läkemedel under graviditet och fosterskador · b02 hemostatika a04 antiemetika g03 könshormoner...

Läkemedelsverkets Farmakovigilansdag 19 maj 2015

Observera att bilderna är presentatörens tolkning och avspeglar den information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället 1

Läkemedel under graviditet och fosterskador

Karin KällénProfessor, Reproduktionsepidemiologi, Lunds Universitet

Utredare, SocialstyrelsenFörfattare, Janusinfo

Läkemedel under graviditet och

fosterskador• Datakällor för registerbaserade system för övervakning i

Sverige• Det medicinska födelseregistret• Läkemedelsregistret

• Metodologiska frågoro Klassificering av fosterskadoro Confounding by indicationo Multiple testingo Confounding by indication

• En kort sammanfattning av kunskapsläget angående fosterskador och graviditet

• Tolkning och klinisk betydelse



Socialstyrelsens register

• Det Medicinska Födelseregistret (1973 - ) med tilläggsregister för fosterskador (1964 - )

Sedan 1999 innehåller detta bi‐register även information om aborter på grund av fosterskador. Anonymt. Ingen exponeringsdata är tillgänglig!

Förändringar av MFR över tid

• 1973-1981: Uppbyggd från medicinska födelsemeddelande. Enbart rudimentära data

• 1982 (-83) : Baserade på inskickade papperskopior av förlossningsjournaler. Från juli1995 finns information om läkemedelsanvändning under graviditet. Uppgift från tidig graviditet kommer från barnmorskeintervju vid inskrivning till MHV.

• Från ca 2005 och framåt är fler och fler recordsinskickade elektroniskt till SoS.



Enbart information i de röda rutorna skickas till SoS

MHV1(nyasterevision)

Data från första MHV‐besöket

Här finns läkemedels‐informationen på MHV1.

Läkemedelsuppgift i MFR, i fritext,

introducerades 1995ALVADON 1 |N02BE01 |ALVADON T. 1 |N02BE01 |ALVDEDON 1 |N02BE01 |ALVDEON 2 |N02BE01 |ALVDEON T. 1 |N02BE01 |ALVDON 1 |N02BE01 |ALVDON FORTE 1 |N02BE01 |ALVDON T. 1 |N02BE01 |ALVEDAN 1 |N02BE01 |ALVEDIN 1 |N02BE01 |ALVEDIN T. 1 |N02BE01 |ALVEDION 1 |N02BE01 |ALVEDN 1 |N02BE01 |ALVEDNON 1 |N02BE01 |ALVEDO 1 |N02BE01 |ALVEDO T. 1 |N02BE01 |ALVEDOM 1 |N02BE01 |ALVEDOM T. 1 |N02BE01 |ALVEDON 861 |N02BE01 |

Det finns åtminstone 200 sätt att stava till Alvedon’…..

Att koda till ATC är en grannlaga uppgift



MHV2(nyaste revisionen)

Använd genom hela graviditeten

Här finns läkemedels‐informationen på MHV2. Av låg kvalitet!

FV2(nyaste revisionen)

Barndata från födelse och upp till en månads ålder

Barndiagnoser



Socialstyrelsens register

• Det Medicinska Födelseregistret (1973 - ) med tilläggsregister för fosterskador (1964 - )

• Patientregistret• Slutenvårdsregistret (1987- )• Öppenvårdsregistret (2002-)

• Cancerregistret (1958 - )• Dödsorsaksregistret (1952-)• Tandhälsoregistret (2009)• Läkemedelsregistret (Juli 2005)

Bygger på information om uthämtade recept. Innebär att det går att använda för att undersöka läkemedelsanvändning under graviditet sedan 2006.Ett uthämtat recept är inte samma sak som att läkemedlet har använts.

Samstämmighet Läkemedelsregistret – MFR MHV1

0% 50% 100%

J06 Immunsera och immunglobuliner

N03 Antiepileptika

A07 Antidiarroika

R03 Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar

L03 Immunstimulerande medel

L04 Immunsuppressiva medel

N02 Analgetika

A12 Mineralämnen

L01 Cytostatiska/cytotoxiska medel

B03 Medel vid anemier

B03BB01 Folsyra

A11 Vitaminer

Enbart MHV

MHV1+Läkm

Enbart Läkm

Procent av alla exponeringar <‐1 månad före LMP och 4 månader efter LMP som rapporterats från respektive källa

