ma. isabel salazar sánchez césar raúl gonzález bonilla

VirologíaUnidad VII - Ecología médica

Ma. Isabel Salazar Sánchez

Instituto Politécnico Nacional, Unidad Profesional Lázaro Cárdenas, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Depto. DeMicrobiología, Laboratorio de Virología e Inmunovirología. Ciudad de México, México.

César Raúl González Bonilla

Instituto Mexicano del Seguro Social, Coordinación de Vigilancia Epidemiológica. Ciudad de México, México.

Las principales enfermedades virales transmitidas por vectores o arbovirosis que semanifiestan como enfermedades febriles exantemáticas en nuestro país e incluyen al dengue,zika y chikungunya. Los virus causantes se transmiten por la picadura de mosquitos hembradel género Aedes, primordialmente de la especie Aedes aegypti (Ae. Aegypti) y, en menorgrado, de Aedes albopictus (Ae. albopictus).Sin embargo, también se vigilan otras arbovirosis como fiebre el oeste del Nilo, de la cual sepresentan casos esporádicos, la fiebre amarilla la cual ha estado ausente en nuestro país pordécadas, así como la encefalitis de San Luis, encefalitis equina venezolana, encefalitis equinadel Este, encefalitis equina del Oeste y la fiebre por el virus de Mayaro, todas sonenfermedades emergentes o reemergentes que ya circulan en el Continente Americano.1

El zika y el chikungunya comparten varias características epidemiológicas, se trata deenfermedades emergentes que tuvieron su origen en el área subsahariana del ContinenteAfricano. Inicialmente su transmisión se observó con ciclos de transmisión selváticos concasos esporádicos, éstos se convirtieron en problemas urbanos a partir de la primera mitaddel siglo XX.En su diseminación concurrieron factores como movimientos migratorios de desplazados quellevaron al hacinamiento de grandes grupos de población en condiciones sanitarias muyprecarias, la deforestación, así como cambios en los hábitos de alimentación que han forzadoal consumo de primates, murciélagos y otros animales selváticos.Una vez fuera de África, el virus de chikungunya (CHIKV) se adaptó a los patrones climáticosen el sudeste asiático y el virus de zika (ZIKV) se diseminó debido a los movimientos depoblación originados por la globalización. El cambio climático caracterizado por temperaturasmás cálidas y nuevos patrones de precipitación pluvial, permite que los mosquitostransmisores habiten en altitudes donde antes no podían subsistir.2,3

Ésto ha facilitado su diseminación desde el sur de Asia y África hacia Europa y el continenteamericano. Además, las condiciones metereológicas actuales han favorecido la diseminacióndel Ae. aegypti hacia el sur de Texas y Florida.4 El riesgo de transmisión en el norte delcontinente americano es muy bajo, pero los cambios climáticos podrían favorecer lasupervivencia de Ae. albopictus en gran latitud uno o dos meses al año.5

El dengue es endémico en nuestro país y periódicamente se presentan epidemias con


cuadros clínicos graves. Por otro lado, chikungunya y zika son enfermedades emergentes quese convertirán en endémicas y su mayor importancia en salud pública radica en sus secuelas.El chikungunya tiene un alto impacto socioeconómico porque es altamente incapacitante eimpide laborar debido a los cuadros de poliartritis crónica que ocasiona. En tanto que zika sevincula a síndrome de Guillain-Barré (SGB) y problemas neurológicos en adultos, así como amicrocefalia y complicaciones neurológicas en neonatos cuando la infección ocurre enembarazadas.6

Las características generales globales de estos virus se describen en la figura 1, conparticular énfasis en la familia a la que pertenecen y las peculiaridades de las partículasvirales y su material genético.

Epidemiología

Las arbovirosis aquí examinadas tienen ciclos de transmisión selváticos o urbanos


particulares (Figura 2).El Dengue

La palabra dengue no tiene un origen claro, aunque se acepta que proviene de la frase ka-dinga pepo que en idioma swahili significa convulsión causada por un espíritu maligno, lo quederivó en “dengue” para describir el andar de una persona que sufre de dolor de huesos.Ennuestro país suele conocerse como la fiebre quebrantahuesos o la tumbadora. El dengue es laarbovirosis más importante en el mundo y se ha convertido en un problema de salud públicaa nivel global, ya que afecta a todas las zonas tropicales y subtropicales del planeta, suincidencia se ha incrementado más de 30 veces en los últimos cincuenta años y tiene un


enorme impacto socioeconómico.El virus del dengue (DENV) agrupa cuatro serotipos (DENV 1-4) distintos, pero genéticamenterelacionados.7 Se ha descrito un quinto serotipo (DENV-5) en el Sureste asiático con uncomportamiento aún selvático, pero que podría evolucionar a una transmisión urbana en elfuturo.8 Los cuatro serotipos que afectan al ser humano parecen provenir de un virus comúnque se originó hace más de mil años en un ciclo selvático. La transmisión a los humanosposiblemente ocurrió de manera independiente para cada serotipo en los últimos siglos.9

