linfomas t cutaneos, revista española 2004

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REV ESP PATOL 2004; Vol 37, n.º 2: 181-194

Linfomas cutáneos de células TRevisión de los aspectos histopatológicosmás relevantes

Begoña Vieites Pérez-Quintela, José Manuel Suárez Peñaranda

Servicio de Anatomía Patológica. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Choupana, s/n. 15706 Santiagode Compostela.

RESUMEN

Las lesiones linfoproliferativas cutáneas, neoplásicas o reactivas, presentan con frecuenciaproblemas diagnósticos y de clasificación. En este artículo se repasan brevemente los aspectosmás relevantes de los trastornos linfoproliferativos de células T, los más habituales en la piel,prestando particular atención a los aspectos anatomopatológicos. Además de la micosis fungoi-de, el linfoma más frecuente en la piel, se describen los trastornos linfoproliferativos CD30+ y,más resumidamente, otros linfomas cutáneos más raros, así como la hiperplasia linfoide decélulas T y las potenciales lesiones precursoras de la micosis fungoide.

Palabras clave: Linfomas cutáneos de células T, hiperplasia linfoide, clasificación.

Cutaneous T-cell lymphomas

SUMMARY

The diagnosis and precise classification of neoplastic and reactive lymphoproliferative lesionsof the skin cause considerable problems for pathologists. This review summarises the most sig-nificant aspects of the skin T-cell lymphomas and pseudolymphomas. We present a short des-cription of the histopathological characteristics of these lymphomas, particularly mycosis fungoi-des and large cell anaplastic CD30 positive lymphoproliferative disorders. Unusual forms of T-cell skin lymphomas are also briefly considered.

Key Words: T-cell skin lymphomas, lymphoid hyperplasia, classification.

Introducción

El diagnóstico y la clasificación de los trastor-nos linfoproliferativos cutáneos de células T hasido objeto de gran debate en la literatura médi-ca y plantea todavía problemas en un buennúmero de casos. El diagnóstico preciso depen-derá de una adecuada correlación entre losdatos clínicos, histológicos, inmunohistoquími-

cos y los derivados del análisis molecular de laslesiones. Esta afirmación es particularmentecierta en el caso de la micosis fungoide (MF),cuya presentación clínica y aspecto histológicopueden simular un gran número de lesiones noneoplásicas (1-3).

La incidencia global de linfomas cutáneos decélulas T es de alrededor de 0,36casos/100.000 habitantes/año, lo que constitu-

ye una proporción pequeña de los linfomas noHodgkin (4). El reconocimiento de que los linfo-mas que se desarrollan primariamente en la pieltienen un comportamiento más indolente quesus contrapartidas ganglionares junto con laexistencia de algunas formas particulares quesólo afectan a este órgano durante una buenaparte de su evolución, ha llevado al desarrollode clasificaciones específicas para este grupode lesiones. Los dos esquemas de clasificaciónempleados habitualmente son el de la Organi-zación Mundial de la Salud (5) y el de la Euro-pean Organization for Research and Treatmentof Cancer (EORTC) (6), que se recogen en latabla I. Ambas coinciden en lo esencial. Encua-dran bajo el epígrafe de lesiones de comporta-miento indolente a dos grandes grupos detumores: la MF y sus variantes por un lado y,por otro, a los trastornos linfoproliferativos decélulas CD30+. Estos contrastan con el grupode lesiones agresivas, constituído por el síndro-me de Sèzary y el linfoma cutáneo T de célulasgrandes CD30-. Aquí radica la principal diferen-cia entre ambas clasificaciones ya que tantoesta última entidad como el linfoma cutáneo Tde células pleomórficas pequeñas o interme-

dias de la EORTC se agruparían bajo el epígra-fe de linfoma periférico de células T sin especi-ficar, de la OMS. Otras entidades más raras sonincluídas en la clasificación de la EORTC comoprovisionales: la piel laxa granulomatosa y ellinfoma de células T subcutáneo de tipo panicu-lítico, o todavía no son recogidas en ella, perosí aparecen en la clasificación de la OMS: el lin-foma de células T tipo citotóxico («naturalkiller»), el linfoma de células T γδ y el linfomaepidermotrópico CD8+.

Hiperplasia linfoide de células T(Pseudolinfoma T)

El término pseudolinfoma se emplea paradesignar a una lesión que simula histológica-mente, a veces clínicamente, un linfoma. El tér-mino carece de especificidad y debe ser emple-ado sólo cuándo no se pueda hacer un diagnós-tico etiológico (7). Peor caracterizado y menosconocido que su contrapartida de células B, lashiperplasias linfoides de células T constituyen ungrupo heterogéneo de enfermedades que debenser separadas claramente de los linfomas cutá-

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Vieites Pérez-Quintela B, Suárez Peñaranda JM REV ESP PATOL

Tabla 1: Comparación de las clasificaciones de los linfomas primarios cutáneos de células T segúnla Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) y la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS)

