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2013/2014
Lino Manuel Moreira Azevedo
Cardiomiopatia dilatada idiopática
março, 2014
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Cardiologia
Trabalho efetuado sob a Orientação de:
Doutor Manuel Joaquim Lopes Vaz da Silva
Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:
Revista Portuguesa de Cardiologia
Lino Manuel Moreira Azevedo
Cardiomiopatia dilatada idiopática
março, 2014
1
CARDIOMIOPATIA DILATADA IDOPÁTICA
IDIOPATHIC DILATED CARDIOMYOPATHY
Autor: Lino Azevedo
Mestrado integrado em Medicina, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Porto,
Portugal
Correspondência para: Lino Manuel Moreira Azevedo, Rua do Sanguinhal, nº89,
Alvarelhos, Trofa, 4745-015 TRF. E-mail: [email protected]
Número de palavras: 4261
2
Índice
Índice .................................................................................................................................. 2
Resumo e palavras-chave .................................................................................................. 3
Abstract e key words ......................................................................................................... 4
Lista de abreviaturas .......................................................................................................... 5
Introdução .......................................................................................................................... 6
Métodos ............................................................................................................................. 7
Classificação das cardiomiopatias ..................................................................................... 8
Génotipo e fenótipo, CMD .............................................................................................. 10
Mutações que causam CMD ........................................................................................... 11
Mutações que contribuem para o desenvolvimento de CMD ......................................... 14
Diagnóstico genético e tratamento .................................................................................. 18
Conclusão ........................................................................................................................ 19
Bibliografia ...................................................................................................................... 20
Figuras ............................................................................................................................. 23
Tabelas ............................................................................................................................ 26
3
Resumo
Introdução e objetivos: A cardiomiopatia dilatada idiopática é uma doença com relativamente elevada
prevalência, no entanto a sua base genética continua largamente desconhecida. O objetivo desta
revisão é resumir e consolidar os novos desenvolvimentos na genética da cardiomiopatia dilatada.
Métodos: Foi usado o motor de busca Pubmed para a pesquisa de artigos científicos. Estes foram
posteriormente selecionados de acordo com os objetivos da revisão.
Resultados: As novas descobertas na área da cardiomiopatia dilatada ao longo das últimas décadas têm
permitido avanços notáveis não só na investigação mas também na prática clínica. A crescente
compreensão dos mecanismos fisiopatológicos da doença, como os apresentados, está a tornar a
classificação atual das cardiomiopatias obsoleta pelo que aparece a classificação MOGE(S). Estas
novas descobertas começam também a ter implicação na prevenção e tratamento dos doentes.
Conclusões: Foram feitos grandes avanços no campo da cardiomiopatia dilatada, nomeadamente na
etiologia, fisiopatologia e classificação. É no entanto preciso continuar a procura de conhecimento
nesta área.
Palavras-chave: Cardiomiopatia dilatada; Genética; Insuficiência cardíaca
4
Abstract
Background and objectives: The genetic etiology of dilated cardiomyopathy remains largely unknown,
despite its relatively high prevalence. We aim to resume and consolidate new findings into the genetics
of dilated cardiomyopathy.
Methods: The search engine Pubmed was used to gather articles pertaining to this field. These were
then selected in accordance to the revision’s objectives.
Results: New discoveries regarding dilated cardiomyopathy during the last decades have allowed for
great advances in terms of research as well as clinical practice. The growing comprehension of the
pathophysiology behind the disease, like the genetic mechanisms presented, called for a new, more
practical classification to be created like the MOGE(S) classification. These new genetic discoveries
are beginning to have implications into the everyday clinical practice, namely into preventive care and
therapeutic indications.
Conclusions: Despite these new findings, dilated cardiomyopathy still lacks preventive and therapeutic
guidelines based on the genetics of the disease. These could be extremely beneficial so further studies
in this area are required in the future.
Keywords: Dilated cardiomyopathy; Genetics; Heart Failure
5
Abreviaturas
ADN Ácido desoxirribonucleico Deoxyribonucleic acid
ADNmt Ácido desoxirribonucleico mitocondrial Mitochondrial deoxyribonucleic acid
AHA American Heart Association
CARP Cardiac ankyrin repeat protein
CDI Cardiodesfibrilador implantável Implantable cardioverter defibrilator
CMD Cardiomiopatia dilatada Dialted Cardiomyopathy
CMDI Cardiomiopatia dilatada idiopática Idiopathic dilated cardiomyopathy
CMH Cardiomiopatia hipertrófica Hypertrofic cardiomyopathy
CMR Cardiomiopatia restritiva Restrictive cardiomyopathy
ESC European Society of Cardiology
MMP Metaloproteinases da matriz Matrix metalloproteinase
SNP Polimorfismos nucleótido único Single nucleotide plolymorphism
WHF World Heart Federation
6
Introdução
A cardiomiopatia dilatada (CMD) é uma doença primária do músculo cardíaco causada por
anormalidades funcionais e estruturais dos cardiomiócitos e uma importante causa de morte súbita de
origem cardíaca e insuficiência cardíaca progressiva1, 2.
Esta é definida por um alargamento de um ou
ambos os ventrículos acompanhado de disfunção sistólica. Dentro das cardiomiopatias, o fenótipo
dilatado é o mais comum, e dentro deste, mesmo em centros especializados com investigação
diagnóstica exaustiva, em apenas 50% é estabelecida uma causa específica para a doença3. Isto é
devido à natureza multifatorial da CMD, sendo atribuída a designação de idiopática quando não é
identificada uma causa específica.