El DENV‑1 se ha diseminado en todas las zonas tropicales del globo desde su descubrimientoen 1943 en Hawái y Japón. En años recientes el serotipo DENV‑1 predomina en Indonesia,China, Malasia, la región del Pacífico, Portugal y Sudamérica.El serotipo DENV‑2 se diseminó a través del Sudeste de Asia en 1944, cuando circuló enPapua Nueva Guinea e Indonesia, en los años 60 se encontró en Malasia y Tailandia. En lasiguiente década afectó a China, India y Singapur y en los años 80 se diseminó a CentroAmérica.En 1997 el genotipo americano-asiático de DENV‑2, quizás el más virulento y letal en niños,fue responsable de las epidemias en Cuba, Tailandia y Malasia.10 El serotipo DENV‑3 sedescribió desde 1953 y ha circulado en todo el mundo, especialmente en el sudeste de Asia yse ha asociado con los casos graves en Indonesia. Se sabe que circula y causa casosesporádicos en África desde los años 80.10

Por último, el serotipo DENV‑4 fue descubierto en 1953 y se observa todos los años en losmeses hiperendémicos en Filipinas y Tailandia. Se ha descrito que este serotipo es el menosvirulento; sin embargo, también se observan casos hemorrágicos sobre todo en infeccionessecuenciales.Se estima que cada año ocurren 350 millones de infecciones en el mundo con más de 20,000defunciones, especialmente en las áreas hiperendémicas del Sureste de Asia y el Pacíficodonde circulan los cuatro serotipos de manera simultánea.11 El dengue es endémico en elsudeste de Asia, las Américas, el Pacífico occidental, África y el Mediterráneo Oriental.Su alta incidencia se relaciona con los cambios demográficos y sociales de los últimos 60años, los cuales incluyen un crecimiento poblacional sin precedentes, los movimientosmigratorios, la gran movilización de bienes e individuos, la urbanización incontrolada, elcambio climático, la deficiente infraestructura sanitaria y la falta de efectividad de losprogramas de control de vectores.12

El primer brote del dengue hemorrágico en nuestro continente ocurrió en Cuba en 198113 yactualmente se presentan casos graves en todos los países donde circula el virus, aunque conuna proporción baja (0.3 %), la letalidad puede alcanzar 14 %. 86 % de los casos en nuestrocontinente ocurren en Brasil, México y Colombia.


Es importante mencionar que de acuerdo con los datos del Sistema Nacional de VigilanciaEpidemiológica (SINAVE), el índice de positividad de las muestras enviadas a confirmacióndiagnóstica por RT‑qPCR de casos compatibles con dengue en todo el país es alrededor de31 %, mientras que para los dengues graves que se diagnostican en la Ciudad de México esde 62 %.14

El Zika

La fiebre de zika (o zika) es una EFE enzoótica en algunos países de África y Asia.Anteriormente afectaba primates y a los humanos de manera esporádica, pero a partir de losaños 70 se registraron transmisiones hacia los humanos mediante la picadura de mosquitos.El ZIKV fue descubierto en 1947 en el East African Virus Research Institute en Entebbe,Uganda, como consecuencia de los programas de monitoreo de la fiebre amarilla selvática, enun macaco rhesus (Macaca mulatta) procedente del bosque Zika cerca de Kampala (zikasignifica “sobrecrecido” en el lenguaje lugandés).15,16

A partir de entonces los estudios epidemiológicos, serológicos y entomológicos confirmaron lacirculación del virus en África (Nigeria, Sierra Leona, Costa de Marfil, Camerún y Senegal) yAsia (Paquistán, Indonesia, Filipinas, Malasia, Camboya y Tailandia).17

