11 ACTIVACIÓN LINFOCITOS B P.Aparicio y T.Gallart

Los linfocitos B son células especializadas que poseen receptores con distribución clonal que tras interaccionar con su ligando específico (antígeno) secretan inmunoglobulinas (Ig) denominadas ahora anticuerpos (Ac). En su biografía hay que distinguir dos fases:

1. Desarrollo (linfopoyesis ontogénica) a partir de progenitores linfoides derivados de la célula hematopoyética primordial (HSC), un proceso independiente de estímulo antigénico y durante el cual se reordenan los genes de las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulinas lo que permite la expresión en membrana de la inmunoglobulina de membrana (mIg conocida también como del receptor de antígeno del linfocito B (BCR),

2. Procesos que experimentan los linfocitos B maduros tras la unión NO covalente del antígeno (Ag) con la mIg, cambios que conducen a su expansión por proliferación celular y que culminan, por un lado, con la generación de linfocitos B memoria, y por otro, con su maduración hasta célula secretora de anticuerpos (ASC), cuyo estadío terminal corresponde a la morfología de célula plasmática, una célula de vida media corta.

Los linfocitos B memoria además de haber perdido la mIgD (al menos la mayoría de ellos), en virtud del mecanismo de recombinación de los genes de la parte constante (genes C) de las Ig, han cambiado la región constante de su mIg, de forma que en lugar de expresar mIgM, expresan mIgG o mIgA o mIgE o combinaciones de mIgM/mIgG o mIgM/mIgA o incluso mIgM/mIgG/mIgA. Esas mIg siguen expresando el mismo tipo de cadenas ligeras y las mismas regiones VH y VL, aunque levemente modificadas por la aparición de cambios puntuales (hasta diez) en ciertos aminoácidos de las regiones determinantes de la complementariedad, lo que in vivo causan una mayor afinidad del anticuerpo por el Ag. Esos cambios se deben al fenómeno de hipermutación somática de los genes que codifican las regiones VH y/o VL (véase Estructura y genética de las Ig). Los linfocitos B memoria son los precursores inmediatos de las ASC productoras de IgG o IgA o IgE de la respuesta secundaria, y se generan en el centro germinal (vide infra, Respuesta de anticuerpos). Aparte de las diferencias de las mIg, no hay ningún marcador conocido que permita distinguir de forma inequívoca, células B memoria de los linfocitos B primarios (Figura 11.1).

FIG: 11.1

REPERTORIO DE ESPECIFICIDADES DEL ANTICUERPO

El hecho de que los genes V de las Ig se distribuyen clonalmente, es decir, que cada linfocito B exprese una única región VH y una única región VL y por tanto una única especificidad antigénica distinta de la expresada por los otros linfocitos B, constituye el punto esencial de la teoría de la selección clonal, según la cual el Ag exógeno se une (selecciona) a los linfocitos B cuyas Ig de membrana sean específicas (complementarias) para él. El repertorio o catálogo de especificidades anticuerpo distribuidas entre los linfocitos B recientemente formados y que no han tenido contacto todavía con el Ag exógeno, se denomina repertorio primario o preinmune. Los segmentos de genes VH y VL expresados por las células B primarias, tal como se veía en el capítulo 5, se hallan en configuración germinal (no han experimentado hipermutaciones somáticas, como ocurre tras la respuesta al Ag) y su repertorio surge de los mecanismos recombinatorios de los distintos segmentos génicos VH DH y JH (cadena pesada) y VL y JL (cadena ligera) usados, así como del ensamblamiento de una región VH con una región VL para formar una zona común de unión al Ag. Esas posibilidades combinatorias pueden determinar un repertorio potencial que parece tender al infinito, calculándose que, en el ratón, pueda ser de 108 109. Ello garantiza que cualquier Ag exógeno de los múltiples (potencialmente millones) presentes de forma natural o artificialmente creados por el hombre, que entre en el organismo pueda tener oportunidad de encontrar (seleccionar), aunque sea en muy bajas proporciones, linfocitos B que lo reconozcan. Sin embargo, por estudios de frecuencia de células B específicas contra antígenos definidos (hapteno-portador) se infiere que el repertorio realmente utilizado parece ser mucho menor (106-107).

El proceso de maduración de los linfocitos B en la médula es complejo y en él intervienen varias citocinas (Figura 11.2).

FIG: 11.2

RECEPTOR DE CELULAS B (BCR).

