limfocyty b - funkcje fizjologiczne i udział w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów
TRANSCRIPT
LIMFOCYTY BFUNKCJE FIZJOLOGICZNE I UDZIAŁ
W PATOGENEZIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA
STAWÓW
Opracowali: Aleksandra Ruszkowska
Mateusz Lewandowski
PLAN PREZENTACJI1. Odpowiedź immunologiczna2. Charakterystyka i funkcje limfocytów B3. Struktura, właściwości i wytwarzanie
przeciwciał4. Różnicowanie limfocytów B oraz ich
typy5. Aktywacja limfocytów B6. Autoreaktywność limfocytów B7. Reumatoidalne zapalenie stawów
ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA
Proces odpowiedzi immunologicznej przebiega w trzech fazach:
I – inicjacji rozpoznanie zagrożenia, uruchomienie nabytych i wrodzonych mechanizmów obronnych
II – efektorowej eliminacja patogenów i ich produktów oraz eliminacja zainfekowanych komórek
III wygaszenie odpowiedzi immunologicznej, po której zostają limfocyty pamięci.
LIMFOCYTY B – OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA
Na ich powierzchni występują swoiste receptory BCR, które potrafią rozpoznawać antygeny
Są komórkami APC – prezentują antygeny (posiadają powierzchniowe cząsteczki HLA klasy II)
Rozpoznają antygeny w formie natywnej za pomocą Ig związanych z błoną (tworzą BCR)
Syntetyzują Ig także w formie rozpuszczalnej (przeciwciała)
Na ich powierzchni występują kompleksy różnicowania CD – aktywują limfocyty B, przekazują sygnały kostymulujące, są receptorami dla białek dopełniacza (CR) lub fragmentu Fc Ig
FUNKCJE LIMFOCYTÓW B
KLASYFIKACJA LIMFOCYTÓW
Limfocyty B2
Limfocyty B1
Komórki plazmatyczne
Komórki pamięci
immunologicznej
• Liczebnie dominujące• Wysoki poziom IgM i IgD• Różnicują się w kom.
Plazmatyczne i pamięci
• Normalnie stanowią 20% (dominują w okresie płodowym)
• Niski poziom IgD• Obrona przeciwbakteryjna
• Krótko żyjące• Długo żyjące
• Długo żyjące• Niski próg aktywacji• Szybka odpowiedź wtórna
STRUKTURA PRZECIWCIAŁA
1 - fragment wiążący antygen2 – region Fab3 – region FcŻółte – łańcuchy lekkieNiebieskie – łańcuchy ciężkie
Ciemnoniebieskie i ciemnożółte – regiony zmienne
Jasnoniebieskie i jasnożółte – regiony stałe
STRUKTURA PRZECIWCIAŁA
Części stałe – identyczne we wszystkich przeciwciałach
Części zmienne – różne w zależności od rozpoznawanego fragmentu antygenu (epitopu)
Konfiguracja Fab i sekwencja aminokwasów świadczą o zdolności wiązania danego antygenu
WŁAŚCIWOŚCI PRZECIWCIAŁ
Wiązanie antygenów i ich niszczenie Ograniczanie szkodliwego działania
mikroorganizmów i toksyn przez ich opłaszczenie
WYTWARZANIE PRZECIWCIAŁ
Różnorodność przeciwciał jest możliwa dzięki organizacji genów: mają strukturę segmentową (niezależne kodowanie fragmentów Ig) i nieciągłą (egzony przedzielone intronami)