El análisis genómico de 37 cepas de ZIKV aisladas entre 1968 y 2002 de varios países delÁfrica Occidental sugiere que la infección se introdujo a humanos en por lo menos dosocasiones durante el siglo XX.18 Los análisis genéticos de los virus circulantes definen doslinajes: el africano y el asiático.19,20 El primer caso en humanos se identificó en Nigeria en1954 y en las siguientes tres décadas se reportaron casos aislados en África,21,22,23 aunque sesupone que se introdujo al sureste asiático alrededor de 1945.18,20

La primera epidemia fuera de África se reportó en 2007 en la Isla Yap de la Micronesia delPacífico Occidental,17,24 la cual afectó a tres cuartas partes de los habitantes. Se calcula queaproximadamente 900 personas presentaron un síndrome febril relativamente benigno. No sereportaron hospitalizaciones, malformaciones congénitas, SGB o muertes, tampoco fueposible detectar al virus en los mosquitos.24 En los siguientes cinco años se presentó zika demanera esporádica en las islas del Océano Índico y en el Pacífico.En 2012 se presentaron casos en la República de Filipinas25 y en octubre de 2013 la PolinesiaFrancesa, al Suroeste de la Micronesia, reportó el primer caso al que le siguió una epidemiaexplosiva, durante la cual demandaron atención médica 28,000 personas, que representan11 % de la población.Posteriormente se presentaron epidemias en Nueva Caledonia, las Islas Cook y la Isla dePascua26,27 y la enfermedad se diseminó al continente americano,28 a ecosistemas y


poblaciones susceptibles sin inmunidad de grupo. En estos lugares el zika ha causado brotesde gran magnitud para después convertirse en endémica con brotes esporádicos.26,30,31

Los primeros casos en Brasil se identificaron a principios de 2015, en un grupo de pacientescon una enfermedad similar al Dengue, pero con dolor articular. Los ensayos serológicos paraDengue mostraron ELISA de captura para antígeno NS1 negativa, ausencia de IgM contraDengue y anticuerpos IgG débilmente reactivos, se confirmó ZIKV mediante RT‑PCR.32

Aunque la introducción del zika a Brasil se atribuye a dos eventos, la copa mundial de futbolen 201433 y ese mismo año la competencia mundial de canotaje en Rio de Janeiro con laparticipación de competidores de la Polinesia Francesa, Nueva Caledonia, las Islas Cook y laIsla de Pascua.34 Sin embargo, los estudios filogenéticos del virus indican que el virus yacirculaba por lo menos un año antes y que se introdujo a Brasil entre mayo y diciembre de2013.35 ZIKV se ha dividido en cuatro grupos que circulan en el continente americano a partirdel linaje que afectó a noreste de Brasil en 2014.36

Se estima que la epidemia en Brasil en el primer año afectó entre 440,000 a 1,300,000personas y la movilización de individuos en el mundo ha introducido la enfermedad a más de50 países.37 Se calcula que ocho millones de personas podrían infectar con ZIKV en México,38

si el riesgo de SGB es de 0.24/1000 casos de zika, se presentarían 1,920 casos de SGBasociados a esta enfermedad en todo México.Considerando que el IMSS atiende a una tercera parte de la población, el Instituto podríaesperar 788 casos de SGB asociados a zika sólo durante 2016 y 2017.El Chikungunya

El nombre chikungunya proviene del dialecto kimakonde que significa “aquel que seencorva”. La enfermedad fue descrita originalmente a principios de la década de los 50s,luego de un brote en una aldea en la meseta de Makonde, entre Tanzania y Mozambique.Los análisis de las secuencias del genoma del virus Chikungunya CHIKV muestran que seoriginó en África y posteriormente se introdujo en Asia. La enfermedad en África tienecomportamiento zoonótico con un ciclo rural‑selvático que afecta a diversos animales,principalmente primates.En contraste, en Asia no se ha demostrado un ciclo selvático y se transmite de humano ahumano a través de Ae. aegypti. La infección con CHIKV induce inmunidad protectora de largaduración, por esta razón, una vez que se introduce en alguna región, la enfermedad tienebaja endemicidad y se presentan brotes esporádicos39 con periodos interepidémicos deaproximadamente diez años, cuando la proporción de susceptibles y la población demosquitos es alta.Se han identificado tres linajes con diferentes características genotípicas y antigénicas de la