Porém, graças aos grandes avanços tecnológicos das últimas décadas, em vários casos de
cardiomiopatia dilatada idiopática (CMDI) tem sido possível identificar novos fatores provocadores da
doença, nomeadamente a autoimunidade, infeções prévias, citotoxicidade ou morte celular1, 3
.
Ao longo dos últimos anos várias mutações têm sido identificadas como causadoras de
cardiomiopatia1. Estas novas mutações envolvem principalmente genes que codificam proteínas
envolvidas na citoarquitetura dos cardiomiócitos. Uma das principais unidades celulares responsável
pela citoarquitetura é o sarcómero, a unidade funcional básica do músculo estriado, e dentro desta a
banda-Z. Esta é responsável pela união entre os vários sarcómeros, e portanto essencial à translação da
contração sarcomérica num movimento cardíaco efetivo1. No entanto, a falta de marcadores
fenotípicos com associação ao genótipo continua a apresentar um dos maiores desafios à investigação
da etiologia da doença3, 4
.
Deste modo o objetivo desta revisão consiste em examinar os novos avanços na área da
genética da CMDI e resumir a informação já comprovada neste campo.
7
Métodos
Na recolha de informação acerca do tema “Cardiomiopatia dilatada idiopática” foi utilizado o
motor de busca PubMed para a procura de artigos científicos, sendo utilizada a seguinte pesquisa
“("Cardiomyopathy, Dilated/genetics"[Mesh] OR (dilated[All Fields] AND
("cardiomyopathies"[MeSH Terms] OR "cardiomyopathies"[All Fields] OR "cardiomyopathy"[All
Fields]))) AND idiopathic[title] AND ("2000/01/01"[PDAT] : "2014/12/31"[PDAT])”. A pesquisa foi
limitada a artigos sobre CMDI em humanos, publicados a partir do ano 2000 e escritos em inglês ou
português. Dentro destes parâmetros foram encontradas 690 referências distintas. Os artigos foram
posteriormente selecionados por título e depois por abstract, sendo incluídos os que abordavam a
perspetiva genética da CMDI. Sempre que o texto integral de um artigo não estava disponível foram
contactados os seus autores, solicitando o seu envio.
8
Classificação das cardiomiopatias
A classificação das várias cardiomiopatias tem sofrido uma grande evolução ao longo dos
tempos. Em 1957, Brigden definiu cardiomiopatias como doenças raras de etiologia não coronária do
músculo cardíaco2. Seguidamente, Goodwin e Oakley definiram cardiomiopatias como doenças do
miocárdio de origem desconhecida, propondo a categorização das doenças em cardiomiopatia dilatada
(CMD), hipertrófica (CMH) e restritiva (CMR)2. Mais tarde, a American Heart Association (AHA) e a
European Society of Cardiology (ESC) propuseram revisões à classificação das cardiomiopatias.
Ambos os sistemas propostos têm bastantes similaridades e fazem recomendações importantes, no
entanto diferem na abordagem à doença. A classificação da AHA descreve as cardiomiopatias partindo
da base genética da doença seguida da descrição do fenótipo miocárdico. Por outro lado a classificação
da ESC retém a divisão em categorias morfofuncionais original seguida de subdivisões de acordo com
a etiologia2, 3
. Porém ambos os sistemas de classificação não consideram as doenças específicas do
músculo cardíaco (resultantes de doença congénita cardíaca, hipertensiva, valvular ou coronária) como
fazendo parte das cardiomiopatias. As figuras 1 e 2 traduzem os modelos propostos pela AHA e ESC.
A nova proposta de classificação das cardiomiopatias apoiada pela World Heart Federation
(WHF) contempla os novos conhecimentos decorrentes dos avanços no diagnóstico genético,
permitindo assim, uma abordagem fenótipo-genótipo melhor fundamentada. Esta define
cardiomiopatias como doenças caracterizadas por miocárdio funcionalmente e morfologicamente
alterados na ausência de outra doença que, por si só, cause o fenótipo cardíaco observado2. Inspirada
pelo sucesso e utilidade da classificação TNM para estadiamento de tumores, que tem sido
constantemente expandida e providencia uma linguagem comum a todos os clínicos, a classificação
MOGE(S) é criada tendo em mente uma abordagem modular e de expansibilidade fácil, utilizando 5
características das cardiomiopatias para as definir como mostrado na tabela 1.
Em relação à CMD, esta nova classificação poderá trazer muitos benefícios não só no que
concerne ao diagnóstico mas também no capítulo da terapêutica mais individualizada no futuro. Isto é
devido ao fenótipo CMD ser amplamente similar entre as inúmeras etiologias possíveis, porém,
dependendo da etiologia, os riscos a que o paciente está sujeito são muito diferentes2.
9
Assim sendo, uma nomenclatura simples e sistematicamente organizada cria uma linguagem
fenotipo-molecular comum facilmente incorporada na prática clinica sem o risco de se perder
informação importante. Esta poderá ser um utensilio indispensável no futuro, à medida que o avanço
tecnológico permite estudos genéticos cada vez mais completos e acessíveis e estes são cada vez mais
utilizados para decisões terapêuticas e preventivas, é também necessária uma linguagem comum a
todas as partes envolvidas.