INDOLENTE INDOLENTE

Micosis fungoide Micosis fungoideMicosis fungoide-mucinosis folicular Micosis fungoide-mucinosis folicularReticulosis pagetoide Reticulosis pagetoideLinfoma cutáneo de células grandes-CD30+ Linfoma anaplásico primario cutáneo de células grandes

(anaplásico, inmunoblastico, pleomórfico)Papulosis linfomatoide Papulosis linfomatoide

AGRESIVOS AGRESIVOS

Síndrome de Sezary Síndrome de SezaryLinfoma cutáneo de células grandes-CD30- Linfoma de células T periférico-no específico

(inmunoblástico, pleomórfico)

PROVISIONAL PROVISIONAL

Piel laxa granulomatosa Piel laxa granulomatosaLinfoma cutáneo de células T pequeñas-medianas Linfoma de células T periférico-no específico

pleomórficoLinfoma de células T subcutáneo, tipo paniculítico Linfoma de células T subcutáneo, tipo paniculítico

neos de células T. La mayoría de los casos afec-tan a adultos jóvenes y se trata de procesos clí-nicamente caracterizados por una o unas pocaslesiones del tipo placa o nódulo (7-9).

La situación que con más frecuencia presen-ta problemas de diagnóstico diferencial es unareacción cutánea a drogas (7), cuadro que pue-de ser consecuencia de la administración de unbuen número de fármacos, de los cuales losanticonvulsivantes constituyen un grupo impor-tante y con características clínico-patológicasparticulares (7,10,11). El criterio clínico másimportante para su diagnóstico es el hecho deque el cuadro clínico remita cuando se interrum-pe la administración del fármaco. Desde un pun-to de vista histológico, se caracteriza por un infil-trado dérmico liquenoide o nodular, en ocasio-nes con células linfoides atípicas. La ausenciade epidermotropismo y mitosis, junto con la pre-sencia de abundantes eosinófilos apuntan haciael diagnóstico de hiperplasia linfoide, aunque ladiferenciación puede resultar difícil en muchasocasiones (3,8-11).

A veces, las dermatitis alérgicas de contactopueden originar problemas de diagnóstico dife-rencial, pero la espongiosis y eosinofilia debenser los suficientemente notorias como para evitarsu confusión con la MF (3,10).

Por último, casos graves de reticuloide actíni-co (dermatitis actínica crónica) pueden mostrarun denso infiltrado linfoide con grupos de linfoci-tos intraepidérmicos que simulan microabscesosde Pautrier. La presencia de células plasmáticasy eosinófilos pueden ser una clave diagnósticaimportante (10).

Lesiones precursoras de la micosis fungoide

La relación de la micosis fungoide (MF) condiversas entidades que, al menos en algúnmomento, se han considerado como potencialesprecursores es confusa, particularmente en elcaso de la denominada parapsoriasis en placas.Actualmente, se reconocen dos variedades deésta: la parapsoriasis en placas pequeñas y laparapsoriasis en placas grandes (12).

La parapsoriasis en placas pequeñas (derma-titis crónica superficial, dermatitis digitata) afecta

a individuos de mediana edad y se caracterizapor el desarrollo de lesiones eritematosas demenos de 5 cm. de diámetro (12). Histológica-mente, muestra un infiltrado linfoide perivascularcon ligera hiperplasia epidérmica en la que hayacantosis e hiperqueratosis con pequeños focosde paraqueratosis. En ocasiones pueden versealgunas áreas de espongiosis (12,13). A pesarde la opinión de algunos autores (14), parececlaro que se trata de una lesión inflamatoria queno evoluciona hacia MF.

Por el contrario, hay datos que apoyan la opi-nión de que la parapsoriasis en placas grandescorresponde a una lesión con capacidad detransformación en un linfoma. Clínicamente, secaracteriza por lesiones grandes con una notablevariabilidad morfológica, pero no son infrecuen-tes las áreas de aspecto poiquilodérmico (3). Elestudio histológico muestra, en ocasiones,hallazgos indiferenciables de la parapsoriasis enplacas pequeñas. Sin embargo, en las lesionesplenamente desarrolladas hay atrofia epidérmicay cierto grado de epidermotropismo (3). Se esti-ma que entre el 10 y 30% de los casos evolucio-narán hacia una MF franca (11).

Micosis fungoide

Es una neoplasia de células T maduras, detipo colaborador, cuyas manifestaciones son pre-ferente o exclusivamente cutáneas. Su inciden-cia es de 0,29 casos/100.000 habitantes/año ysu etiopatogenia se desconoce (5,15).

Es la forma más común de linfoma cutáneode células T y, a la vez, el que presenta mayoresdificultades diagnósticas, particularmente la faseinicial de su desarrollo. Como ya hemos comen-tado la MF puede remedar una amplia variedadde procesos inflamatorios y cualquiera de los cri-terios diagnósticos empleados para su reconoci-miento histológico puede aparecer aisladamenteen otras entidades, la mayor parte de ellas pro-cesos no neoplásicos (1-3,15-19). El problemase complica todavía más cuando consideramosel hecho, ya comentado, de que no es bien cono-cida la importancia que pueden tener lesionespotencialmente precursores de ella, como laparapsoriasis en placas.