Rekombinacja genów Ig podczas ich dojrzewania w szpiku
Rearanżacja genów kodujących Ig po kontakcie z antygenem
Mutacje somatyczne zwiększają różnorodność przeciwciał (6-14 dni po kontakcie z antygenem)
IMMUNOGLOBULINYKlasy
Typ łańcucha ciężkiego
Podklasy
Forma Właściwości Efekt
IgG γIgG1-IgG4
Monomer
80% Ig, pokonują barierę łożyska,
aktywują klasyczną drogę C
Odpowiedź wtórna
IgA αIgA1, IgA2
Monomer,
dimer
13% Ig, w wydzielinach surowiczych
Pierwsza linia obrony
IgM µ pentamer6% Ig, bardzo
efektywna aktywacja C
Odpowiedź pierwotna
IgD δ Monomer1% Ig, receptor
błonowy limfocytów B
Skuteczne wiązanie
Ag
IgE ε monomer 0,001% anafilaksja
RÓŻNICOWANIE LIMFOCYTÓW B
Wczesna limfopoeza
(szpik, płodowa wątroba)
Różnicowanie
limfocytów B
(węzły chłonne,
śledziona)
Limfocyty przejściowe
T1
Limfocyty przejściowe
T2
• Limfocyty B2 grudek
• Limfocyty B2 strefy brzeżnej
LIMFOCYTY B1 Nie wymagają bezpośredniej pomocy ze strony limfocytów T,
jednak limfocyty Th dodatkowo zwiększają ich aktywację. Nie różnicują się w komórki pamięci immunologicznej. B1a wykazują ekspresję powierzchniowej cząsteczki CD5 Mogą prezentować na swojej błonie autoprzeciwciała o szerokiej
swoistości. Wiążą autoantygeny i prezentują limfocytom T, B1 i B2 Podwyższony poziom limfocytów B1a obserwuje się w przebiegu
RZS i zespole Sjögrena
LIMFOCYTY B2 W grudkach znajdują się komórki dendrytyczne FDC
prezentujące antygeny, które są rozpoznawane przez BCR limfocytów B.
Limfocyt B przechwytuje antygen (endocytoza) – staje się komórką APC.
Antygen połączony z HLA klasy II jest prezentowany limfocytom Th.
Rozpoznanie antygenu przez limfocyty Th zachodzi poprzez cząsteczki CD80/86 i CD40 na limfocycie B oraz CD28 i CD40L na limfocycie T
Połączenie z HLA II oraz sygnały kostymulujące usprawniają 10-krotnie funkcję prezentowania antygenu.
LIMFOCYTY B2 Część aktywowanych limfocytów B różnicuje się w
krótko żyjące komórki plazmatyczne, które odpowiadają za odpowiedź pierwotną i produkcję przeciwciał klasy IgM.
Komórki plazmatyczne opuszczają grudki i wędrują do innych stref tkanki limfatycznej lub szpiku, gdzie dojrzewają.
Pozostałe limfocyty dzielą się tworząc ośrodki rozmnażania grudek.
W ośrodkach rozmnażania geny kodujące Ig ulegają częstym mutacjom, dzięki czemu repertuar BCR znacznie się rozszerza.
KOMÓRKI PLAZMATYCZNE
Krótko żyjące Powstają we wtórnych
narządach limfatycznych
Mogą się dzielić
Aktywacja może być zależna lub niezależna od limfocytów Th
Długo żyjące Wywodzą się z krótko
żyjących
Nie dzielą się
Lokalizują sięw szpiku kostnym, gdzie syntetyzują przeciwciała
Komórki plazmatyczne nie posiadają cząsteczki CD20, która jest markerem limfocytów B nie są eliminowane przez przeciwciało anty-CD20 podawane przy leczeniu RZS i tocznia rumieniowatego układowego.