Las Ig de membrana de los linfocitos B maduros constituyen parte del receptor de Ag (BCR). Las cadenas pesadas de las mIg difieren de las cadenas pesadas de las Ig secretadas en una pequeña parte del extremo carboxi-terminal. El hecho de que las Ig se expresen en la membrana (linfocitos B primarios o vírgenes) o pasen a secretarse tras el contacto con el antígeno, se debe a un mecanismo de empalme diferencial de los exones M1 y M2 de los genes CH presentes en el RNA.

La región citoplásmica de la mIgM y mIgD (humanas) sólo tiene 3 aa, (lisina-valina-lisina) mientras que la de las otras mIg es algo mayor (25 aa adicionales para la mIgG e mIgE).

Hace unos años quedó claro que el ligamiento cruzado de las mIg (puenteo o agregación) mediante anticuerpos anti-Ig (que vienen a representar la acción del Ag) transducía señales activadoras. Sin embargo, dada la escasa parte citoplásmica de las mIg se sospechaba que no eran las Ig por si mismas las que transducían esas señales a la maquinaria intracitoplásmica generadora de segundos mensajeros, sino que ello podía ser responsabilidad de moléculas asociadas a las mIg, de forma análoga a como ocurre con las moléculas CD3 asociadas al receptor antigénico de las células T (TCR). Actualmente está plenamente establecido que las mIg se hallan asociadas de forma no covalente a un complejo de dos cadenas polipeptídicas unidas entre sí por enlaces disulfuro, llamadas Ig-alfa e Ig-beta, que están codificadas por los genes llamados mb-1 y B29 respectivamente

La arquitectura del receptor, esto es, número de heterodímeros y orden de las cadenas dentro del heterodímero que están en contacto con las cadenas pesadas de la mIg no se conoce, pero el modelo aceptado actualmente asume la configuración que se esquematiza en la Figura 11.3, en que dos heterodímeros estarían en contacto con cada una de las dos cadenas pesadas de la mIg.

Fig.:11.3

La parte citoplasmática de las cadenas Ig-a e Ig-b carecen de dominios catalíticos, pero poseen residuos tirosina que son fosforilados por proteín-tirosín-cinasas. El segmento intracitoplasmático del receptor antigénico de célula B (BCR) está asociado de forma no covalente a proteín-tirosín-cinasas (PTK) que catalizan la forsorilación de residuos de tirosina en varios substratos intracelulares, incluidas ellas mismas, inmediatamente después de que se produzca el ligamiento cruzado de las mIg. Dichos procesos de fosforilación se cree que son de importancia capital en la transducción de señales activadoras al interior de la célula, tras la unión del Ag a las mIg. Entre esas PTK se hallan lyn, fyn, blk (y posiblemente otras), pertenecientes a la familia de src-PTC que contactan con la membrana (ver capítulo dedicado a tansmisión de señales en linfocitos). También se halla asociado una PTK no perteneciente a esta familia, denominada syk, que al revés de las del tipo src-PTK es completamente citoplasmática, sin conexión con la membrana y de enorme semjanza a la cinasa ZAP-70

presente en células T. Como se indica más adelante, el BCR se halla funcionalmente asociado al complejo no covalente que forman las moléculas CD21 y CD19.

RECEPTOR SUBRROGADO DE LAS CELULAS PRE-B.

Las cadenas m libres, es decir no unidas a cadenas ligeras, aunque estén codificadas con los exones apropiados para expresarse en la membrana, no pueden hacerlo. Para ello, además de su ensamblamiento a las cadenas ligeras, se requiere la expresión del heterodímero Ig-alfa e Ig-beta. Las cadenas m producidas por las células pre-B tardías (cuando todavía no se han reordenado los genes V de las cadenas ligeras) quedan retenidas en el retículo endoplásmico unidas a la proteína copuladora de las Ig (BiP) una molécula carabina (que es idéntica a la proteína grp78), donde se degradan. Recientemente se ha visto que una pequeña parte de las cadenas m de las células pre-B no quedan retenidas en el citoplasma sino que son exportadas a la membrana. Ello se consigue gracias a su ensamblaje con una pseudo cadena ligera (y-LC) que subroga la función de las cadenas ligeras auténticas, mientras éstas no se reordenan y expresan.

Hay evidencias de que la mIgM subrogada (pre-BCR) de las células pre-B transduce señales que ordenan el cese de más reordenamientos de los genes de las cadenas pesadas, fenómeno subyacente a la exclusión alélica que caracteriza la expresión de los genes de las Ig (véase genes de las Ig) además de favorecer la supervivencia celular mientras se reordenan los genes de las cadenas ligeras.