10
Genótipo e fenótipo, CMD
Nas últimas décadas mais de 60 genes foram descritos como causadores de CMD,
especialmente genes do citoesqueleto celular e mais recentemente genes do sarcómero e banda-Z,
inicialmente estudados pelo seu papel na patogénese de CMH e posteriormente descoberta a sua
relação com a CMD1-3, 5
. Para além destas, mutações nos genes da laminina (LMNA), dystrophin
(DMD) e tafazzin (TAZ) são responsáveis por CMD associada a distrofia muscular1, 6-11
. A figura 3
ilustra a grande quantidade e variedade de moléculas implicadas na fisiopatologia da CMD.
Adicionalmente, mutações que afetam os canais iónicos cardíacos também foram identificadas como
causadoras de doença, como a mutação do gene EYA4 que causa CMD acompanhada de perda
auditiva1. A maioria destes genes tem hereditariedade autossómica dominante, com alguns casos raros
de hereditariedade autossómica recessiva, dominante e recessiva ligada ao X, e matrilinear2, 12, 13
. A
tabela 2 resume os genes implicados na CMD assim como a sua hereditariedade.
Porém, devido ao elevado número de mutações causadoras de doença e à sua baixa
prevalência, grande parte dos seus mecanismos patológicos continuam desconhecidos. Assim sendo
serão apresentados em melhor detalhe as mutações com mecanismos fisiopatológicos mais conhecidos
ou cujos mecanismos tenham sido descobertos mais recentemente.
11
Mutações génicas que causam CMD
LMNA (laminina A e C)
As mutações do gene LMNA, que codifica as proteínas laminina A e C, são das mais
frequentemente encontradas em casos de cardiopatia dilatada idiopática e familiar, tendo uma
prevalência de 5% a 10% nos casos familiares e de 2% a 5% nos casos esporádicos 1, 10, 14
. As
lamininas A e C são proteínas da família dos filamentos intermediários, sendo constituintes da lâmina
nuclear e portanto envolvidas em várias funções essenciais da célula10
. Assim sendo, alterações da sua
estrutura estão associadas a várias doenças, como distrofia muscular, lipodistrofia, progeria e CMD 14
.
A maioria das mutações identificadas consiste em mutações pontuais que levam à substituição de um
aminoácido por outro, criando assim múltiplas variantes da laminina A e C 8, 10
.
Clinicamente, a apresentação de CMD devido mutação do LMNA é heterogénea quer na idade
de manifestação da doença quer na sua gravidade, porém manifesta-se tipicamente por alargamento
ventricular esquerdo e redução da função sistólica do ventrículo esquerdo, precedida por defeitos da
condução cardíaca, como bloqueio auriculoventricular ou arritmias supraventriculares10, 14
.
No entanto, nos vários estudos que foram realizados sobre a patogenia das variantes de
laminina A e C foi demonstrado que estas não são sempre patogénicas por si só, sendo necessário em
certos casos outro fator causal concomitante10
. Por outro lado estão também descritas alterações da
morfologia nuclear e da localização da laminina A e C quando existem estas variantes, pelo que
estudos da arquitetura nuclear poderão ser úteis para uma melhor compreensão da etiopatogenia da
CMD relacionada com variantes do gene LMNA8, 10, 14
.
Troponinopatias
O complexo das troponinas é uma parte essencial do sarcómero cardíaco e é composto por
uma subunidade ligante de cálcio (troponina C), uma subunidade inibitória (troponina I) e uma
molécula alongada (troponina T). Este complexo é um modulador essencial da interação actina-
miosina e do funcionamento de ATPases mediadas pelo cálcio no músculo estriado9, 15, 16
. Assim
sendo, o complexo das troponinas distribui-se ao longo dos pequenos filamentos do sarcómero,
12
interagindo com a actina e tropomiosina, regulando desta forma parte integral da contractilidade
cardíaca9, 16
.
Neste complexo foram descobertas mutações das três subunidades de troponina causadoras de
doença, nomeadamente nos genes TNNC1 (troponina C), TNNT2 (troponina T) e TNNI3 (troponina
I)9, 17, 18
. Estima-se que alterações no complexo das troponinas estejam presentes em cerca de 6% dos
casos de CMD, sendo as manifestações clínicas dos portadores destas mutações geralmente severas
(morte súbita cardíaca, necessidade de transplante cardíaco) e de aparecimento em média na quarta
década de vida9, 16
.
Estudos recentes sugerem que a troponina T é essencial não só à integridade estrutural do
complexo das troponinas, mas também ao acoplamento dos sarcómeros e à contractilidade cardíaca.
Estudos subsequentes em modelos experimentais mostraram que as alterações da troponina T
causadoras de doença provocam dessensibilização ao cálcio da ATPase da actomiosina, que por sua
vez reduzem a velocidade de contração do sarcómero e consequentemente a sua força contráctil1, 5, 9
.
Pensa-se que seja por este mecanismo que a função sistólica é afetada com o subsequente
aparecimento de dilatação das câmaras cardíacas9.