1. Grupper där MHV1 ger högre exponeringsfrekvens än läkemedelsregistret





2. Grupper där läkemedelsregistret ger högre frekvens än MHV1

0% 50% 100%

C10 Medel som påverkar serumlipidnivåerna

N06AB Selektiva…

C02 Antihypertensiva medel

A10 Diabetesmedel

N06 Psykoanaleptika

H03 Tyreoideabehandling

C08 Kalciumantagonister

C07 Beta‐receptorblockerande medel

C03 Diuretika

A02 Medel vid syrarelaterade symtom

M01 Antiinflammatoriska och…

R06 Antihistaminer för systemiskt bruk

B01 Antikoagulantia

H02 Kortikosteroider för systemiskt bruk

A08 Antiobesitasmedel, exkl. dietprodukter

Enbart MHV

MHV1+Läkm

Enbart Läkm



3. Grupper där läkemedelsregistret ger mycket högre frekvens än MHV1

0% 20% 40% 60% 80% 100%

N05 Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel

R01 Medel vid nässjukdomar

C01 Medel vid hjärtsjukdomar

A03 Medel vid funktionella mag‐tarmsymtom

J05 Virushämmande medel för systemiskt bruk

B02 Hemostatika

A04 Antiemetika

G03 Könshormoner

J01 Antibakteriella medel för systemiskt bruk

D07 Kortikosteroider för utvärtes bruk

S0 Medel vid ögons/öronsjukdomar

R05 Medel mot hosta och förkylning

D10 Medel mot akne

C05 Kärlskyddande medel

J02 Antimykotika för systemiskt bruk

L02 Endokrinterapi

Enbart MHV

MHV1+Läkm

Enbart Läkm



Samstämmighet

Läkemedelsregistret – MFR MHV1

Slutsats:

Samstämmighet och täckningsgrad varierar med

läkemedelsgrupp.

Ingen vet vad som är rätt (vad kvinnan verkligen har använt)

Antal exponeringar i tidig graviditet 2006‐2012.

0 2 4 6 8 10 12 14 16

C04 Perifera vasodilatorer






N04 Medel vid parkinsonism


C03 Diuretika




A04 Antiemetika

B02 Hemostatika


N03 Antiepileptika

D10 Medel mot akne



A07 Antidiarroika etc

A10 Diabetesmedel


A12 Mineralämnen

L02 Endokrinterapi



B01 Antikoagulantia




N06AB Selektiva serotoninåterupptagshämmare

M01 Antiinflammatoriska och antireumatiska medel


N06 Psykoanaleptika





G03 Könshormoner

N02 Analgetika

A11 Vitaminer

B03BB01 Folsyra




Procent användare bland alla gravida

Andel användare, tidig graviditet, någon källa

Antingen MHV1 eller Läkemedelsregistret uttag mellan <‐1 månad före LMP och 4 månader efter LMP



0 2 4 6 8 10 12 14 16

G03 Könshormoner

N02 Analgetika

A11 Vitaminer

B03BB01 Folsyra





Exponeringar i tidig graviditet 2006‐2012.

Antingen MHV1 eller Läkemedelsregistret

uttag mellan <‐1 månad före LMP och 4 månader efter LMP

0 2 4 6 8 10 12 14 16









C03 Diuretika




A04 Antiemetika

B02 Hemostatika


N03 Antiepileptika

D10 Medel mot akne




A10 Diabetesmedel


A12 Mineralämnen

L02 Endokrinterapi



B01 Antikoagulantia







N06 Psykoanaleptika





G03 Könshormoner

N02 Analgetika

A11 Vitaminer

B03BB01 Folsyra








0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5


B01 Antikoagulantia


N05 Neuroleptika, lugnande medel och…



M01 Antiinflammatoriska och antireumatiska…


N06 Psykoanaleptika









0 2 4 6 8 10 12 14 16









C03 Diuretika




A04 Antiemetika

B02 Hemostatika


N03 Antiepileptika

D10 Medel mot akne




A10 Diabetesmedel


A12 Mineralämnen

L02 Endokrinterapi



B01 Antikoagulantia







N06 Psykoanaleptika





G03 Könshormoner

N02 Analgetika

A11 Vitaminer

B03BB01 Folsyra








0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2

B02 Hemostatika


N03 Antiepileptika

D10 Medel mot akne




A10 Diabetesmedel


A12 Mineralämnen

L02 Endokrinterapi






0 2 4 6 8 10 12 14 16









C03 Diuretika




A04 Antiemetika

B02 Hemostatika


N03 Antiepileptika

D10 Medel mot akne




A10 Diabetesmedel


A12 Mineralämnen

L02 Endokrinterapi



B01 Antikoagulantia







N06 Psykoanaleptika





G03 Könshormoner

N02 Analgetika

A11 Vitaminer

B03BB01 Folsyra








0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25








C03 Diuretika




A04 Antiemetika


Läkemedelsregistrering på MHV1 har ökat med

tiden:



Andel kvinnor som anmält läkemedelsanvändning (enbart MHV).