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2004; Vol. 37, n.º 2 Linfomas cutáneos de células T

El inicio de la MF tiene lugar, casi siempre,durante la vida adulta, pero pueden presentarsecasos durante la adolescencia e, incluso, en lainfancia. Es una forma de linfoma cuya evoluciónclínica sigue habitualmente el desarrollo progre-sivo de tres fases: parche, placa y tumoral, querefleja el inicio de la enfermedad en la epidermisy la dermis superficial (fases iniciales) para pro-gresar con afectación en profundidad de la der-mis reticular y, eventualmente, del tejido celularsubcutáneo (fase tumoral) (1,16). La plétora detérminos clínicos descriptivos para referirse aella tampoco ayuda a simplificar las cosas:parapsoriasis en placas, poiquilodermia atróficavascular, poiquilodermia prereticulocítica oparapsoriasis variegata, entre otros.

Las lesiones iniciales se describen comomáculas rojizas ligeramente descamativas quese localizan en la mitad inferior del tronco, losglúteos, la parte proximal de los muslos, la carainterna de los brazos, la región periaxilar y elárea submamaria. Al menos alguna de las lesio-nes alcanza un tamaño notable y no es raro quesobrepasen los 10 cm (16,20). En ocasionesmuestra un curso intermitente, con lesiones queaparecen y desaparecen, lo que dificulta su dife-renciación de un eccema (21). Una proporcióndesconocida de pacientes evolucionará haciaetapas más avanzadas de la enfermedad, carac-terizadas por el desarrollo de placas induradasde coloración variable (desde rosa hasta pardus-cas), bien delimitadas y, en último término, por eldesarrollo de lesiones tumorales indiferenciablesde otras formas de linfomas cutáneos, que sue-len indicar un estado avanzado de la enferme-dad y se asocian a mal pronóstico (15,16,20,21).

En ocasiones, la enfermedad comienza con eldesarrollo de este último tipo de lesiones sin pasarpor la etapas previas de parche y placa. Es conoci-da clásicamente como la forma «d´emblée» de MF,aunque recientemente se ha planteado que podríacorresponder en realidad a un linfoma pleomórficode células T y no a una variante de MF (5,21).

En cualquier momento de la evolución de laenfermedad se puede presentar un cuadro deeritrodermia, casi siempre asociado a la presen-cia de adenopatías y un gran número de célulasneoplásicas circulantes (> 1000/mm3), conocidocomo síndrome de Sèzary, que complica alrede-

dor del 3% de los casos (22-24). Una vez existeafectación ganglionar puede afectarse cualquierórgano pero, característicamente, la extensión ala médula ósea suele ser un evento tardío (21).

Sobre este patrón básico de presentacióndesde el punto de vista clínico existen múltiplesvariaciones.

El pronóstico viene condicionado fundamen-talmente por el estadio evolutivo de la enferme-dad, de manera que el 90% de los pacientes quemuestran afectación exclusivamente cutánea deltipo parche en menos del 10% de la superficiecorporal en el momento del diagnóstico sobrevi-ven más de 15 años (4). Como ya hemos indica-do, y sin que las causas sean conocidas, un gru-po de pacientes permanece en la fase inicial dela enfermedad durante un largo periodo y el pro-nóstico en estos casos es muy bueno. Diversosfactores se han asociado a mal pronóstico:ausencia de CD7 en las células neoplásicas,incremento de LDH, gran tamaño de las célulasneoplásicas y elevado número de células circu-lantes. Sin embargo, su utilidad es muy relativaya que todos ellos suelen presentarse en fasesavanzadas de la enfermedad (24). El pronósticopara los paciente con lesiones extracutáneas esmalo, con una supervivencia a 5 años del 40%para pacientes con afectación ganglionar y limi-tada a 24-36 meses en el caso de que existaextensión visceral (4).

Características histológicas

Fase de parche: en este momento las clavesdiagnósticas se basan más en la arquitectura dela lesión que en las características citológicas, yaque la atipia de las células linfoides suele sermínima y difícil de apreciar en las secciones ruti-narias (10,13,21). El aspecto histológico habitual(fig. 1) es el de un infiltrado linfoide que no mues-tra una densidad celular particularmente alta,que afecta a la epidermis y la dermis papilar.

La primera suele mostrar hiperplasia psoriasifor-me moderada, mientras que en la dermis hay ungrado de fibrosis que debe llamar nuestra atención.Los linfocitos se disponen a lo largo de la unión der-mo-epidérmica de un modo análogo a una derma-titis de interfase, aunque el cambio vacuolar es

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prácticamente inexistente. La extensión de célulaslinfoides a la epidermis no se acompaña de espon-giosis importante. A pesar de que la atipia citológi-ca no suele ser un dato llamativo, los núcleos de loslinfocitos en la epidermis suelen tener mayor tama-ño y ser más hipercromáticos que los de los locali-zados en la dermis (2,10,13,17).