A troponina C é a proteína do complexo das troponinas responsável por ligar o cálcio durante
a sístole. Esta ligação induz alterações conformacionais no complexo das troponinas que diminuem a
potência inibitória da troponina I, permitindo a interação entre miosina e actina, sendo o resultado
final a contração muscular9, 11, 15, 18
. A mutação descrita para este gene (TNNC1) trata-se de uma
mutação pontual, resultando na substituição de um aminoácido no domínio de ligação ao cálcio da
troponina C1, 9
. Isto pode alterar a afinidade da troponina C pelo cálcio, e portanto explicar a falta de
regulação da contração cardíaca e o subsequente aparecimento da doença9, 16
.
A troponina I exerce uma função inibitória no complexo das troponinas. Recentemente foram
descritas mutações com hereditariedade dominante e recessiva no gene TNNI3 causadoras de CMD1, 2,
15. Em estudos funcionais esta alteração provocou uma diminuição significativa da capacidade de
construção do complexo das troponinas e concomitantemente desregulação da contractilidade
cardíaca1, 15
.
13
Porém, nem todos os portadores de mutações nos genes das troponinas cardíacas apresentam a
doença, apesar da penetrância destes genes ser elevada. Isto aponta para a natureza multifatorial da
CMDI, podendo estes genes conferir maior risco de desenvolver a doença após exposição a um fator
extrínseco, quando não são causadores de doença1, 5, 7, 9, 15
. Desta forma, o aparecimento de doença
nestes casos resulta de uma interação entre alterações genéticas e fatores ambientais1, 9
.
Assim sendo, as alterações destes três genes podem ser bons candidatos para pesquisa
sistemática em caso de CMDI, permitindo aos clínicos estar alertados para a probabilidade elevada de
um fenótipo grave e de instalação precoce da doença1, 9
.
14
Mutações génicas que contribuem para o desenvolvimento de CMD
Haplogrupo Mitocondrial H
Os haplogrupos mitocondriais são grupos criados pelas variações do ADN mitocondrial
humano (ADNmt). Cada haplogrupo é definido por um conjunto de polimorfismos de nucleótido
único (SNPs)19
. Os vários haplogrupos diferem na forma como a cadeia transportadora de eletrões é
construída, havendo diferenças na produção de superóxido e outras espécies reativas de oxigénio.19
Desta forma, os níveis de stress oxidativo vão influenciar a morbilidade, mortalidade e longevidade
dos indivíduos com diferentes haplogrupos1, 7, 19
.
Um estudo recente avaliou a prevalência dos vários haplogrupos mitocondriais presentes numa
população espanhola incluindo um grupo de doentes com CMDI e um grupo de controlo. Neste estudo
foi encontrada uma prevalência mais elevada do haplogrupo H no grupo dos doentes em comparação
com o grupo de controlo19
. Esta maior prevalência do haplogrupo H aponta-o como potencial fator de
risco, porém não é considerado causador de doença visto uma grande quantidade da população
saudável também possuir este haplogrupo19
. O mecanismo pelo qual o haplogrupo H confere uma
maior suscetibilidade a doença pensa-se ser a maior produção de espécies reativas de oxigénio que
condicionam um maior consumo de oxigénio das mitocôndrias. Uma vez que o miocárdio é o tecido
do corpo com maior captação de oxigénio, ao longo do tempo será também o tecido que sofrerá maior
dano devido ao stress oxidativo potenciado pelo haplogrupo mitocondrial H19
. Este dano consiste no
ataque a biomoléculas como proteínas contráteis ou canais iónicos cardíacos pelos radicais de
oxigénio19
. Adicionalmente, a alteração do equilíbrio oxidação-redução intracelular pode levar à
ativação de mecanismos de resposta ao stress oxidativo que também podem estar implicados na
patogenia da CMD19
.
No entanto este é um estudo único numa população europeia muito selecionada (espanhóis
caucasianos), sendo portanto necessários estudos mais abrangentes para avaliar melhor a influência
dos haplogrupos mitocondriais na CMDI.
15
Metaloproteinases da matriz
As Metaloproteinases da matriz (MMP) são uma família de enzimas dependentes do zinco que
degradam a matriz extracelular e foram identificadas como participantes na remodelação cardíaca
existente nas várias fases da insuficiência cardíaca20
. As MMPs são agrupadas de acordo com o
substrato que degradam, tendo sido até à data identificadas 20 MMPs diferentes. A regulação destas
proteínas é efetuada em vários níveis, sendo o controlo da transcrição muito apertado20-22
. Estudos
anteriores revelaram que polimorfismos nas zonas promotoras dos genes das MMPs promovem uma
transcrição desregulada das mesmas e estão associadas a suscetibilidade a várias doenças (como
doença coronária ou cancro)20
.
De modo a avaliar se os genótipos das MMPs eram determinantes de CMDI foi realizado um
estudo na população chinesa Han para analisar a correlação entre as MMP-1, -3 e -9 e a doença20
. Este
estudo mostrou uma associação significativa entre MMP-3 e a cardiomiopatia, mas não com a MMP-1
ou MMP-9. A MMP-3 é de especial interesse entre as várias MMPs, uma vez que tem uma quantidade
de substratos mais abrangente e tem também a capacidade de ativar outras MMPs ao atuar sobre as
suas moléculas precursoras20-22
. Dentro dos polimorfismos da MMP-3, um genótipo (5A/6A) foi
expresso com maior frequência nos indivíduos com CMD em relação ao grupo de controlo20
. Como a
MMP-3 pode participar na cascata de ativação que controla a remodelação ventricular e consequente
alargamento dos ventrículos, especula-se que seja este o seu mecanismo patológico na CMD20
.