• Metodologiska frågoro Osäkerhet kring exponering… felklassificeringo Klassificering av fosterskadoro Multiple testingo Confounding by indication


• Tolkning och klinisk betraktelse



Exponerade Oexponerade

Fall 130

900

Kontroller19 870

179 100

Odds Ratio: 1.30 (1.08 – 1.56)

* 0.8(+ 130* 0.2)

* 0.8 (+ 19 870* 0.2)

Odds Ratio: 1.29 (1.05 – 1.57) Med felklassificering

1. Antag en fall-kontroll-studie med ’äkta’ exponering enligt nedan

2. Antag nu att endast 80% av exponeringarna registreras

Exempel: Effekt av felklassificering vid prospektivinsamling av exponeringsdata:


Fall 130

900

Kontroller19 870

179 100

Odds Ratio: 1.30 (1.08 – 1.56)

* 0.8(+ 130* 0.2)

* 0.8 (+ 19 870* 0.2)

Odds Ratio: 1.29 (1.05 – 1.57) Med felklassificering

1. Antag en fall-kontroll-studie med ’äkta’ exponering enligt nedan

2. Antag nu att endast 80% av exponeringarna registreras

Exempel: Effekt av felklassificering vid prospektivinsamling av exponeringsdata:

Slutsats:Med prospektivt insamlad exponeringsuppgift så har eventuell felklassificering inte någon större betydelse. Den kan spä ut siffror så att äkta samband blir svårare att upptäcka, men den skapar inga falska samband.




Fall 130

900

Kontroller19 870

179 100

Odds Ratio: 1.30 (1.08 – 1.56)

* 0.5(+ 130* 0.5)

* 0.9 (+ 19 870* 0.1)

Odds Ratio: 0.68 (0.53 – 0.87) Med snedvriden felklassificering

Exempel: Effekt av felklassificering vid retrospektiv insamling av exponeringsdata:Antag nu att felklassificeringen bland fall och kontroller är olika:

50% sensitivitet för exponeringarna bland fall och 90% bland kontroller


Fall 130

900

Kontroller19 870

179 100

Odds Ratio: 1.30 (1.08 – 1.56)

* 0.5(+ 130* 0.5)

* 0.9 (+ 19 870* 0.1)

Odds Ratio: 0.68 (0.53 – 0.87) Med snedvriden felklassificering

Exempel: Effekt av felklassificering vid retrospektiv insamling av exponeringsdata:Antag nu att felklassificeringen bland fall och kontroller är olika:

50% sensitivitet för exponeringarna bland fall och 90% bland kontroller Slutsats:Om exponeringsuppgifter inhämtas efter det att förlossningsresultatet är känt kan riskestimat snedvridas åt båda hållen.






• Metodologiska frågoro Osäkerhet kring exponering… felklassificeringo Klassificering av fosterskador/läkemedelo Multiple testingo Confounding by indication



Använder man de Socialstyrelsens källor för läkemedelsanvändning under graviditet, så får man prospektivt insamlad exponeringsinformation!

Gruppering FosterskadorHur gruppera?

• Små grupper:o Fördel: God precisiono Nackdel: Låg power

• Stora grupper:o Fördel: Hög powero Nackdel: Låg precision

Kompromiss:• Både stora och små grupper:

o Fördel: Både precision och powero Nackdel: Risk för slumpfynd



Gruppering LäkemedelHur gruppera?

• Små grupper:o Fördel: God precisiono Nackdel: Låg power

• Stora grupper:o Fördel: Hög powero Nackdel: Låg precision

Kompromiss:• Både stora och små grupper:

o Fördel: Både precision och powero Nackdel: Risk för slumpfynd

Små tal och risk för slumpfynd……• Antag fall-kontroll-studier (1: 1) som undersöker ett

möjligt samband mellan exponering E och Utfall U.

• Antag att det verkliga Odds Ratiot är 1.0 (det finns alltså inget äkta samband)

• Vad skulle hända om 100 studier skulle utföras? Skulle de stora eller de små studierna bli publicerade?