ACTIVACION Y DIFERENCIACION DE LINFOCITOS B. Teoría de la selección clonal.

Un hito fundamental en el conocimiento de la función de los linfocitos B fue la demostración de que las células B que unen un antígeno determinado son las responsables de la secreción de anticuerpos contra ese antígeno. La producción de anticuerpos solubles requiere la inyección del antígeno (inmunización) al animal en una solución que induce inflamación (adyuvante). Se supuso que la interacción física del antígeno con alguna célula del organismo induciría su activación y posterior diferenciación a célula secretora de inmunoglobulinas. Para la demostración de esta teoría se realizaron una serie de experimentos en los que se adicionó un antígeno marcado radioctivamente a un cultivo de célula de bazo (órgano que contiene un abundante número de células B). Aquellos linfocitos B que unían el antígeno morían por irradiación (Figura 11.4).

Fig.:11.4

Las células supervivientes (la inmensa mayoría porque sólo 1 de cada 50.000 células unían el antígeno) se transferían a un ratón irradiado letalmente. Sin embargo, la inmunización de ese ratón con el mismo antígeno no despertaba respuesta de anticuerpos específicos, cosa que sí ocurría cuando el antígeno utilizado en la inmunización no estaba marcado radioactivamente. Estos experimentos sólo podían ser interpretados según la teoría denominada de selección clonal. De acuerdo con esta teoría, los linfocitos B tienen receptores distribuidos clonalmente (inmunoglobulinas de membrana responsables de la unión al antígeno) y por tanto, presentan un potencial de estimulación antigénica restringido. Tras el contacto con el antígeno, los linfocitos B se activan y diferencian a células secretoras de inmunoglobulinas, las cuales tienen una especificidad casi idéntica, a la expresada en la membrana de las células B que han unido el antígeno (con mutaciones puntuales en los segmentos VH y VL.Las células B inmaduras que unen antígenos propios son eliminadas (delección clonal) o son incapaces de diferenciarse a células secretoras de inmunoglobulina (anergia). Efectivamente, el desarrollo del sistema inmune necesita compaginar dos fenómenos casi contradictorios; a) generar una enorme diversidad de receptores que reconozcan antígeno y b) seleccionar de todas estas especificidades generadas al azar las no dañinas para el organismo. De no ser así, los autoanticuerpos generados producirían fenómenos inflamatorios destructivos para órganos y tejidos.

Las células B inmaduras (aquellas células B que acaban de reordenar los genes de las cadenas ligeras) que interaccionen con antígenos propios multivalentes expresados en alta cantidad en la membrana celular (p.e. moléculas MHC), mueren por un proceso denominado apoptosis, en el que se produce la fragmentación de DNA y la eliminación de fragmentos celulares por células fagocíticas sin liberación de enzimas citoplasmáticas pro-inflamatorias al entorno. De hecho, algunas células B autorreactivas vuelven a intentar reordenar la cadena ligera (edición del receptor) con el fin de no reaccionar contra elementos propios y poder sobrevivir. Cuando el antígeno propio reconocido por las células B inmaduras es soluble, el linfocito B autorreactivo no muere, pero tampoco se diferencia a célula secretora de inmunoglobulinas. Esta peculiar forma de respuesta se denomina anergia funcional, y trae como consecuencia la modificación de la recirculación tisular de estas células y el acortamiento de su vida media.

Cooperación T: B. Teoría de las dos señales. Primera señal.