glicoproteína E1: el linaje asiático, el africano del Este-Centro-Sur (ECSA) y el africano delOeste. Los brotes recientes del océano Índico están más relacionados con el linaje ECSA, cuyatransmisión ocurre principalmente a través de Ae. aegypti.Sin embargo, en el CHIKV causante de la epidemia de la Isla Reunión en 2015 se identificó lamutación A226V en la glicoproteína E1, la cual facilitó su transmisión por otro mosquitocercano, el Ae. Albopictus.40 Esta especie de mosquito se asocia con las epidemias que se hanpresentado en Europa.El linaje asiático se diseminó al Caribe, donde se presentó la primera epidemia en 2013 yposteriormente a Centro América, debido a que en esta región prevalece Ae. Aegypti.41 Laepidemia en México que afectó el estado Jalisco y de Chiapas en el sureste del país en 2014fue ocasionada por CHIKV del linaje asiático, el cual probablemente se introdujo a partir delCaribe.42,43

Cuadros clínicos

Los cuadros clínicos de estas arbovirosis suelen considerarse indiferenciados a nivel clínico,existen pocos signos o síntomas que pueden considerarse más pronunciados en una u otra deestas enfermedades transmitidas por vector (figura 3). Las características generales de cadaenfermedad son descritas con detalle a continuación.


Cuadro clínico del dengue

En 2009 la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó clasificar las formas clínicasde dengue en dos grupos: pacientes con infección, con o sin datos de alarma (D) y pacientescon formas graves (DG), esta clasificación D/DG reemplazó a la de 1997 (FD/FDH/SSD) queincluía tres grupos: Fiebre por Dengue, Dengue Hemorrágico y Choque por Dengue.Entre los datos de alarma se incluyen dolor abdominal o peritonismo, vómito persistente,edema, hemorragia en mucosas, letargia, inquietud, hepatomegalia e incremento delhematocrito con trombocitopenia.44

Después de un período de incubación de cuatro a ocho días, la infección por cualquierserotipo de DENV puede producir un amplio espectro de enfermedades que incluye un grannúmero de infecciones asintomáticas o subclínicas. La mayoría de los pacientes se recuperan


después de una enfermedad autolimitada. Mientras que una pequeña proporción progresa auna forma grave, caracterizada principalmente por fuga de plasma con o sin sangrado.La enfermedad comienza abruptamente, seguida de tres fases: febril, crítica y derecuperación. El período crítico se produce alrededor del cuadro febril incluso cuando la fiebrecomienza a ceder, puede producirse un aumento de la permeabilidad capilar acompañado deun aumento del hematocrito, hemorragia grave y choque hipovolémico que puede resultar endaño orgánico, acidosis metabólica, coagulación intravascular diseminada.12

La viremia es detectable por aproximadamente cuatro a cinco días después de la aparición dela fiebre y se correlaciona estrechamente con la duración de la fiebre. En una infecciónprimaria, la IgG anti‑dengue evoluciona de forma relativamente lenta, con títulos bajos deocho a diez días después de la aparición de la fiebre, mientras que la IgM anti‑dengue sedetecta típicamente unos cinco días después de la aparición de la fiebre y dura dos a tresmeses.En las infecciones secundarias, la IgG incrementa rápidamente, con altos títulos poco despuésde la aparición de la fiebre. En algunos casos, la IgM anti‑Dengue puede ser indetectable.44 Lasecreción de la proteína viral no estructural NS1 de las células infectadas por el DENV virusdel Dengue es útil para el diagnóstico precoz, ya que NS1 puede detectarse en la sangre yhasta en muestras de tejido en los primeros cinco días después de la aparición de la fiebre.45

Cuadro clínico del zika

Las presentaciones clínicas del zika varían de infecciones asintomáticas a una enfermedadfebril autolimitada que suele calificarse como “síndrome de dengue” con fiebre baja,conjuntivitis bilateral, exantema maculopapular no confluente, cefalea, dolor retroorbital yartritis o artralgia con edema de las articulaciones pequeñas de manos y pies, mialgias,vértigo y astenia.24,46

La conjuntivitis en el zika es bilateral no purulenta y el exantema es eritematoso,generalizado y se extiende desde la cara a las dos extremidades. No se han informadocomplicaciones hemorrágicas como en el dengue.33