Desta forma este polimorfismo da MMP-3 apresenta-se como um possível fator de
suscetibilidade para a CMD, pelo menos na população chinesa Han20
.
Miopaladina
A miopaladina é uma proteína estrutural da banda-Z codificada pelo gene MYPN.6 Tendo em
conta o elevado número de genes de proteínas sarcoméricas identificados como patogénicos na CMDI,
o gene MYPN foi proposto como um possível elo da sua etiopatogenia1, 5, 6
.
Um estudo genético em doentes com CMDI identificou 3 mutações do gene MYPN que não
estavam presentes em nenhum dos indivíduos do grupo de controlo. Após identificação das mutações
estas foram transfectadas em miócitos de ratos recém-nascidos, sendo depois comparadas as
16
arquiteturas dos sarcómeros entre si e com células saudáveis6. Em duas das três mutações a arquitetura
dos miócitos estava alterada, havendo expressão de miopaladina em áreas fora da banda-Z. A terceira
mutação apresentava uma citoarquitetura normal no modelo experimental, mas a análise histológica de
tecido de necropsia do miocárdio de um portador desta mesma mutação mostrou uma alteração
estrutural do sarcómero semelhante às das duas mutações anteriores6. Para além desta alteração
estrutural, as células com miopaladina mutante sofreram desorganização sarcomérica e morte celular
precoce6.
Com base nestes resultados as mutações do MYPN são potenciais fatores causadores de
doença/suscetibilidade. O seu mecanismo fisiopatológico, para além da alteração estrutural do
sarcómero em consequência da mudança da conformação da miopaladina pela mutação, pode também
estar associada ao facto de o N-terminal da miopaladina interagir com o CARP (cardiac ankyrin repeat
protein)6. Este é um inibidor da transcrição descrito como sendo sobre expresso em várias doenças
cardíacas, incluindo a CMD. Uma desregulação da via de sinalização do CARP poderá explicar a
desorganização sarcomérica e morte celular precoce observada, porém é necessária mais investigação
neste campo para esclarecer a implicação destas mutações na fisiopatologia da CMD6.
Presenilina
A presenilina é uma proteína essencial à γ-secretase, enzima responsável pelo processamento
proteolítico de múltiplas proteínas associadas à membrana celular. Esta proteína é amplamente
expressa no cérebro, onde é responsável pela regulação de correntes de cálcio intracelular e está
implicada na fisiopatologia da doença de Alzheimer23
. É também expressa no coração, onde é
essencial à morfogénese cardíaca. Devido ao seu papel na regulação da homeostasia do cálcio e no
processamento de proteínas, mutações nos genes PSEN1 e PSEN2 foram propostas como possíveis
causas de CMDI23
.
Assim sendo, foram estudadas a acumulação de depósitos proteicos fibrilares e oligoméricos
devido a mutações do PSEN1 e PSEN2, e também as alterações à homeostasia celular por estas
causadas. Foi demonstrado que miócitos que apresentavam depósitos proteicos sofriam de contração
muscular reduzida e desregulação da homeostasia do cálcio23
. Estas alterações são semelhantes às
17
existentes na doença de Alzheimer e outras doenças degenerativas. Por outro lado estes depósitos
proteicos são frequentemente encontrados em indivíduos entre a sexta e nona década de vida, podendo
o seu aparecimento em indivíduos mais novos sugerir uma senilidade precoce do aparelho cardíaco23
.
Para além dos depósitos proteicos, a presenilina foi também implicada na possível patogénese
da doença. Várias proteínas constituintes do metabolismo do cálcio são substrato da presenilina/γ-
secretase, notoriamente o SERCA2b (sarco/reticulum Ca2+
-ATPase 2b), diminuindo a sua função
quando a presenilina está infra-regulada23
.
Desta forma, alterações dos genes PSEN1 e PSEN2 são potenciais candidatos a causadores de
doença, uma vez que aumentam os agregados proteicos intracelulares, que por sua vez alteram a
homeostasia do cálcio e provocam citotoxicidade. A desregulação da presenilina pode ainda alterar a
função de proteínas reguladoras da excitação e contractilidade do miocárdio23
.
HSPB7
Mais recentemente vários estudos têm utilizado uma aproximação mais abrangente à
identificação de causas genéticas de CMDI. Um destes estudos identificou um polimorfismo do gene
HSPB7 como estando associado a maior suscetibilidade a CMDI24
. O HSPB7 é um gene que codifica
uma pequena proteína de choque térmico, a cvHsp (também conhecida como HspB7). Estas proteínas
de choque térmico são geralmente ativadas quando a célula está sob stress, seja por temperatura
elevada, hipoxia ou isquemia. Esta proteína quando ativada interage com outras proteínas de choque
térmico e também com elementos da banda-Z de miocárdio24
.
Apesar do mecanismo fisiopatológico deste polimorfismo não estar esclarecido, a sua
prevalência nos doentes deste estudo foi muito elevada, estando presente em 49% dos casos de
CMDI24
. Por conseguinte o polimorfismo do HSPB7 pode estar envolvido numa grande parte da
patogenia da doença, quer como causador ou gene de suscetibilidade. Porém mais estudos são
necessários para esclarecer o seu mecanismo fisiopatológico. Neste sentido este polimorfismo poderá,
no futuro, ser útil no rastreio de populações de alto risco de CMDI para identificação de indivíduos de
risco elevado24
.