Fase de placa: conserva las característicasarquitecturales de la etapa anterior, pero seacentúan de tal manera que debe permitir eldiagnóstico de la lesión por criterios estrictamen-te histológicos. Hay infiltrado linfoide dérmicodenso, dispuesto a modo de banda a lo largo dela epidermis, la cual muestra hiperplasia psoria-siforme. El epidermotropismo de las células lin-foides es la característica más destacada y losacúmulos de linfocitos intraepidérmicos (micro-abscesos de Pautrier) son una característicahabitual en este momento (fig. 2).

La atipia de las células linfoides puede apre-ciarse con facilidad y suelen verse diversas pro-porciones de células con aspecto inmunoblásti-co, células plasmáticas y eosinófilos, entremez-clados con las células linfoides (2, 10,13,17).

Fase tumoral: en este momento el epidermo-tropismo ya no es una característica llamativadel proceso y se aprecia un denso infiltrado queocupa la dermis papilar y reticular, que puededesplazar o destruir los anejos cutáneos. Lascélulas linfoides son de tamaño pequeño o inter-medio, con núcleos obviamente irregulares. Lascélulas de aspecto blástico no deben superar el25% del infiltrado, en caso contrario habría quedescartar la transformación en un linfoma de altogrado (10,13,24).

La biopsia cutánea en la fase eritrodérmica esparticularmente difícil de interpretar ya que el epi-dermotropismo es relativamente escaso (21,22).

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Fig.1: Micosis fungoide: imagen característica de una fase inicial con linfocitos dispuestos a lo largo de la unión der-mo-epidérmica.

Existen múltiples variedades histológicas demicosis fungoide, más o menos bien reconoci-das: granulomatosa, folicular, siringotrópica-foli-culotrópica, espongiótica, vesículo-bullosa, hipo-pigmentada, pustular, ulcerativa, papular-lique-noide, verrucosa, asociada a vasculitis y de tipoacantosis nigricans (3). Como puede deducirsede la gran cantidad de variedades, el aspectohistológico puede apartarse significativamentede la descripción típica que hemos realizado conanterioridad. A continuación revisaremos algu-nos aspectos de las más relevantes.

La forma granulomatosa se refiere a una varie-dad histológica caracterizada por la gran abun-dancia de histiocitos o macrófagos que acompañaal infiltrado linfoide, de forma intersticial o nodular,pero con características clínicas indistinguibles dela MF convencional (3,25). Puede ser difícil dediferenciar de la piel laxa granulomatosa, dehecho se han publicado casos que muestran cier-

ta superposición clinico-patológica entre ambasentidades (26) y, en ocasiones, de dermatitis gra-nulomatosas no neoplásicas, al menos desde elpunto de vista histopatológico (25).

Es bien conocido que la afectación anexial dela MF puede producir el cuadro conocido comomucinosis folicular. Actualmente, se tiende aconsiderar éste como un patrón de reacción tisu-lar y no hay características histológicas bien defi-nidas que permitan diferenciar taxativamenteentre una forma primaria y otra asociada a linfo-ma. El diagnóstico histológico en estos casosdebe hacerse valorando la piel interfolicular (10),aunque hay formas exclusivamente foliculocén-tricas, en cuyo caso se ha postulado que laausencia de una cantidad significativa de mucinaintrafolicular sugiere el diagnóstico de la varie-dad folicular de MF (27).

Por último, hay que señalar que la MF puedepresentarse en la infancia. En esta etapa de la

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Fig.2: Micosis fungoide, fase de placa: marcado epidermotropismo de las células linfoides con los característicos acúmu-los intraepidérmicos (microabscesos de Pautrier).

vida la principal diferencia clínica con la MF deadultos radica en la mayor frecuencia de lesio-nes hipopigmentadas. Histológicamente, se hadescrito un incremento en el número de célulasde Langerhans intraepidérmicas, sin que seconozca su importancia. El pronóstico no parecediferir de la forma convencional en adultos(3,28). Debe prestarse particular atención aldiagnóstico diferencial con el linfoma CD30+,algo más habitual en este momento de la vida.

Inmunohistoquímica y biología molecular

El perfil inmunohistoquímico habitual de lascélulas de la MF es el siguiente: CD2+, CD3+,CD4+, CD5+, CD7-, CD8- y CD45R0+ (5,29).Rara vez pueden presentarse casos CD4- yCD8+ (24) o CD45RA+ (29). Se ha intentadoagrupar como una variedad con característicaspropias a aquellos casos con CD8+ y CD45RA+,que podrían mostrar una presentación clínicainhabitual (erupción generalizada de placas ynódulos) y peor pronóstico, aunque es algo noaceptado en la actualidad.