La patogénesis de ZIKV es casi desconocida; sin embargo, se observa que los Flavivirustransmitidos por mosquitos se replican inicialmente en células dendríticas cercanas al sitio deinoculación y luego se propagan a los ganglios linfáticos y a la sangre. ZIKV se diseminadesde los ganglios linfáticos al torrente sanguíneo y a otros órganos tales como corazón,sistema nervioso central, músculos esqueléticos y en mujeres embarazadas puede alcanzar alfeto.En ratones lactantes, el virus se replica en células astrogliales y neuronas, lo que ocasionadegeneración neuronal, además, hay inflamación del miocardio y el músculo esquelético.44

Los estudios sugieren que los antígenos ZIKV se pueden encontrar en el núcleo de las células


infectadas. Por otra parte, se ha detectado ZIKV infeccioso en la sangre humana antes delcomienzo de los síntomas. El virus puede trasmitirse de manera vertical de madre a feto através de la placenta por contacto sexual y por transfusión sanguínea.47

Cuadro clínico del chikungunya

La fiebre chikungunya (o Chikunguña) posee tres formas clínicas: aguda, subaguda y crónica.Estudios serológicos indican que entre 3 y 28 % de las personas presentan infecciónsubclínica.El periodo de incubación es de tres a siete días (rango uno a doce días), el pacientegeneralmente inicia con fiebre súbita (superior a 39°C)48 y artralgias intensas que puedenacompañarse de cefalea, dolor de espalda difuso, mialgias, náuseas, vómitos, anorexia,exantema y conjuntivitis. Esta fase aguda dura de tres a diez días.Prácticamente todos los pacientes presentan poliartritis bilateral, simétrica de lasarticulaciones distales pequeñas, incluyendo muñecas, tobillos, codos y manos; aunquetambién puede afectar la columna vertebral. El exantema se extiende al tronco, lasextremidades, ocasionalmente a la cara, se acompaña de edema y es pruriginoso,ocasionalmente se presenta exfoliación, fotosensibilidad o bulas. Se pueden presentar úlcerasen las mucosas y estomatitis.49

Hay una amplia variedad de manifestaciones clínicas y complicaciones que se presentan enpersonas inmunocomprometidas, entre las cuales se incluyen alteraciones cardiovasculares,neumonía, insuficiencia renal aguda e insuficiencia respiratoria, generalmente debido acomplicación con infecciones virales o bacterianas.La hemorragia es poco frecuente, se manifiesta como equimosis o hemorragia subunguealpero la púrpura es rara, lo cual permite hacer el diagnóstico diferencial con dengue. Se hareportado hepatitis fulminante y pancreatitis.Las manifestaciones neurológicas son más comunes en pacientes pediátricos e incluyen,oftalmoplegia, neurorretinitis, disartria, meningismo y se ha reportado meningoencefalitis yPFA. Además de las artralgias, la fatiga es un síntoma que puede persistir por meses o años yse ha reportado el desarrollo de psoriasis. Algunos pacientes desarrollan artritis crónica, confactor reumatoide positivo y anticuerpos contra CCP, que de hecho concuerdan con loscriterios diagnósticos de artritis reumatoide.La transmisión vertical (madre‑hijo) de chikungunya a través de la barrera placentaria es pocofrecuente; cuando ocurre, la infección fetal es severa y puede ocasionar muerte fetal. Sinembargo, también puede producirse en el canal del parto durante el proceso de nacimiento apartir de madres virémicas.50,51 La encefalitis con detección del CHIKV en líquidocefalorraquídeo (LCR) es la manifestación más común de la infección neonatal.52

No existe un tratamiento antiviral específico, éste debe ser sintomático y de soporte para la


fase aguda, incluye reposo y el uso de antipiréticos y de antiinflamatorios no esteroideos(AINE). No se aconseja el uso de aspirina debido al riesgo de sangrado en un número reducidode pacientes y el riesgo de desarrollar síndrome de Reye en niños menores de 12 años. Lasformas graves son poco frecuentes y los síntomas suelen desaparecer entre siete a diezdías.49

Diagnóstico de laboratorio

Hay una gran variedad de métodos disponibles para el diagnóstico de laboratorio paradengue, los cuales incluyen el cultivo, la detección del virus o los anticuerpos contra éste. Elcultivo no ofrece ninguna ventaja contra otros métodos porque es caro y lento.Los métodos de detección de ácidos nucleicos, en cambio son rápidos y específicos e incluyenla reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la amplificación por transcripción reversaisotérmica mediada por asa (RT‑LAMP, real‑time reverse transcription‑loopmediatedisothermal amplifcation), la cual se realiza a temperatura ambiente.Hay pruebas rápidas para la detección de anticuerpos mediante cromatografía lateral ydiferentes ELISA para la captura de antígenos virales y para la determinación de IgM o IgGcontra el virus.53