18
Diagnóstico genético e tratamento
Atualmente, o diagnóstico de CMD continua a ser baseado em estudos morfofuncionais, sendo
necessários disfunção sistólica do ventrículo esquerdo acompanhada de dilatação. Porém, tendo em
conta os novos conhecimentos adquiridos na área da genética, os estudos familiares e genéticos são
cada vez mais considerados. Este tópico continua no entanto em discussão, estando as guidelines em
constante evolução12, 13
.
Assim sendo, quando um novo caso de CMD é identificado, atualmente preconiza-se um
estudo da história familiar até 3-4 gerações e um rastreio clínico (história, exame, eletrocardiograma e
ecocardiograma) de familiares em primeiro grau. Este rastreio tem como objetivo a identificação de
pacientes assintomáticos ou com doença ainda não detetada12, 13
. Os testes e aconselhamento genéticos
são indicados em casos conhecidos de CMD familiar de modo a melhor estratificar o risco de doença
nos membros da família. Estes estão também indicados em casos nos quais o diagnóstico de CMD está
bem fundamentado mas para o qual não foi encontrada outra causa.
Quanto ao tratamento este continua a ser baseado nas alterações funcionais pelo que a
identificação de uma mutação não irá alterar a terapêutica. No entanto a presença de certas mutações
pode influenciar o rastreio, educação e aconselhamento dos familiares, e o limiar para instituição de
medidas de prevenção primária (e.g aplicação de CDI em doentes com mutação da LMNA ou
desmina) ou terapia pré-sintomática (e.g. bloqueadores-β)12, 13, 25
.
19
Conclusão
A etiopatogénese da cardiomiopatia dilatada “idiopática” continua largamente desconhecida.
Apesar dos grandes avanços conseguidos nas últimas décadas, nomeadamente com a identificação de
novos genes implicados na etiologia da doença, estes continuam a explicar apenas uma diminuta
proporção dos casos de CMDI1, 5, 7
. Adicionalmente continua a não existir um conhecimento integrado
da natureza multifatorial desta doença e a associada interação entre fatores intrínsecos do doente,
como o genótipo ou autoimunidade, e fatores extrínsecos potencialmente desencadeadores da doença.
Por outro lado, algumas das descobertas recentes enunciadas nesta revisão podem constituir
um elo importante para a etiopatogenia da CMDI, nomeadamente o polimorfismo do HSPB7 24
. O
estudo referenciado encontrou uma prevalência de um polimorfismo do HSPB7 em 49% dos doentes
com CMD, podendo, no futuro, ser um bom gene para estratificação de risco de desenvolvimento da
doença. Porém o seu mecanismo patológico ainda não é conhecido, podendo esta associação com a
cardiomiopatia ser apenas coincidência.
Outro ponto interessante foi a necessidade de criação de um novo sistema de classificação
(MOGES) adequado ao conhecimento atual e que pode ser facilmente expandido no futuro se
necessário. Este poderá providenciar uma linguagem básica sólida para a comunicação e investigação
médicas da CMD2.
São então necessários mais estudos nas áreas da genética, autoimunidade, infeção e influências
ambientais para melhor caracterizar esta doença. Consequentemente uma melhor compreensão desta
doença permitirá no futuro identificar indivíduos com maior risco de a desenvolverem, o que por sua
vez habilitará uma melhor prevenção. Adicionalmente, a compreensão total do mecanismo patológico
da CMDI poderá permitir a descoberta de novos alvos terapêuticos e, desta forma, uma melhor
qualidade de vida ou até a cura dos doentes que dela sofrem.
20
Bibliografia
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Rhythm Association (EHRA). Heart Rhythm. 2011;8(8):1308-39.
23
Figuras
Figura 1: Classificação das cardiomiopatias da American Heart Association.
Retirada e adaptada de Arbustini E, Narula N, Dec GW, et al. The MOGE(S) Classification for a
Phenotype– Genotype Nomenclature of Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2013; 62:2046-72. CMD
= cardiomiopatia dilatada; CMH = cardiomiopatia hipertrófica; CMR = cardiomiopatia restritiva;
CMVDA = cardiomiopatia ventricular direita arritmogénica; MSNI = morte súbita noturna
inexplicada; NCVE = Não-compactação ventricular esquerda; SQTC = síndrome QT curto; SQTL =
síndrome QT longo; TVPC = taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica.
24
Figura 2: Classificação das cardiomiopatias da European Society of Cardiology.
Retirada e adaptada de Arbustini E, Narula N, Dec GW, et al. The MOGE(S) Classification for a
Phenotype– Genotype Nomenclature of Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2013; 62:2046-72. CMD
= cardiomiopatia dilatada; CMH = cardiomiopatia hipertrófica; CMR = cardiomiopatia restritiva;
CMVDA = cardiomiopatia ventricular direita arritmogénica.
25
Figura 3: Moléculas envolvidas na CMD.