El estudio del reordenamiento para el receptorde células T (TCR) se ha postulado como unaherramienta diagnóstica de utilidad en la MF, vis-tas las dificultades que presenta el diagnósticohistológico al inicio de la enfermedad. En los últi-mos años se han publicado diversos estudiossobre el tema y todavía se debate su valor diag-nóstico real (24,30,32). La incidencia de reorde-namientos monoclonales ha oscilado entre el 50y el 90% de las biopsias. Hay que señalar diver-sos aspectos que complican la interpretación delos resultados, como son que se han reseñadoreordenamientos clonales en procesos no neo-plásicos (papulosis linfomatoide, enfermedad deMucha-Haberman o psoriasis), que muchos estu-dios se han llevado a cabo sobre material inclui-do en parafina y que la mayor parte de ellosemplean el estudio de TCR gamma, cuando elreceptor expresado con más frecuencia por lascélulas linfoides tanto neoplásicas como reacti-vas es el alfa o beta (32). Además, debe recor-darse que la expansión clonal de un grupo celu-lar no implica necesariamente el desarrollo deuna neoplasia.

Síndromes linfoproliferativos de células TCD30+ primarios de la piel

Bajo este término se agrupa una serie hetero-génea de entidades con diferentes característi-cas clínico-patológicas que tienen en común lainfiltración cutánea por linfocitos atípicos CD30+.Dichas entidades son:

1. Linfoma anaplásico de células grandesCD30+

2. Papulosis linfomatoideEl CD30(Ki-1/Ber-H2) es un receptor trans-

membrana de la familia del receptor del factor denecrosis tumoral que en el tejido ganglionar normalmarca las células linfoides del área parafolicular yel borde del centro folicular. Aunque originaria-mente el CD30 fue descrito como un marcadorespecífico de las células de Reed-Sternberg de laenfermedad de Hodgkin, posteriormente se com-probó que marca también células B y linfocitos Tactivados. Algunas formas de MF y de linfomas Tpleomórficos, así como ciertos infiltrados cutáneosno neoplásicos pueden ser CD30+, de ahí quedicha positividad deba valorarse con cautela (10).

Linfoma anaplásico de células grandesCD30+ primario cutáneo

El término linfoma anaplásico de células gran-des (LACG) CD30+ se aplica a una forma de lin-foma de células T de presentación cutánea,compuesto por células linfoides anaplásicas quese tiñen mayoritariamente con anticuerpos dirigi-dos contra el CD30 (5).

El LACG-CD30+, comprende aproximada-mente el 25% de todos los linfomas cutáneos decélulas T. Puede presentarse a cualquier edad,aunque predomina en adultos y ancianos. Lalesión típica consiste en nódulos o tumores soli-tarios, a menudo ulcerados, localizados en lasextremidades. Los pacientes no suelen desarro-llar síntomas sistémicos asociados, al contrariode lo que ocurre en el LACG ganglionar. En oca-siones, puede existir afectación cutánea multi-céntrica, así como diseminación extracutánea,generalmente a ganglios linfáticos regionales.Las lesiones pueden regresar espontáneamente,aunque con una alta tasa de recidiva. Este es el

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linfoma cutáneo más común en pacientes infec-tados por el VIH, en los que el pronóstico esinfausto (33).

Por el contrario, en la mayoría de los pacien-tes el pronóstico es favorable, con una supervi-vencia media a los 5 años de aproximadamenteel 90%. Se considera factor de buen pronósticola regresión espontánea de las lesiones y de malpronóstico la extensión extracutánea del tumor(3,5,34,35).

Histológicamente se observa un infiltradodifuso que afecta a la dermis y al tejido celularsubcutáneo, cuya extensión en profundidad pue-de alcanzar incluso tejidos más profundos. Estácompuesto en su mayoría por células linfoidesde gran tamaño (figs. 3 y 4), con abundante cito-plasma basofílico, núcleo vesicular pleomórfico,con cromatina agrupada a lo largo de la mem-brana nuclear y nucleolo eosinófilo prominente.

En la periferia se pueden ver linfocitos reactivosy otras células inflamatorias. Es frecuente encon-trar formas atípicas, células gigantes multinuclea-das y células tipo Reed-Sternberg, así como

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Fig. 3: Linfoma anaplásico de células grandes (LACG) CD30+: infiltración dérmica difusa por linfocitos atípicos demoderado-gran tamaño.

Fig. 4: Linfoma anaplásico de células grandes (LACG)CD30+: tinción difusa de las células tumorales con CD30(Ber-H2 / Ki-1).

numerosas mitosis atípicas y áreas de necrosis(3,13,36). En las lesiones en regresión se observahiperplasia epidérmica con epidermotropismo,edema dérmico y proliferación vascular (13).