En los fenómenos inducidos por el Ag en las células B tras su unión a las Igm, es clásico distinguir tres acontecimientos secuenciales: activación (entrada en la fase G1 del ciclo celular), proliferación (síntesis de DNA y división celular) y maduración y diferenciación hacia ASC. Estos acontecimientos se inician con la unión del Ag a las mIg del BCR. Aunque esa división pueda parecer artificiosa por cuanto fisiológicamente esos fenómenos son un continuum, es útil e importante por cuanto se trata de acontecimientos con un control y requerimentos distintos. Se demostró que la unión no covalente entre el antígeno y la inmunoglobulina de membrana sólo se traducía señales al interior de la célula cuando al menos dos moléculas de mIg se pongan en íntimo contacto (puenteo del BCR). Ello se puede lograr de dos formas, bien porque el antígeno tenga estructuras (epítopos) repetidas y que cada una de ellas interaccione con una molécula de mIg, o bien porque el antígeno sea captado por una célula que lo fije a su membrana facilitando el puenteo de mIg. Dado que el número de linfocitos B con mIg específicas para un determinado Ag es muy bajo, el estudio in vitro de la activación inducida por el Ag se ha modelizado usando anticuerpos anti-Ig, que sirven a modo de panantígeno capaz de unirse a las mIg de todos los linfocitos B, con independencia de la especificidad anticuerpo (activación policlonal). Durante la mitad de los 80 quedó claro que el ligamiento cruzado o puenteo de las mIg por anticuerpos anti-Ig inducían a las células B a entrar en la fase G1 del ciclo celular (activación) que se caracteriza por aumento del tamaño celular y aspecto blástico, hiperexpresión de moléculas HLA de clase II, expresión de antígenos de activación (receptores de IL-2R y de otras citocinas y otros antígenos de activación), formación de agregados celulares mediados por moléculas de adhesión (principalmente a través de la integrina leucocitaria LFA-1 (CD11a/CD18) y su unión a ICAM-1 (CD54), ICAM-2 e

ICAM-3 (CDw50) y síntesis de RNA. Esto se puede observar durante las primeras 24-48 hr. del cultivo. Los mecanismos de transducción de señales desde la membrana al citoplasma y luego al núcleo, donde se activará la transcripción de genes implicados en la entrada de la célula en el ciclo celular, son comunes a otros tipos celulares tras interacciones receptor-ligando, y son muy similares a los procesos que se desencadenan tras la interacción del receptor para el antígeno (TCR) de los linfocitos T con el complejo péptido- molécula MHC. Sin embargo, estos cambios incluyen como mínimo: activación de tirosin-cinasas asociadas al BCR, que catalizan la fosforilación de varios substratos intracelulares, incluidas ellas mismas, así como la fosfolipasa C-gamma (PLC-gamma), CD19, y las cadenas Ig-alfa e Ig-beta. La fosforilización de la PLC se cree que causa su activación con lo que luego cataliza la hidrólisis de fosfoinositoles, generándose inositoltrifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) que causan , respectivamente, aumento del calcio libre intracelular (primero por descaraga de los almacenes internos, despues por entrada de calcio extracelular) y activación de la protein-cinasa C (PKC). La importancia de la activación de la PKC para la activación de las células B, fue corroborado por el hecho de que los esteres de forbol, que causan la activación de la PKC y su translocación a la membrana celular, en conjunción con ionóforos de calcio, que causan entrada de calcio extracelular, actúan de modo sinérgico causando los mismo fenómenos activatorios que los anticuerpos anti-Ig. De hecho la combinación de esos agentes farmacológicos, constituye el activador policlonal más potente de células B.

Hoy en día se acepta que por muy favorable que sea la estimulación de linfocitos B vía mIg, siempre que se estudien células mIgM+/mIgD+ verdaderamente quiescentes y altamente purificadas, la activación B no suele progresar hacia síntesis de DNA, ni muchísimo menos madura hacia ASC. Ello llevo a hipotetizar que las células B necesitaban dos señales para su diferenciación terminal, una proveniente del puenteo de la Ig de membrana y otra segunda señal proveniente de alguna célula accesoria.

Segunda señal. Papel de los linfocitos T

Los experimentos que involucraban a las células T en la diferenciación de células B tienen su base en experimentos muy antiguos de cooperación entre células provenientes de médula ósea (linfocitos B) y timo (linfocitos T). Estos experimentos se interpretaron bajo la hipótesis de que las células B eran capaces de producir anticuerpos pero para ello requerían el auxilio de células T. Veamos la naturaleza de esta segunda señal:

1. Factores solubles. Los estudios de este fenómeno se basaron en experimetos que demostraron que los linfocitos T eran capaces de producir factores solubles tras su estimulación con antígenos o mitógenos, y que algunos de estos factores solubles estaban involucradas en procesos de proliferación. Así, se probó el efecto de sobrenadantes de células T activadas en la proliferación y diferenciación de células B. Se demostró que la adición de estos factores solubles (citocinas) a células B estimuladas con anti-IBM eran capaces de inducir proliferación de células B pero no su diferenciación (Figura 11.5). Sin embargo, se obtuvieron datos aparentemente contradictorios con este postulado al lograrse “in vitro” la diferenciación de células B de tamaño superior al normal y de una densidad baja en presencia únicamente de factores solubles. Datos posteriores evidenciaron que estas células B probablemente habían sido activadas in vivo, probablemente gracias a la colaboración T, y por ello su diferenciación final aparentemente sólo requería factores solubles (vide infra).