Retirada e adaptada de Hershberger, R. E. et al. (2013) Dilated cardiomyopathy: the complexity of a
diverse genetic architecture Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2013.105. Genes relevantes à
CMD codificam um diverso conjunto de proteínas, estando aquelas nas quais foi identificada uma
mutação relacionada com a CMD indicadas por uma estrela. a) Núcleo do cardiomiócito; b)
Desmossoma, junção celular; c) Membrana celular do cardiomiócito e proteínas da matriz
extracelular; d) membrana cardiomiócito, túbulo-T e retículo sarcoplasmático; e, f) sarcómero. β1AR =
recetor adrenérgico β1; DAG = glicoproteína associada à distrofina; CMD = cardiomiopatia dilatada;
DHPR = recetor dihidroperidina; NCX = trocador sódio/cálcio; SERCA2a =
sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+
ATPase 2a.
26
Tabelas
Tabela 1: Classificação da WHF (2013) segundo o sistema MOGE(S)
Retirada e adaptada de Arbustini E, Narula N, Dec GW, et al. The MOGE(S) Classification for a
Phenotype– Genotype Nomenclature of Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2013; 62:2046-72.
ACC/AHA = American College of Cardiology-American heart Association; ARVC = arrythmogenic
right ventricular cardiomyopathy (cardiomiopatia ventricular direita arritmogénica); LVNC = Left
ventricular noncompaction (não compactação ventricular esquerda); NYHA = New York Heart
Association.
27
Tabela 2: Genes/proteínas identificados na CMD
Gene nuclear Proteína Hereditariedade
ABCC9 ATP-binding cassette, subfamily C, member
9 AD
ABLIM1 Limatin (actin-binding LIM domain protein) AD
ACTC1 Cardiac actin alpha AD
ACTN2 Alpha-actinin 2 AD
ALMS1 ALMS1-C AR
ANO5 Anoctamin 5 AR
ANKRD1 Ankyrin repeat domain-containing protein 1 AD
BAG3 BCL2-associated athanogene 3 AD
CASQ2 Calsequestrin 2 AD
CAV3 Caveolin3
CRYAB Alpha B crystallin AD
CSRP3 Cysteine- and glycine-rich protein 3 AD
DES Desmin AD
DMD Dystrophin X-linked recessive
DMPK Dystrophia myotonica protein kinase gene AD
DOLK Dolichol kinase AR
DSC2 Desmocollin 2 AD
DSG2 Desmoglein 2 AD
DSP Desmoplakin AD
EMD Emerin X-linked recessive
EYA4 Eyes absent 4 AD
FHL1 Four-and-a-half LIM domains 1 X-linked recessive,
X-linked dominant
GATAD1 GATA zincfinger domain containing
protein 1 AD
ILK Integrin-linked kinase AD
JUP (DP3) Plakoglobin, desmoplakin III AD, AR
LMNA Lamin A/C AD
LAMA4 Laminin alpha 4 AD
LDB3 LIM domain- binding 3 AD
MYBPC3 Myosin-binding protein C AD
MYH6 Alpha-myosin heavy chain 6 AD
MYH7 Beta-myosin heavy chain 7 AD
MYOZ1 Myozenin 1 AD
28
MYPN Myopalladin AD
NEBL Nebulette AD
NKX2-5 NK2 homeobox 5; cardiac-specific
homeobox1 AD
PDLIM3 PDZ LIM domain protein 3 AD
PLN Phospholamban AR
PKP2 Plakophilin 2 AD
PSEN1 Presenilin 1 AD
PSEN2 Presenilin 2 AD
RBM20 RNA-binding protein 20 AD
SCN5A Sodium channel, voltage gated, type V,
alpha subunit AD
SGCD Delta-sarcoglycan AD
SYNE1 Nesprin 1, synaptic nuclear envelop protein
1 AD
TAZ Tafazzin X-linked
TCAP Titin-cap; telethonin AD
TCF21 Transcription factor 21, epicardin AD
TGFB3 Transforming growth factor beta-3 AD
TMEM43 Transmembrane domain 43 AD
TMPO Thymopoietin AD
TNNC1 Cardiac troponin C1 AD
TNNI3 Cardiac troponin I3 AD
TNNT2 Cardiac troponin T2 AD
TPM1 Tropomyosin 1 AD
TTN Titin AD
VCL Vinculin AD
Retirada e adaptada de Arbustini E, Narula N, Dec GW, et al. The MOGE(S) Classification for a
Phenotype– Genotype Nomenclature of Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2013; 62:2046-72.
Listagem dos genes, respetivas proteínas e via de hereditariedade, identificados na CMD até à data.
AD = autossómica dominante; AR = autossómica recessiva; CMD = cardiomiopatia dilatada.
Agradecimentos
Gostaria de agradecer ao Professor Doutor Manuel Joaquim Lopes Vaz da Silva
pelo seu suporte, disponibilidade e partilha de conhecimentos, sem os quais este projeto
não seria possível.
Agradeço ao meu amigo Rui Lopes por uma ajuda essencial na realização da
bibliografia desta revisão.
Um agradecimento especial a toda a minha família e amigos pelo seu continuado
suporte ao longo deste projeto.
Normas da Revista
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Deverá ser elucidativo e não inclui referências bibliográficas nem abreviaturas (excepto as referentes a unidades de medida).
Inclui no final três a dez palavras-chave em português e em inglês. Deverão ser preferencialmente seleccionadas a partir da lista publica-da na Revista Portuguesa de Cardiologia, oriundas do Medical Subject
Normas de publicação da Revista Portuguesa de Cardiologia
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As abreviaturas das unidades de medida são as recomendadas pela RPC (ver Anexo II).