Las células tumorales expresan antígenos decélulas T, como el CD4 y raramente CD2, CD3 yCD5. El CD30 (Ber-H2 / Ki-1) se expresa en lamayoría ((75%) de las células (3,35,37). Proteí-nas asociadas a gránulos citotóxicos como lagranzima B, distintas perforinas y el TIA-1 seidentifican en un porcentaje elevado de estostumores (37,38). El HECA-452, que reconoce elllamado antígeno linfoide cutáneo, tambiénmuestra positividad en, aproximadamente, lamitad de las lesiones. En contra de lo que ocurreen la forma sistémica, el antígeno de membranaepitelial (EMA) es casi siempre negativo en laslesiones cutáneas primarias. La tinción con ALK(kinasa del linfoma anaplásico) es habitualmentenegativa, de forma que un infiltrado ALK+ indica-ría la afectación cutánea por un LACG sistémico(5,13,34,39). El CD95(APO-1/Fas) se expresafuertemente y parece jugar un papel importanteen la regresión de las lesiones (13).

En la mayoría de los casos es posible demos-trar reordenamiento monoclonal de los genes delreceptor de células T (TCR). La translocaciónt(2;5) (p23;q35) se observa en muchos casos deLACG sistémico; dicha translocación da lugar ala proteína de fusión NPM/ALK que interviene enla génesis de estas neoplasias. Sin embargotambién se ha detectado en un pequeño porcen-taje de los LACG primarios cutáneos, de ahí quedeba ser valorada en conjunto con el resto de loshallazgos histológicos e inmunohistoquímicos(3,36,39).

El diagnóstico diferencial debe hacerse enprimer lugar con las formas de LACG sistémicoya que el pronóstico de ambas entidades essumamente distinto. En la expansión cutánea delLACG sistémico las células neoplásicas se dis-ponen formando infiltrados dérmicos perianexia-les y perivasculares (13). En ocasiones losLACG-CD30+ cutáneos primarios presentan unleve componente inflamatorio de fondo, pero siéste es muy llamativo debemos descartar lapapulosis linfomatoide. Cuando los neutrófilosson predominantes, debe considerarse tambiénla posibilidad de ciertas dermatosis pustulares o

infecciosas como el pioderma gangrenoso oalgunas paniculitis. Existe una variante pleomór-fica de células pequeñas que puede simular elestadío tumoral de la micosis fungoide (3,5).

Algunos autores han especulado la posibili-dad de que el LACG puede ser consecuencia dela progresión de otras formas de trastornos linfo-proliferativos, mayoritariamente MF y tambiénlinfomas no Hodgkin T periféricos y enfermedadde Hodgkin (13,34).

Papulosis linfomatoide

La papulosis linfomatoide (PL) es una enfer-medad cutánea de curso crónico y recurrentecaracterizada por la aparición de pápulas y/onódulos que histológicamente muestran un infil-trado de linfocitos T atípicos. Aunque en lamayoría de los casos sigue un curso benigno, enocasiones puede progresar a linfoma o inclusocoexistir ambos tipos de lesiones. La correlaciónclínico-patológica es fundamental para sucorrecto diagnóstico (3,40).

La afectación cutánea puede presentar formade pápulas, nódulos, o incluso grandes placasen diferentes estadíos evolutivos. Estas lesionessuelen remitir espontáneamente en 3-6 sema-nas, con necrosis y ulceración que puede darlugar a cicatrices atróficas. El número es muyvariable en cada brote y, aunque lo más frecuen-te es que se presenten en el tronco y porciónproximal de las extremidades, pueden aparecertambién en la cara, cuero cabelludo, palmas yplantas. Habitualmente, afecta a mujeres en latercera o cuarta décadas de la vida, pero se handescrito también casos en niños (13,40).

El estudio histológico de la PL demuestra undenso infiltrado dérmico compuesto por células Tatípicas y una celularidad acompañante variable,con neutrófilos, eosinófilos, macrófagos y linfoci-tos pequeños. En función de la morfología de lascélulas linfoides se diferencian varios tipos. LaPL tipo A presenta un infiltrado dérmico difusocompuesto por linfocitos grandes, CD30+, célu-las tipo Reed-Sternberg, y abundantes célulasinflamatorias (fig. 5).

En la PL tipo B el infiltrado dérmico es peri-vascular o «en banda» y está compuesto por lin-

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focitos atípicos, de mediano tamaño, con núcleocerebriforme, similares a las células de la mico-sis fungoide, que se acompañan de escasa infla-mación y a menudo muestra epidermotropismo(3,5,13). Existe además un tercer grupo, la PLtipo C, cuyo infiltrado se compone de células lin-foides de gran tamaño, atípicas, CD30+, querecuerdan las células del linfoma anaplásico decélulas grandes primario cutáneo y que se dis-ponen formando grandes acúmulos, junto conescasas células inflamatorias. En este últimotipo, mientras las lesiones clínicas son las típicasde la papulosis linfomatoide, la histología escaracterística de linfoma (3,5). La epidermissuprayacente puede mostrar espongiosis focal,ulceración, paraqueratosis o una hiperplasiapseudoepiteliomatosa (13).