2. Moléculas de membrana. Se ha demostrado que tanto los linfocitos B como las células T que han reconocido antígeno expresan en su membrana transitoriamente moléculas de activación, con ligandos recíprocos. Así, las células B expresan las moléculas de activación CD80 y CD86 que interaccionan con CD28 presente en linfocitos T mientras que la molécula de activación de linfocitos T CD40-L se une a CD40 presente en linfocitos B.C) Cooperación entre factores solubles y moléculas de

activación. Diversos abordajes experimentales han demostrado que las moléculas de activación presentes en linfocitos T y B activados con ligandos recíprocos unidas a la secreción de interleucinas por linfocitos T son las señales que hacen diferenciarse a linfocitos B que han contactado con el antígeno y por tanto constituyen conjuntamente la segunda señal.(Figura 11.5).

Fig.:11.5

Cooperación linfocitos T y B.

Veremos separadamente los procesos relacionados con la activación de linfocitos T y después de linfocitos B.

Activación de linfocitos T.

Al igual que los linfocitos B, las células T necesitan el puenteo de su receptor antigénico para la modificación de su fisiología y con ello la ganancia de ciertas funciones que antes no tenía, tales como secreción de factores solubles, expresión en membrana de moléculas de activación, etc. El receptor de linfocitos T no reconoce, tal y como lo hacen los linfocitos B, una enorme variedad de estructuras moleculares (incluyendo hidratos de carbono) sino que está sesgado para el reconocimiento de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) debido a un proceso de selección que tiene lugar en el timo. Las moléculas codificadas en el MHC son capaces de alojar péptidos en una hendidura que aparece en su estructura cuaternaria. El receptor de linfocito T sólo es capaz de unirse a complejos péptido-MHC, interaccionando los aminoácidos de las cadenas que forman el receptor de linfocito T tanto con aminoácidos del péptido como de la molécula MHC en la que éste se encuentra alojado. Estos péptidos se generan por la proteolisis de proteínas generadas en el interior de la célula (por ejemplo proteínas virales) o de aquellas captadas del medio externo tras su endocitosis o pinocitosis (proteínas bacterianas). Este proceso se denomina presentación antigénica.

También la activación de las células T requiere otra segunda señal no del todo aclarada pero que probablemente sea debida a la interacción de proteínas de membrana de la célula presentadora con otras proteínas de membrana del linfocito T. Es importante resaltar que sólo algunas células del organismo son capaces de facilitar a las células T esta segunda señal, a las que se denominan células accesorias. Si el linfocito T reconoce un péptido en una célula sin capacidad accesoria, el linfocito T no sólo no se activa, sino que se hace refractario a activación, entrando en un proceso denominado anergía. Las células que clásicamente se les han considerado células accesorias (monocitos, macrófagos y células dentríticas) captan el antígeno bien por pinocitosis o por endocitosis a través de receptores para el fragmento Fc de Ig (RFc), receptores de factores de complemento (RC) o receptores de manosa.

Célula B como célula presentadora de antígenos T dependientes.

En 1985 A. Lanzavecchia demostró que la inmunoglobulina de superficie de células B era capaz de captar y de concentrar antígenos solubles de naturaleza proteica (antígenos T dependientes) permitiendo una presentación antigénica a células T extremadamente eficaz. Esta nueva función de linfocitos B podría ser la base de respuestas de anticuerpos específicas a bajas concentraciones de antígeno, y, al mismo tiempo, explicaría la especificidad de la respuesta inmune. Los linfocitos B que interaccionaran a través de su Igm con un antígeno denominado por ejemplo X, lo procesarían y presentarían unidos a MHC péptidos del mismo antígeno X (péptidos-X). Los linfocitos T con especificidad anti-(peptidos-X) que han interaccionado previamente con el antígeno en células accesorias clásicas, reconocerían el complejo MHC-péptido en la membrana de la célula B, transmitiendo las segundas señales necesarias para la diferenciación de células B (factores solubles más interacción membrana-membrana) (Figura 11.6).