Las pruebas comerciales disponibles para el diagnóstico de chikungunya, también incluyenensayos de serología y pruebas moleculares. Existen alrededor de cinco equipos de serologíacomerciales que pueden determinar IgG e IgM contra CHIKV y otros tantos equipos depruebas moleculares que incluyen RT‑PCR punto final y tiempo real, aunque no todos estánaprobados por el CDC (Centers for Disease Control and Prevention) de los Estados Unidos.54

Con fines de vigilancia epidemiológica, la confirmación diagnóstica de las ETV para sustentarla casuística nacional se realiza en la Red Nacional de Laboratorios de Salud Pública (RNLSP),de acuerdo a las recomendaciones que emite el Laboratorio Nacional de Referencia (InDRE),tomando en consideración el estado clínico del paciente de acuerdo a definicionesoperacionales de casos y la circulación de los virus y sus vectores en la población.Se consideraba como caso sospecho de Fiebre por Dengue (FD) a la persona con síndromefebril inespecífico o compatible con infección viral, residente en un lugar endémico; comocaso probable de FD, a la persona que además presenta por lo menos dos síntomas comocefalea, mialgias, artralgias, exantema o dolor retroocular.Se consideraba como caso probable de Fiebre Hemorrágica por Dengue (FHD) a la personaque manifestara además fuga de plasma al espacio extra vascular, fragilidad capilar,hemorragias o trombocitopenia o hipoalbuminemia. Esta clasificación es importante porquese recomendaba obtener una muestra de suero en todos los pacientes con FHD y a sólo unatercera parte de las personas con probable FD, en las áreas geográficas con circulacióncomprobada de DENV.Los casos confirmados de FD incluían a aquellas personas en las que se demostraba infección


por DENV mediante técnicas de laboratorio, las personas con sintomatología asociadasepidemiológicamente con otros casos confirmados se consideraban como casos probables.55

Antes de 2015 el diagnóstico confirmatorio de dengue era fundamentalmente serológico.Cuando la muestra de suero se colectaba en los primeros cinco días de iniciada la fiebre, serealizaba ELISA de captura para detectar la proteína viral NS156,57,58 la cual confirma viremiapor DENV.En las muestras positivas se determinaba el serotipo de DENV mediante RT‑PCR en tiemporeal para amplificar las regiones C‑prM, NS5, y 3NC.59 En las muestras de suero colectadasdespués de los cinco días de iniciados los síntomas, se realizaba determinación deanticuerpos IgM e IgG contra antígenos recombinantes de Dengue para los cuatro serotipospor la técnica de ELISA.60

La introducción del chikungunya en nuestro país en 2014, hizo necesario modificar elalgoritmo diagnóstico de enfermedades transmitidas por vector. Con fines de vigilanciaepidemiológica en zonas donde no se había identificado la circulación del virus se realizaba eldiagnóstico confirmatorio en todos los casos que cumplían con la definición operacional decaso sospechoso de Fiebre chikungunya, la cual se refiere a toda persona con cuadro febrilagudo más la presencia de poliartralgias severas e incapacitantes o artritis de comienzoagudo y que presente alguna asociación epidemiológica, como visita o residencia en algunalocalidad con circulación del CHIKV o presencia de sus vectores, Ae. aegypti o Ae. albopictus.

Una vez confirmada la circulación se muestreaba únicamente a 5 %.61 El diagnósticoconfirmatorio de chikungunya requería análisis del suero. Cuando la muestra se colectaba enlos primeros cinco días de iniciado el cuadro clínico se realizaba RT‑PCR en tiempo real paraamplificar un fragmento de la región estructural del genoma (nucleótidos 9,648 a 11,770).62

En una muestra colectada después del quinto día se realizaba ELISA para determinaranticuerpos IgM contra el virus.61

Si bien el diagnóstico confirmatorio de dengue y chikungunya se realizaba de maneraindependiente al diagnóstico clínico y en personas que cumpliesen con las definicionesoperacionales respectivas, 5 % de las muestras positivas y 2 % de las positivas a Denguerequerían ser procesadas para descartar confección con CHIKV; de la misma manera, lasnegativas y positivas a chikungunya, requerían ser procesadas para descartar coinfección conDENV. El diagnóstico diferencial incluía también la detección de otros arbovirus.Nuevamente, la introducción del ZIKV zika a nuestro país a finales de 2015 complicó más elalgoritmo para el diagnóstico de las enfermedades transmitidas por vector. Ese año seconsideraba como Caso Probable de Enfermedad por el ZIKV Virus de Zika a la persona quepresentara exantema maculopapular y pruriginoso, con dos o más de los siguientes síntomas:fiebre, cefalea, conjuntivitis, artralgias, mialgias, edema periarticular, prurito o dolorretroocular.