• Resultat från simuleringar….



0

1

2

3

4

5

6

n=200 n=200 n=200

Signifikanta ORs i 100 studier (fall/kontroll 1:1)

per studiestorlek

Resultat från simuleringar….

Det blev 3 signifikanta resultat bland 100 studier med vardera 200 observationer

0

1

2

3

4

5

6

n=200 n=200 n=200 n=1400 n=1400 n=1400 n=1400


per studiestorlek





0

1

2

3

4

5

6

n=200 n=200 n=200 n=1400 n=1400 n=1400 n=1400 n=3800 n=3800 n=3800


per studiestorlek



0

1

2

3

4

5

6


per studiestorlek

Så…. Vilka studier blir mest sannolikt publicerade?

Vilka studier kommer att få de svartaste tidningsrubrikerna?


Slumpfynd kommer att publiceras från både små och stora studier, men slumpfynden från små studier kommer alltid att redovisa starka associationer!









I ett forskningsfält som detta, med många studier med små antal, är det mycket sannolikt att det kommer publiceras många signifikanta och kraftiga associationer.

Alltså lämpligt att se om ett fynd kan bekräftas på ett oberoende material innan man tar till panikåtgärder….









”Confounding by indication”• Är det läkemedlet eller sjukdomen i sig som skapar

samband mellan fosterskada och medicinen?• Exempel: Samband mellan någon missbildning och

insulin respektive meklozin (Postafen)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Insulin Meklozin

Odds Ratio för någon missbildning Slutsats:Man måste alltid tolka resultaten försiktigt. Noggrant fundera på andra förklaringar till sambandet än själva läkemedelseffekten.









Det finns vissa läkemedelsgrupper som är klart terratogena:• Thalidomid (Neurosedyn)• Isotretinoin (Roaccutan)/Etretinat (retinoider). Hjärnmissbildningar av typ exencefali• Warfarin (Waran) (Warfarinembryopati: hypoplastisk näsa, koanalstenos, skelettförändringar, ögonskador, mental retardation)

• Cytostatika (många olika typer, förmodligen olika teratogena – de flesta har för få exponeringar för att man skall kunna ge en relevant riskskattning)

Måttligt, men odiskutabelt terratogena för människor:• Antieptileptika (speciellt valproat – ryggmärgsbråck och ansiktsspalter). Möjligtvis skillnader

mellan de andra preparaten,• Androgener/gestagener (maskulinisering av kvinnligt foster)• Prostaglandiner/analoger, Misoprostol (abortmedel – skalldefekter)

Förmodat terratogena, men data saknas till stor del:

• ACE-hämmare/Angiotensin II-antagonister (evhjärtfel: sen effekt neonatal hypotension och oliguri/anuri, hypoplasi av skallbenen )

• Lipidsänkare (medellinjedefekter, hjärtfel, oklart)

• Makrolider (Erytromycin) (hjärtfel)

• NSAID (hjärtfel, speciellt Naproxen)

• Steroider (gomspalt-skelettmissbildningar: osäkert)

• Litium (hjärtfel - osäkert)

• Paroxetin (hjärtfel)

• Ondansetron (hjärtfel)

• Folsyra (minskad risk för neuralrörsdefekter ???)

• Etc etc…

Associerade med missbildningar i flera studier:

• Antivirala systemiska medel (ex: ribavirin, ganciklovir,cidofovir, efavirenz) : mutagena

• Immunsuppresiva medel (olika typer, sannolikt olika höga absoluta risker) • Cilostazol,(mot fönstertittarsjuka): bl.a hjärtmissb• Ivabradin (mot angina pectoris)• Bosentan/ambrisentan/sitaxentan (mot art pulm hypertension)• Tolvaptan• Etc Etc.

OR för NTD

vitamin vs ej vitamin



2015-05-22 43

P<.001

Från Socialstyrelsens Fosterskaderapport, mars 2015

Det finns vissa läkemedelsgrupper som är klart terratogena:• Thalidomid (Neurosedyn)• Isotretinoin (Roaccutan)/Etretinat (retinoider). Hjärnmissbildningar av typ exencefali• Warfarin (Waran) (Warfarinembryopati: hypoplastisk näsa, koanalstenos, skelettförändringar, ögonskador, mental retardation)

• Cytostatika (många olika typer, förmodligen olika teratogena – de flesta har för få exponeringar för att man skall kunna ge en relevant riskskattning)