Los linfocitos atípicos de la PL son CD4+ yCD8-, y a menudo expresan fenotipos aberrantescon pérdida de antígenos comunes a las células

T como el CD2 y CD5 (41). Las lesiones tipo A yC expresan CD30, al contrario de las tipo B. Tam-bién es habitual la expresión de ciertas proteínasasociadas a gránulos citotóxicos, mientras que laproteína ALK suele ser negativa (38,39 ).

La relación existente entre esta entidad y loslinfomas se basa en el reordenamiento monoclo-nal del TCR que se demuestra en aproximada-mente el 60% de las PL; esta clonalidad sedetecta mayoritariamente en lesiones del tipo By en algunas de las del tipo A (42). No existehasta el momento ningún criterio capaz de pre-decir la capacidad de progresión de la PL a linfo-mas francos (MF, LACG o enfermedad de Hodg-kin), a pesar de que ésto ocurre en aproximada-mente el 5-10% de las PL (3,5,6,13).

Otros trastornos linfoproliferativosde células T

Dentro del grupo de las enfermedades linfo-proliferativas de células T existe una serie delesiones poco frecuentes con características clí-nicas, histológicas e inmunofenotípicas propias,entre las que incluyen: piel laxa granulomatosa(PLG), linfoma (paniculítico) subcutáneo de célu-las T, linfoma cutáneo ((, linfoma cutáneo CD-8positivo y el linfoma de células NK. Estas entida-des han sido y son objeto de estudio y revisiónconstante y su clasificación es de gran dificultaddebido a su extrema rareza y a que a menudosus características se superponen (3).

Piel laxa granulomatosa

Esta entidad muy poco frecuente constituyeuna forma peculiar de linfoma de células T epi-dermotrópico, que la OMS clasifica como unavariante de la MF (5).

Clínicamente se caracteriza por una piel mar-cadamente engrosada en forma de pliegues flá-cidos y colgantes; estas lesiones se desarrollansobre placas o pápulas eritematosas preexisten-tes. La localización más habitual es en las axilasy las ingles, pero también se han descrito casoscon lesiones en el tronco y las extremidades(3,10,13). La enfermedad es más común en

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Fig. 5: Papulosis linfomatoide: imagen característica delinfiltrado dérmico compuesto por linfocitos T atípicos ylas células inflamatorias acompañantes.

varones y suele seguir un curso indolente, aun-que en ocasiones puede asociarse a linfomas depeor pronóstico como la enfermedad de Hodgkino la MF (43).

Histológicamente, las lesiones iniciales de laPLG muestran infiltrado linfocítico perivascularen la dermis superficial y/o profunda, con ocasio-nal epidermotropismo restringido a las capasmás bajas de la epidermis, acompañado defocos de espongiosis y de hiperplasia epidérmicade aspecto psoriasiforme. Las lesiones evolucio-nadas se caracterizan por un infiltrado granulo-matoso en el que predominan los linfocitos atípi-cos, hendidos, de pequeño tamaño, que seextiende por toda la dermis y alcanza el tejidocelular subcutáneo. Existe, además, una segun-da población compuesta por células gigantesmultinucleadas y macrófagos. Las células gigan-tes suelen mostrar numerosos núcleos, así comofagocitosis de fibras elásticas y linfocitos. Existeedema o fibrosis en las áreas dérmicas no infil-tradas y suelen verse granulomas (10,13,43).

El inmunofenotipo de las células linfoidesneoplásicas se caracteriza por la positividad paraCD3, CD4, CD43 y CD45RO. Las células gigan-tes multinucleadas expresan marcadores histio-citarios (CD68 y Mac 387). Se ha demostradoreordenamiento monoclonal del gen de la cade-na ( del TCR (10,13,26,43).

El diagnóstico diferencial clínico incluye dosentidades cuyas características histopatológicaspermiten una fácil diferenciación: «cutis laxa» yanetoderma. La dificultad mayor es la de distin-guir la PLG de la forma granulomatosa de la MF,siempre y cuando las consideremos dos entida-des diferentes. Además de la morfología de laslesiones clínicas, algunas características histoló-gicas de esta forma de MF que permitirían dife-renciarla de la PLG son el menor número denúcleos en la células gigantes, mayor atipia lin-focitaria y el patrón intersticial frente al infiltradoperivascular o difuso de la PLG (10,43).

Linfoma subcutáneo de células T(paniculítico)

El linfoma subcutáneo de células T, tipo pani-culítico, es una forma de linfoma de células T cito-

tóxicas que afecta preferentemente al tejido celu-lar subcutáneo (5). Comprende menos del 1% delos linfomas no Hodgkin y puede presentarse enun rango de edad muy amplio, con ligero predo-minio del sexo femenino en algunas series (5,44).

La clínica habitual consiste en nódulos subcu-táneos en el tronco y las extremidades, cuyotamaño oscila entre 0’5 y varios centímetros dediámetro. La presencia de síntomas generaleses variable, pero es particularmente importantela posibilidad de desarrollar un síndrome hemo-fagocítico, responsable de la muerte en una bue-na parte de los pacientes (5,44).