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BibliografiaAs referências bibliográficas deverão ser citadas por ordem numérica no formato ‘superscript’, de acordo com a ordem de entrada no texto.
As referências bibliográficas não incluem comunicações pessoais, manuscritos ou qualquer dado não publicado. Todavia podem estar incluídos, entre parêntesis, ao longo do texto.
São citados abstracts com menos de dois anos de publicação, identificando-os com [abstract] colocado depois do título.
As revistas médicas são referenciadas com as abreviaturas utiliza-das pelo Index Medicus: List of Journals Indexed, tal como se publi-cam no número de Janeiro de cada ano. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/citmatch_help.html#JournalLists.
O estilo e a pontuação das referências deverão seguir o modelo Vancouver 3.
Revista médica: Lista de todos os autores. Se o número de autores for superior a três, incluem-se os três primeiros, seguidos da abreviatu-ra latina et al. Exemplo:
17. Sousa PJ, Gonçalves PA, Marques H et al. Radiação na AngioTC cardíaca; preditores de maior dose utilizada e sua redução ao lon-go do tempo. Rev Port cardiol, 2010; 29:1655-65Capítulo em livro: Autores, título do capítulo, editores, título do
livro, cidade, editora e páginas. Exemplo: 23. Nabel EG, Nabel GJ. Gene therapy for cardiovascular disease. En: Haber E, editor. Molecular cardiovascular medicine. New York: Scientific American 1995. P79-96.Livro: Cite as páginas específicas. Exemplo: 30. Cohn PF. Silent myocardial ischemia and infarction. 3rd ed. New York: Mansel Dekker; 1993. P. 33.Material electrónico: Artigo de revista em formato electrónico.
Exemplo: Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts it an advisory role. Am J Nurs. [serie na internet.] 2002 Jun citado 12 Ago 2002:102(6): [aprox. 3] p. Disponível em: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm. A Bibliografia será enviada como texto regular, nunca como nota de rodapé. Não se aceitam códigos específicos dos programas de gestão bibliográfica.
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O texto explicativo não pode exceder 3.000 palavras e contem in-formação de maior relevância. Todos os símbolos que possam constar nas imagens serão adequadamente explicados no texto.
Contêm um número máximo de 4 figuras e pode ser enviado mate-rial suplementar, como por exemplo vídeoclips.
4. Imagens em Cardiologia• A espaço duplo com margens de 2,5 cm.• O título (em português e em inglês) não deve exceder oito palavras• Os autores (máximo seis), proveniência, endereço e figuras serão especificados de acordo com as normas anteriormente referidas pa-ra os artigos originais.• O texto explicativo não pode exceder as 250 palavras e contem informação de maior relevância, sem referências bibliográficas. To-dos os símbolos que possam constar nas imagens serão adequada-mente explicados no texto.• Contêm um número máximo de quatro figuras.
5. Material adicional na WEBA Revista Portuguesa de Cardiologia aceita o envio de material electrónico adicional para apoiar e melhorar a apresentação da sua investigação científica. Contudo, unicamente se considerará para publicação o material electrónico adicional directamente relacionado com o conteúdo do artigo e a sua aceitação final dependerá do critério do Editor. O material adicional aceite não será traduzido e publicar-se-á electronicamente no formato da sua recepção.
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Normas de publicação da revista portuguesa de cardiologia
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O Corpo Redactorial reserva-se o direito de recusar o material electrónico que não julgue apropriado.
ANEXO I
DECLARAÇÃO
Declaro que autorizo a publicação do manuscrito:
Ref.ª ........................................................................................
Título ...........................................................................................
........................................................................................................
.........................................................................................................
........................................................................................................
do qual sou autor ou c/autor.
Declaro ainda que presente manuscrito é original, não foi objecto de qualquer outro tipo de publicação e cedo a inteira propriedade à Revista Portuguesa de Cardiologia, ficando a sua reprodução, no todo ou em parte, dependente de prévia autorização dos editores.
Nome dos autores:
.............................................................................................
..................................................................................................
.........................................................................................................
Assinaturas:
Normas de publicação da revista portuguesa de cardiologia
Designação
AmpereAnoCentímetro quadradoContagens por minutoContagens por segundoCurieElectrocardiogramaEquivalenteGrau CelsiusGramaHemoglobinaHertzHoraJouleLitroMetroMinutoMolarMoleNormal (concentração)OhmOsmolPesoPressão parcial de CO2
Pressão parcial de O2
QuilogramaSegundoSemanaSistema nervoso centralUnidade InternacionalVoltMilivoltVolumeWatts
Estatística:
Coeficiente de correlaçãoDesvio padrão (standard)Erro padrão (standard) da médiaGraus de liberdadeMédiaNão significativaNúmero de observaçõesProbabilidadeTeste «t» de Student
Português
Aanocm2
cpmcpsCiECGEq°CgHbHzhJL ou LmminMmolNΩosmolpesopCO2
pO2
kgsSemSNCUIVmVVolW
rDPEPMglχNSnpteste t
Inglês
Ayrcm2
cpmcpsCiECGEq°CgHbHzhJI ou LmminMmolNΩosmolWTpCO2
pO2
kgsecWkCNSIUVmVVolW
rSDSEMdfχNSnpt test