Måttligt, men odiskutabelt terratogena för människor:• Antieptileptika (speciellt valproat – ryggmärgsbråck och ansiktsspalter). Möjligtvis skillnader

mellan de andra preparaten,• Androgener/gestagener (maskulinisering av kvinnligt foster)• Prostaglandiner/analoger, Misoprostol (abortmedel – skalldefekter)

Förmodat terratogena, men data saknas till stor del:

• ACE-hämmare/Angiotensin II-antagonister (evhjärtfel: sen effekt neonatal hypotension och oliguri/anuri, hypoplasi av skallbenen )

• Lipidsänkare (medellinjedefekter, hjärtfel, oklart)

• Makrolider (Erytromycin) (hjärtfel)

• NSAID (hjärtfel, speciellt Naproxen)

• Steroider (gomspalt-skelettmissbildningar: osäkert)

• Litium (hjärtfel - osäkert)

• Paroxetin (hjärtfel)

• Ondansetron (hjärtfel)

• Folsyra (minskad risk för neuralrörsdefekter ???)

• Etc etc…

Associerade med missbildningar i flera studier:

• Antivirala systemiska medel (ex: ribavirin, ganciklovir,cidofovir, efavirenz) : mutagena

• Immunsuppresiva medel (olika typer, sannolikt olika höga absoluta risker) • Cilostazol,(mot fönstertittarsjuka): bl.a hjärtmissb• Ivabradin (mot angina pectoris)• Bosentan/ambrisentan/sitaxentan (mot art pulm hypertension)• Tolvaptan• Etc Etc.

?



Övriga effekter, inte

missbildninsframkallande:

• Tetracykliner (missfärgning av tänder och skelett)

• NSAID (hämmande effekt på prostaglandinsyntes: risk bl.a för slutning av

duct arteriosus intrauterint

• Psykoanaleptika: Risk för utsättningssymptom hos nyfödda

o SSRI dessutom: risk för persisterande pulmonell hypertension (PPHN)

• Aminoglykosider: Ototoxiska effekter (8-10% skaderisk vid sen graviditet)









Tolkning och klinisk betydelse

• Alla resultat måste sättas in i sitt sammanhang

• Betydelsen för den enskilda individen är ofta mindre än betydelsen för samhället!

• ”Number-Needed-To-Treat” (NNT), eller ’Number-Needed-To-Harm”, är ett viktigt komplement till odds ration.

Exempel, antiepileptikaRisk för ’rensad missbildning’• 3,5% jämfört med 2,1% i populationen• Odds Ratio: 1,8• Needed number to treat: 64

Vilket råd ger man till kvinna som1. Planerar graviditet2. Redan har ätit läkemedlet?



Så här skriver vi på JANUS‐info

http://www.janusinfo.se

Kvinnor i fertil ålder, som behöver behandling med antiepileptika, bör upplysas om den något ökade risken för medfödda missbildningar och andra tänkbara skador. Om medicineringen inte kan utsättas före graviditet, bör lägsta möjliga dosering som ger krampkontroll eftersträvas och om möjligt skall monoterapi väljas. Antikonvulsiv terapi skall inte avbrytas under graviditeten.

Bedömning:



Exempel, paroxetin• Risk för hjärtmissbildning• 1,5% jämfört med 0,7% i populationen• Odds Ratio: 2,1• Needed number to treat: 130

Vilket råd ger man till kvinna som1. Planerar graviditet2. Redan har ätit läkemedlet?

På JANUS skriver vi:Bedömning

• Om möjligt, bör paroxetin undvikas i tidig graviditet då det finns data som talar för att användning kan öka risken för hjärtfel hos barnet.

• Barn födda av kvinnor som använt SSRI i sen graviditet har en något ökad förekomst av olika neonatala symptom som respirationsproblem och tecken på neurologisk påverkan. Symptomen kan uppträda mer än ett dygn efter förlossningen och tycks i regel relativt snabbt försvinna men det kan finnas behov för observation på neonatalavdelning.









Viktigt att samtliga i vårdgivarapparaten ger saklig information utan inslag av skräckpropaganda.

För det krävs det goda kunskaper i såväl farmakologi som epidemiologi.




• Metodologiska frågoro Klassificering av fosterskadoro Confounding by indicationo Multiple testingo Confounding by indication


• Tolkning och klinisk betydelse

Tack!!Karin Källén

läkemedel under graviditet och fosterskador · b02 hemostatika a04 antiemetika g03 könshormoner...

Documents