Fig.:11.6

Es importante destacar que las partes del antígeno X reconocidas por linfocitos T y B pueden ser muy distintas. Las células B pueden interaccionar con los hidratos de carbono de la glicoproteina X, mientras que los linfocitos T anti-X sólo reconocen péptidos de esta proteína X. Un ejemplo clásico de este tipo de reconocimiento es la respuesta a haptenos que no contengan aminoácidos. Los haptenos son estructuras moleculares de pequeño tamaño que pueden ser reconocidas por ciertas inmunoglobulinas de membrana, pero que paradójicamente son incapaces de inducir la diferenciación de células B tras su inyección “in vivo” por no recibir la cooperación de linfocitos T. Por ejemplo, haptenos que no contengan aminoácidos (poliazúcares) no pueden presentar ningún péptido presente en su estructura a linfocitos T, por lo que no se generarían las segundas señales necesarias para la diferenciación de linfocitos B

hapteno específicos (los que han unido hapteno a través de su BCR). Lógicamente, la inmunización de una nueva estructura molecular en la que el hapteno se uniera convalentemente a proteínas no presentes en el animal (no propias) sí despiertan una respuesta de anticuerpos “in vivo”. Ello se debe a que las células B que unen el hapteno, endocitan el complejo hapteno-proteina (denominada transportadora o carrier). degradan enzimáticamente la porción proteica generando péptidos que se unen a MHC. Esta estructura péptido-MHC sería reconocida por algunos linfocitos T CD4, que se activarían y generarían segundas señales que permitirían la diferenciación terminal de estas células B que secretarían inmunoglobulinas anti-hapteno

Dado que los linfocitos T han sufrido un proceso de selección en timo por el que se han seleccionado aquellos con una cierta afinidad por moléculas MHC propias y considerando que previamente han reconocido el antígeno (más exactamente un péptido de él) en el contexto de moléculas MHC propias presentes en la célula accesoria presentadora de antígeno, es lógico que las células T sólo cooperan con células B que hayan unido el antígeno y lo hayan presentado en moléculas MHC idénticas a las presentes en células dentríticas, que en condiciones fisiológicas son también las presentes en células T. Como las moléculas MHC son polimórficas en poblaciones, las células B, T y dentríticas deben expresar el mismo alelo MHC al que se une el péptido para cooperar entre sí, fenómeno por ello denominado “restricción alélica HLA”.

Otras vias de activación de células B.

Entre estas vías destacan las son antígenos T independientes de aquellas que son antígeno T dependientes, según el grado de necesidad de que participen estos linfocitos en la respuesta inmune.

Antígenos T independientes.

Algunos antígenos son capaces de despertar una respuesta de anticuerpos en ausencia de células T. Este tipo de antígenos se ha dividido en dos grupos, los denominados antígenos T independientes 1 (TI-1) o 2 (TI-2). Los antígenos TI-1 son antígenos de la pared bacteriana que inducen una diferenciación policlonal de células B murinas independiente de la especificidad de su receptor clonotípico, ya que este no interviene en el reconocimiento. El ejemplo clásico en el modelo experimental murino es la respuesta a LPS (Figura 11. 7).

Fig.:11.7

Por el contrario, los antígenos TI-2 son estructuras repetidas, normalmente hidratos de carbono, que son reconocidos por el receptor B. Las características moleculares de los Ag TI-2 hacen que se produzca un puenteo de varias moléculas de Igs (un número crítico parece ser de 12-16). Este puenteo masivo local favorece la activación de linfocitos B, aún en la ausencia de una interacción T: B membrana-membrana. Cómo ya hemos desarrollado, los hidratos de

carbono no puede activar células T al no contener aminoácidos en su estructura molecular. Así, el puenteo masivo de Igm por antígenos TI-2 provoca un estado de activación en el linfocito B, en el cual los contactos membrana-membrana con linfocitos T no son necesarios. Sin embargo parece que factores solubles producidos por células T o no T (mastocitos) sí juegan un cierto papel en este tipo de respuesta.

Fig.:11.8

Tanto los antígenos TI-1 como TI-2 se encuentran sobre todo en bacterias, sugiriendo que la respuesta antibacteriana pueda tener un componente T independiente. Este parece ser el caso, ya que las inmunodeficiencias T genéticas o adquiridas no suelen asociarse a un aumento exagerado de infecciones bacterianas. De hecho, recientemente se ha descrito la activación policlonal de linfocitos B tras su interacción con DNA bacteriano en un proceso en el que no interviene el BCR, por lo que este DNA podría considerarse un antígeno TI-1.

Es de destacar que en general, los epitopos reconocidos por las células B no corresponden a los reconocidos por los linfocitos T (Figura 11. 8). Una vez que las células B se activan adecuadamente, éstas se transforman en células plasmáticas (Figura 11. 9) o en células memoria que por su situación de preactivadas responden con gran eficacia en estímulos posteriores.

Fig.:11.9

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