LIMFOCYTY PAMIĘCI IMMUNOLOGICZNEJ
Ulegają aktywacji po ponownym kontakcie z antygenem Rozpoczynają szybką odpowiedź wtórną Różnicowanie limfocytów B w limfocyty pamięci zależy od pary
cząsteczek CD40 i CD40L i wystarcza do tego mała ilość antygenu Posiadają BCR i syntetyzują IgG, IgA, IgE Po aktywacji różnicują się w komórki plazmatyczne, a część
ponownie przekształca się w komórki pamięci
AKTYWACJA LIMFOCYTÓW B
Rozpoznanie antygenu
przez powierzchniow
e Ig agregacja BCR
Przyłączenie białkowych kinaz tyrozynowych do kompleksu BCR
• Aktywacja szlaków sygnałowych zależnych od wtórnych przekaźników
Aktywacja genów włączonych w odpowiedź komórkową• Odpowiedź jest regulowana
przez cząsteczki powierzchniowe:
• CD19, CD21 wzmacniają ją, a CD22, CD72 itd. osłabiają
AUTOREAKTYWNOŚĆ LIMFOCYTÓW B
Limfocyty B mogą stać się autoreaktywne – czyli rozpoznawać autoantygeny
Większość autoreaktywnych limfocytów obumiera w czasie dojrzewania w szpiku
Pozostałe są utrzymywane w stanie anergii Do autoreaktywności mogą prowadzić mutacje
somatyczne, a także stan zapalny, który może odwrócić anergię
AUTOREAKTYWNOŚĆ LIMFOCYTÓW B
Wiele obcych antygenów wykazuje podobieństwo strukturalne (mimikrę antygenową) do antygenów własnych
Czynnik infekcyjny aktywuje limfocyty B, które rozpoznają również własne antygeny
W chorobach autoimmunizacyjnych wrodzona nadczynność limfocytów B oraz stan zapalny uniemożliwiają wyłączenie aktywacji limfocytów B, nawet po usunięciu czynnika infekcyjnego
REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW
RZS jest przewlekła chorobą zajmującą przede wszystkim stawy i wywołującą zapalenia błony maziowej oraz niszczenie chrząstki stawowej i kości.
Stwierdzono, że choroba jest zapoczątkowana przez aktywacje limfoyctów Th, które działają na makrofagi oraz pobudzają limfocyty B do syntezy przeciwciał, w tym także przeciw autoatygenom.
REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW
Limfocyty B CD5 w RZS wytwarzają czynnik reumatoidalny (RF), który należy do klasy przeciwciał IgM i wiąże fragment Fc przeciwciał IgG.
U 80% chorych RF występuje również w innych klasach immunoglobulin (IgG, IgA, IgE), co powoduje cięższy przebieg choroby.
RF tworzy w stawach duże agregaty z kompleksami immunologicznymi, aktywując dopełniacz i generując chemotaksję przyciągającą leukocyty.
Obecność RF jest często wykrywana jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych.
REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW
U chorych występuje wzmożona cytrulinacja białek prowadząca do powstania cyklicznych cytrulinowanych peptydów (CCP)
Przypuszcza się, że CCP mogą inicjować autoreaktywną odpowiedź limfocytów T i B.
Oprócz tego, stwierdza się także obecność autoprzeciwciał dla białek tworzących chrząstkę stawową oraz dla autoantygenów występujących w stawach i innych tkankach.
W chorobach reumatycznych limfocyty B wykazują nasiloną zdolność do prezentacji antygenu
REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW
W błonie maziowej zajętej procesem chorobowym kontakt limfocytów B z komórkami podścieliska chroni je przed apoptozą i podtrzymuje przeżycie
Ważnym czynnikiem wzrostu, podtrzymującym przeżycie, różnicowanie i aktywność limfocytów B jest czynnik BLyS/BAFF – obserwuje się podwyższenie stężenia tego czynnika u chorych na RZS
Poza tym czynnikami podtrzymującymi aktywność limfocytów w reumatoidalnej błonie maziowej są APRIL (syntetyzowany przez komórki dendrytyczne) i chemokiny (z komórek śródbłonka)
REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW
PRZECIWCIAŁA NATURALNE
Przeciwciała wiążące autoantygeny występują również u zdrowych ludzi (głównie klasa IgM)
Odgrywają one rolę protekcyjną np. usuwanie własnych zmienionych komórek
Uważa się, że RF klasy IgM także może wykazywać działanie protekcyjne
W szczególnych przypadkach (np. po infekcji wirusowej) przeciwciała mogą stać się patogenne (klasa IgG) i przyczyniać się do rozwoju chorób autoimmunologicznych
DZIĘKUJEMY!*
*A teraz lecimy na autobus i do domu! Wesołych świąt!