană

Tulpinile de S. aureus şi Str. pyogenes sunt rezistente la telitromicină, având enzime de metilare constitutive, care metilează complet locul de legare al telitromicinei. În schimb, tulpinile inductibile şi chiar cele constitutive producătoare de metilază ale Str. pneumoniae sunt susceptibile la telitromicină. Indicaţii terapeutice

Telitromicina se utilizează în infecţii ale tractului respirator. În exacerbările acute ale bronşitei cronice se administrează timp de 5 zile, iar în pneumonia comunitară timp de 7-10 zile. Se mai indică în angine şi sinuzite acute, mai ales în cele cu Str. pneumoniae. Telitromicina se administrează oral, 800mg o dată pe zi, înainte sau după mese. Posologia nu se ajustează la vârstnici şi în hepatitele uşoare sau medii. Deşi nu s-a stabilit conduita în insuficienţa renală, ar fi recomandabilă reducerea dozei la valori ale clearance-ului. creatininei < 30ml/min. Nu s-a stabilit eficienţa şi tolerabilitatea telitromicinei la copiii sub 12 ani.Efecte adverse

Acestea constau în tulburări digestive cu greţuri, vărsături, diaree, care apar cu o frecvenţă de 3-10%. Telitromicina poate produce tulburări de vedere (1%), cu dificultăţi de fixare, diplopie, vedere înceţoşată. Uneori apare disfuncţie hepatică cu creşterea transaminazelor. Rar a fost observată colita pseudomembranoasă. Telitromicina prelungeşte intervalul QT. Acest efect este augmentat în asocierile cu medicamente care posedă acelaşi efect şi care eventual sunt inactivate pe aceeaşi cale metabolică. În acest caz pot apărea aritmii grave (torsada vârfurilor). Riscul este evident în condiţii de hiperpotasemie, hipomagnezemie, bradicardie pronunţată, asocieri cu antiaritmice din clasa I.A ( chinidină, procainamida) şi clasa III (amiodarona), precum si cu cisaprida şi pimozid.

Interacţiunile medicamentoase ale telitromicinei sunt similare cu ale eritromicinei şi au la bază inhibiţia CYP 3A4. Rifampicina scade concentraţiile serice ale telitromicinei cu 80% iar itraconazol creşte Cmax. Telitromicina creşte concentraţiile serice ale substratelor pentru CYP 3A4: cisaprida, metoprolol, pimozid, digoxină, fenitoină, midazolam, ciclosporină.

Preparate (orientativ)

ERITROMICINA (ERYTHROMYCINUM)ERITRO® 200, cpr. 200 mg,

pulb. pt. suspensie orală 125 mg/5 ml; 200 mg/5 ml Fl. 60 mlERITROMAGIS®, cpr. 200 mgERITROMICINĂ, cpr. 200 mgERITROMICINĂ PROPIONIL, cpr. 200 mgERYTHRODAR®, cpr. 250 mlPROPIONAT DE ERITROMICINĂ, cpr. 200 mgERITROMICINĂ LACTOBIONAT, fl. inj. 300 mg

JOSAMICINA (JOSAMYCINUM)WILPRAFEN®, cpr. 500 mg Susp. 150 mg/5 ml Fl.100 ml

SPIRAMICINA (SPIRAMYCINUM)ROVAMYCINE® cpr. film. 1,5 mil.U.I; 3 mil U.I.

Gran.susp. 0,375 mil U.I. Gran.susp. 0,750 mil U.I.; 1,5 mil U

ROXITROMICINA (ROXITHROMYCINUM)RITROMAX®, cpr. film. 150 mg; 300 mgROKSOLIT®, cpr. film. 150 mgROXAMED®, cpr. film. 150 mgROXIHEFA®, cpr. film. 150 mg; 300 mgROXITHROMYCIN® AL, cpr. film. 150 mg; 300 mg RULID®, cpr. 150 mg; 300 mg

CLARITROMICINA (CLARITHROMYCINUM)KLACID®, cpr. film. 250 mg; 500 mg Pulb.inj. i.v. 500 mgCLAR®, cpr. film. 250 mgCLARITROMICINĂ, cpr. film. 250 mgLEKOKLAR®, gran. pt. susp. orală 125 mg/5 ml; 250 mg/5 ml; Fl. 60 ml, 100 mlCLARITROMICINĂ, cpr. film. 250 mg; 500 mgFROMILID®, cpr. film. 250 mg; 500 mg Gran. pt. susp. orală 125 mg/5 ml, Fl. 60 mlKLERIMED®, cpr. film. 250 mg, 500 mgKLABAX®, cpr. film 250 mg; 500 mgLEKOKLAR®, cpr. film. 250 mg; 500 mg

AZITROMICINA (AZITHROMYCINUM)AZATRIL®, caps. 250 mgAZITROMICINĂ, cpr. film 250 mg; 500 mgAZITROX®, cpr. film. 250 mg; 500 mgAZRO®, cpr. film. 500 mg Pulb. pt. susp. inj. 200 mg/5 mlSUMAMED®, caps. 250 mg Cpr. film. 125 mg; 500 mg Pulb. susp. 100 mg/5 ml; 200 mg/5 ml, Fl. 20 ml

TELITROMICINA (TELITROMICINUM)KETEK®, cpr. film. 400 mg