liite i luettelo nimet, lääkemuoto (s), vahvuus (t) lääkkeen (s),...

Liite I

Luettelo nimet, lääkemuoto (s), vahvuus (t) lääkkeen (s), reitti (s) hallinnon, myyntiluvan haltija (t) jäsenmaiden

1

Jäsenvaltion (ETA)

Myyntiluvan haltija (Kauppa) nimi Vahvuus lääkemuoto Antoreitti

Itävalta Defiante Farmaceutica S.A., Rua dos Ferreiros 260, 9000-082 Funchal/Madeira, Portugal

Hydergin Fas 4,5 mg Filmtablettiten

4.5 mg (1:1:1) kalvopäällysteinen tablettiti

suun kautta


Hydergin 1 mg/ml Tropfen 1 mg/ml (1:1:1) tipat, liuos suun kautta


Hydergin 3 mg/ml Tropfen 3 mg/ml (1:1:1) tipat, liuos suun kautta


Hydergin 1 mg Tablettiten 1 mg (1:1:1) tabletti suun kautta


Hydergin 2 mg Tablettiten 2 mg (1:1:1) tabletti suun kautta


Hydergin SRO 6 mg Kapseln

6 mg (1:1:1) depottablettia kapseli, kova

suun kautta

Belgia Defiante Farmacêutica S.A., Rua dos Ferreiros 260, 9000-082 Funchal, Portugal

Hydergine 1mg-ml oraaliliuos suun kautta

2

Jäsenvaltion (ETA)



Hydergine 1,5 mg Tablettis suun kautta


Hydergine 4,5 mg Tablettis suun kautta


Hydergine FAS 4,5 mg Gastro-resistant tabletti

suun kautta

Belgia Nycomed Belgia N.V. Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Belgia

Ibexone 1,5 mg Tablettis suun kautta


Ibexone 1mg-ml oraaliliuos suun kautta


Ibexone 3mg-ml oraaliliuos suun kautta


Ibexone 4,5 mg Tablettis suun kautta


STOFILAN 1,5 mg Tablettis suun kautta


STOFILAN 1mg-ml Tipat, liuos suun kautta

3

Jäsenvaltion (ETA)



STOFILAN FORTE 4,5 mg Tablettis suun kautta

Tšekki TEVA Czech Industries s.r.o. Ostravská 29 747 70 Opava-Komárov Czech Republic

SECATOXIN FORTE 2.5MG/ML Tipat, liuos suun kautta

Suomi Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal

Hydergin 1,5 mg Tablettis suun kautta

Suomi Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal

Hydergin 1 mg Tablettis suun kautta

Ranska THERICA 15, avenue Henry Dunant 27400 Louviers France

CAPERGYL 4,5 mg DOSE QUOTIDIENNE UNIQUE, capsule

4.5 mg pehmeä kapseli suun kautta

Ranska DEFIANTE FARMACEUTICA SA (PORTUGAL) Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal

HYDERGINE 1 mg/ml, solution buvable en gouttes

1 mg/ml tipat, liuos suun kautta

Ranska DEFIANTE FARMACEUTICA SA (PORTUGAL) Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal

HYDERGINE 4,5 mg DOSE QUOTIDIENNE UNIQUE, comprimé

4.5 mg tabletti suun kautta

4

Jäsenvaltion (ETA)


Saksa Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal



Hydergin 1 mg/ml Tipat suun kautta



Kreikka Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal

Hydergine 1mg/ml Tipat suun kautta

Italia Defiante Farmaceutica sa Rua dos Ferreiros, 260 Funchal Madeira - Portugal

HYDERGINA 1,5 mg tabletti suun kautta

Italia Defiante Farmaceutica sa Rua dos Ferreiros, 260 Funchal Madeira - Portugal

HYDERGINA 1 mg/ml oraaliliuos suun kautta

Luxemburg Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal


5

Jäsenvaltion (ETA)


Luxemburg Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal


Puola Farmaceutyczna Spółdzielnia Pracy FILOFARM ul. Pułaskiego 39 85-619 Bydgoszcz Poland

Dihydroergotoxinum Filofarm

1 mg/ml oraaliliuos suun kautta

Portugali Defiante Farmacêutica, S.A. PRT Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal - Madeira Portugal

Hydergine 1.5 mg tabletti suun kautta


Hydergine 4.5 mg tabletti suun kautta


Hydergine 1 mg/ml Tipat, liuos suun kautta


Hydergine 3 mg/ml Tipat, liuos suun kautta

6

Jäsenvaltion (ETA)


Romania LEK PHARMACEUTICALS d.d. Verovskova 57, 1526 Ljubljana, Slovenia

REDERGIN 1 mg/ml Tipat, liuos suun kautta

Slovakian tasavalta

Teva Czech Industries s.r.o. Ostravská 29, č. p. 305 747 70 Opava- Komárov Czech republic

SECATOXIN FORTE 2,5 mg / 1 ml Tipat, liuos suun kautta

Slovenia LEK farmacevtska družba d.d., Verovskova 57, SI-1526 Ljubljana, Slovenia

Redergin 1,5 mg tablettie 1,5 mg tabletti suun kautta


Redergin 4,5 mg tablettie 4,5 mg tabletti suun kautta


Redergin 1 mg/ ml peroralna raztopina

1 mg/ml oraaliliuos suun kautta

Espanja DEFIANTE FARMACEUTICA, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal PORTUGAL