Además de la asociación epidemiológica de visita o residencia en alguna localidad concirculación del ZIKV o presencia de sus vectores, también fue necesario incluir el antecedentede contacto sexual sin protección en las dos semanas previas a la aparición de los síntomas,con una persona que en las ocho semanas previas hubiese padecido Zika, residido o viajado aun área con transmisión local de ZIKV o con presencia de sus vectores.63

En 2015 no había pruebas serológicas disponibles, por lo que el diagnóstico se realizaba porRT‑PCR en tiempo real para amplificar la región 835 a 91164 a partir de muestras de suerocolectadas en los primeros cinco días de iniciado el cuadro clínico o en muestras desedimento urinario colectadas hasta 17 días después. También se recomendó realizar elensayo a partir de muestras de tejidos de necropsias.El algoritmo diagnóstico confirmatorio de enfermedades transmitidas por vector se modificónuevamente en agosto de 2017, a causa del desarrollo de mejores métodos serológicos y deamplificación de ácidos nucleicos. Incluye ahora la detección simultánea de dengue,chikungunya y zika mediante RT‑PCR múltiple en tiempo real65 a partir de muestras de suerode población general o de embarazadas y recién nacidos.Actualmente, en población general que cumpla con la definición operacional de caso probablepara cualquiera de las tres arbovirosis (dengue, chikungunya o zika) de menos de cinco díasde evolución se realiza detección simultánea del RNA de DENV, CHIKV y ZIKV medianteRT‑qPCR múltiple. Se recomienda realizar determinación de los serotipos 1, 2 ,3 y 4 en todoslos casos de Dengue grave y Dengue con signos de alarma, así como a 20 % de los casos deDengue no grave.En los casos en los que no sea posible obtener muestra en fase aguda, se recomiendarecolectar muestras de pacientes en fase convaleciente que cumplan con la definiciónoperacional de caso probable de chikungunya, seis a doce días después de iniciados lossíntomas. En ellos se realiza detección de anticuerpos IgM contra CHIKV.Debido a la sensibilidad mostrada para cada serotipo, la determinación de antígeno viral NS1no puede ser usada para la confirmación de casos de Dengue y no se recomienda ladeterminación de anticuerpos IgM e IgG contra dengue mediante los equipos comercialesactualmente disponibles porque tienen reacción cruzada con el ZIKV Zika.En embarazadas con enfermedad en fase aguda (cero a cinco días de iniciados los síntomas)también se realiza detección simultánea del RNA de DENV, CHIKV y ZIKV por RT‑qPCRmúltiple en suero y en todos los casos positivos a Dengue se deben determinar los serotipos1, 2 ,3 y 4.Sólo en embarazadas se recomienda realizar el diagnóstico diferencial en fase convaleciente(seis a treinta días de iniciados los síntomas) mediante inmunofluorescencia indirecta (IFI),65

los casos positivos a infección por el ZIKV virus de Zika se confirman por la determinación deanticuerpos IgM contra la partícula viral ZIKV por la técnica de ELISA.El diagnóstico confirmatorio en recién nacidos de madres que cumplan con la definición