El estudio histológico revela afectación difusadel tejido celular subcutáneo por un infiltrado lin-foide moderadamente atípico, con extensanecrosis y en el que pueden estar presentescariorrexis y hemofagocitosis (fig. 6).

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Fig. 6: Linfoma subcutáneo de células T (paniculítico):infiltración difusa del tejido celular subcutáneo con la dis-posición típica de las células neoplásicas y los focos denecrosis y cariorrexis.

Otras características del infiltrado útiles parael diagnóstico son la disposición de las célulasindividualmente alrededor de los adipocitos y lapermeación de la pared de los vasos por célulasneoplásicas (44,45).

El estudio inmunohistoquímico demuestra unperfil de células T citotóxicas (positividad paraCD2, CD3, CD45 y CD8) con expresión de TIA-1 o perforina. En ocasiones se encuentranvariantes CD4+ o, incluso CD4-/CD8-. Los mar-cadores de activación de células NK (CD56 yCD57) son negativos (5,45).

El diagnóstico diferencial incluye el linfoma decélulas T-NK, para lo cual la inmunohistoquímica(suele mostrar postividad para CD56) y la hibri-dación in situ resultan muy útiles o enfermeda-des no neoplásicas, sobre todo la paniculitis lúpi-ca. Por último, último es importante señalar queel antiguo término de paniculitis histiocítica cito-fágica no debe emplearse más que como unpatrón de reacción morfológico que puede verseen trastornos linfoproliferativos y en otras situa-ciones que indican alteraciones inmunológicas,como el trasplante de médula ósea, infecciones,reacciones de hipersensibilidad o enfermedadesdel tejido conectivo (3).

Linfoma cutáneo γγδδ

Es una neoplasia de células linfoides T queexpresan un gen de la región variable 2 delreceptor de células T-δ (TCR δ). Estas célulastienen propiedades citotóxicas y suelen ser CD4y CD8 negativas, aunque su verdadera funciónse desconoce (5).

La enfermedad es extremadamente rara y secaracteriza por la presencia de placas eritemato-sas, nódulos o tumores en la piel de tronco yextremidades. Se trata de un tumor de alto gra-do con un pronóstico infausto.

Histológicamente, puede presentar caracte-rísticas similares a la MF, aunque los linfocitostumorales no muestran el típico núcleo cerebri-forme. Las áreas de necrosis y la apoptosis sue-len ser llamativas.

El inmunofenotipo de las células neoplásicases el siguiente: CD3+, CD4-, CD8-, TIA-1+, gran-zima-B+, perforina+, TCR δ1+, CD56- y CD57-.

Se ha demostrado monoclonalidad en el reorde-namiento de los genes del TCR γδ (3,5,46).

Linfoma cutáneo primario CD8+

Al contrario de lo que ocurre en la mayoría delos linfomas cutáneos de céulas T, en esta varie-dad los linfocitos son citotóxicos y expresan elmarcador CD8.

La presentación clínica es muy variable ypuede simular otras formas de linfomas cutáne-os. Sin embargo, éste es un proceso de granagresividad en el que existe una rápida progre-sión con metástasis viscerales, sin afectaciónganglionar y con mortalidad elevada (3,5).

Morfológicamente, se caracteriza por un infil-trado linfoide atípico con gran epidermotropismoque puede afectar también el epitelio folicular yglandular. Los linfocitos son de mediano o grantamaño y expresan los siguientes marcadores:CD8, CD3, CD7, TIA-1 y βF1. Son negativos paraCD4, CD16, CD56 y CD57 (3,5).

Linfoma de células T-NK extranodal, tipo nasal

El linfoma de células NK, tipo nasal de pre-sentación cutánea constituye un tumor muy infre-cuente, de gran agresividad, con una mortalidadde al menos el 60% de los casos.

Las lesiones cutáneas varían desde nóduloseritematosos a tumores, úlceras, ampollas, olesiones similares a vasculitis o paniculitis. Laafectación visceral, medular o ganglionar en elmomento inicial es indicador de mal pronóstico(3,5,13).

Histológicamente, el tumor consiste en un infil-trado dérmico que se extiende al tejido celularsubcutáneo y que, típicamente, adquiere disposi-ción angiocéntrica, a menudo con destrucción delos vasos afectados, de ahí el término «linfomaangiocéntrico» utilizado con anterioridad por laclasificación REAL de los linfomas (47). Las célu-las neoplásicas muestran un núcleo irregular, atí-pico, con citoplasma escaso y su inmunofenotipoincluye marcadores de células T, histiocitarios yde gránulos citotóxicos: CD2+, CD3ε, CD3(+,CD5-, CD4-/+, CD8-/+, CD7-/+, CD16+, CD56+,CD57+; TIA-1+, perforina y granzima-B+. Con la

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hibridación in situ es posible demostrar la presen-cia de ARN nuclear del VEB (EBER) en la mayo-ría de los casos (48,49). No hay reordenamientode los genes del TCR o cadenas pesadas deinmunoglobulinas (IgH) (3,5,13).

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