operacional de “Caso Probable en Mujeres Embarazadas de Enfermedad por el ZIKV Virus delzika” o que nazcan con microcefalia u otras anomalías congénitas y cuya madre radique enzonas en donde se haya demostrado la circulación del virus, se realiza mediante la detecciónsimultánea del RNA de los virus de dengue, chikungunya y zika por la técnica de RT‑qPCRmúltiple (se serotipifica a todos los casos positivos a dengue) y se realiza inmunofluorescencia indirecta (IFI).Todos los casos positivos a infección por el virus de zika se confirman mediantedeterminación de anticuerpos IgM contra ZIKV, para lo cual debe tomarse muestra de suero,orina, placenta y cordón umbilical. Desafortunadamente, el algoritmo actual para eldiagnóstico confirmatorio mediante RT‑PCR múltiple, sólo incluye a los pacientes que soncaptados en los primeros cinco días de iniciada la sintomatología. Debe considerarse queantes de 2016 aproximadamente dos terceras partes de los pacientes de dengue eranconfirmados mediante pruebas serológicas después de la fase aguda.Es probable que en el futuro sea necesario ajustar nuevamente el algoritmo diagnóstico paraETV, una vez que se cuente con pruebas serológicas más específicas que no poseanreacciones cruzadas entre Dengue DENV y ZIKV Zika. Además, es altamente probable quezika y chikungunya tengan baja incidencia después de un periodo hiperendémico, debido aque ambas inducen inmunidad permanente.Sin embargo, es posible que existan brotes recurrentes una vez que se acumule el númerocrítico de susceptibles. El uso del ELISA para la determinación de anticuerpos IgM contra elvirus chikungunya, estará condicionado a que se confirme por laboratorio la circulación deotro alfavirus (por ejemplo, Mayaro), ya que se pueden presentar reacciones cruzadas pormismo fenómeno antigénico que se observa entre DENV y ZIKV.Por otro lado, es importante considerar que sólo en los lugares endémicos una proporción deenfermedad febril exantemática son ocasionadas por arbovirus y que la vigilanciaepidemiológica actualmente incluye sólo el diagnóstico confirmatorio de sarampión y rubéolaen menores de quince años.La mayoría de estas enfermedades son virales y tienen cuadros clínicos semejantes quedificultan el diagnóstico diferencial. Las infecciones de las vías respiratorias superiores poradenovirus o virus de la influenza ocasionalmente pueden causar exantema morbiliforme,sobre todo en niños.La tercera parte de las mononucelosis infecciosas asociadas a infección por Citomegalovirus(CMV) y virus de Epstein Barr (EBV) se acompañan de exantema. Otros virus que puedencausar exantema son el Herpes Virus Humano (HHV)‑6/7 y el Parvovirus B19.81

Control de vectores

En 2015 fue aprobado en México el uso de la vacuna contra dengue producida por SanofiPasteur. Es importante destacar que esta no muestra una neutralización totalmentesatisfactoria para DENV serotipo 2, aunque se reporta que protege para las formas graves de


la enfermedad.Para chikungunya y zika no hay aún en el mercado vacunas aprobadas. La protecciónpersonal contra las picaduras del mosquito es fundamental. El uso de repelentes basados enDEET (N,N‑Dietil‑meta‑toluamida) y la instalación de cortinas o mallas en puertas y ventanasconstituyen una barrera física de alta eficacia en las casas.En los países en donde las enfermedades transmitidas por vector son un problema, seorganizan programas y campañas para reducir mosquitos mediante la nebulización coninsecticidas piretroides, la abatización con temefos para matar las larvas de los mosquitos, ladescacharrización para eliminar recipientes que acumulan agua y pueden convertirse encriaderos de mosquitos y la difusión de información de medidas preventivas para evitar laproliferación de los mosquitos. Sin embargo, estas medidas por sí solas no han sido efectivas,especialmente en ambientes semiurbanos.En México, el CENAPRECE (Centro Nacional de Programas Preventivos y Control deEnfermedades) ha emitido un programa de acción específico para la prevención y control delDengue, ya que los tres virus son transmitidos por el mismo mosquito vector, Ae. aegypti, lasmedidas de control deben impactar la transmisión de estas tres enfermedades. Para observarla abundancia, distribución y variaciones estacionales de los mosquitos se usan ovitrampasque permiten la detección semanal del vector en sitios con riesgo entomológico.Desafortunadamente cada vez es más frecuente encontrar poblaciones de mosquitosresistentes a insecticidas, lo que dificulta notoriamente el control del adulto. Esto aunado a lapresencia y distribución de vectores altamente competentes para la transmisión de los virus,a su comportamiento altamente endofílico y a la presencia de múltiples y potenciales sitios decría durante largas épocas del año dificultan el control a nivel del vector.Adicionalmente, la explotación de zonas rurales y semiurbanización, así como la rápidamovilización de bienes y personas a lo largo del país permiten el desplazamiento no sólo delos vectores, sino de estos virus. Finalmente, no se puede demeritar el efecto que el cambioclimático tiene en la ampliación del habitad de los vectores y en la transmisión de los virusque estos pueden acarrear.

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