HYDERGINA SOLUCIÓN GOTAS

1 mg/ml tipat, liuos suun kautta

Espanja DEFIANTE FARMACEUTICA, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal PORTUGAL

HYDERGINA 4,5 mg COMPRIMIDOS

4.5 mg tabletti suun kautta

7

Jäsenvaltion (ETA)


Ruotsi Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal


8

Liite II

Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle tai myyntilupien väliaikaiselle peruuttamiselle kunkin

valmisteen hyväksytyt käyttöaiheet huomioon ottaen

9

Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee dihydroergotoksiinia sisältäviä lääkevalmisteita (ks. liite I) Ranska käynnisti 18. tammikuuta 2012 direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisen menettelyn, joka

koski seuraavia torajyväjohdannaisia sisältäviä lääkevalmisteita: dihydroergokryptiini/kofeiini,

dihydroergokristiini, dihydroergotamiini, dihydroergotoksiini ja nisergoliini. Vuonna 2011 tehdyn

kansallisen lääketurvakatsauksen jälkeen tehtiin uusia spontaaneja ilmoituksia, joissa joidenkin näistä

valmisteista todettiin liittyvän vaikeisiin fibroosi- ja ergotismitapauksiin, ja Ranska katsoi, etteivät

vähäiset todisteet valmisteiden tehosta kumoa tätä turvallisuuteen liittyvää huolta.

Lääkevalmistekomiteaa pyydettiin siksi antamaan lausunto siitä, tulisiko torajyväjohdannaisia

sisältävien lääkevalmisteiden myyntiluvat säilyttää, tulisiko niitä muuttaa vai tulisiko ne peruuttaa

väliaikaisesti tai kokonaan seuraavien käyttöaiheiden osalta:

• vanhusten kroonisten patologisten kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän

oireenmukainen hoito (lukuun ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)

• ääreisvaltimotautiin liittyvän katkokävelyn liitännäishoito (ääreisvaltimotaudin vaihe II)

• Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoito

• oletettavasti verisuoniperäisten näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden liitännäishoito

• verisuoniperäiset akuutit retinopatiat

• migreenipäänsäryn ehkäisy

• ortostaattinen hypotensio

• laskimoiden ja imusuoniston vajaatoiminnan oireenmukainen hoito.

Dihydroergotoksiinimesilaatti on torajyväalkaloidi, josta käytetään myös nimiä ko-dergokriinimesilaatti

ja ergoloidimesylaatti. Se koostuu dihydroergokorniinimesilaatista, dihydroergokristiinimesilaatista ja

dihydroergokryptiinimesilaatista, joita kaikkia on yhtä paljon. Dihydroergotoksiinin ja muiden

ergoloidien ensisijaista vaikutusmekanismia ei vielä tunneta. Se on dopaminergisten ja serotonergisten

reseptoreiden agonisti ja alfa-adrenoreseptorien antagonisti. Dihydroergotoksiini vaikuttaa synaptisen

välittäjäaineen pitoisuuksiin ja lisää veren virtausta aivoihin. Viimeksi mainittua pidettiin aikanaan

ensisijaisena tapana, jolla dihydroergotoksiini aiheuttaa kliinisiä vaikutuksia.

Dihydroergotoksiinia sisältävien lääkevalmisteiden käyttöaiheet, joita tämä menettely koskee ja jotka

on hyväksytty vähintään yhdessä jäsenvaltiossa, ovat seuraavat (sanamuoto voi vaihdella

valmisteittain):

• vanhusten kroonisten patologisten kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän


• Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoito

• oletettavasti verisuoniperäisten näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden liitännäishoito

• migreenipäänsäryn ehkäisy

• laskimoiden ja imusuoniston vajaatoiminnan oireenmukainen hoito.

Dementia ja dementiaan liittyvät käyttöaiheet sekä migreenin akuutti hoito eivät kuulu tämän

menettelyn piiriin.

10

Myyntiluvan haltijat toimittivat kaikki kliinisistä ja havainnoivista tutkimuksista saatavilla olevat tiedot

tehosta, mukaan lukien alkuperäisen myyntiluvan myöntämisen jälkeen saataville tulleet tiedot.

Myyntiluvan haltijat toimittivat myös omat yleiskatsauksensa ja kriittiset yhteenvedot kaikista

sidekudosreaktioita (sydänfibroosi, johon saattaa liittyä keuhkovaltimohypertensio, keuhko-,

keuhkopussi-, peritoneaali- ja retroperitoneaalifibroosi jne.) ja ergotismia koskevista spontaaneista

ilmoituksista, jotka liittyivät niiden torajyväjohdannaisia sisältäviin lääkevalmisteisiin. .

Mahdollisuuksien mukaan toimitettiin myös katsaus kaikista muista fibroosiriskin arvioinnin kannalta

merkittävistä tiedoista (kirjallisuustiedoista, prekliinisistä ja muista kliinisistä tiedoista, kuten

epidemiologisista tutkimuksista).

Lääkevalmistekomitea arvioi kaikki saatavilla olevat tiedot dihydroergotoksiinin turvallisuudesta ja

tehosta.

Kliininen teho Myyntiluvan haltija toimitti tietoja tehosta käyttöaiheessa ”vanhusten kroonisten patologisten

kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän oireenmukainen hoito (lukuun ottamatta

Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)” seuraavien kognitiivisiin toimintoihin vaikuttavien

sairauksien osalta: aivoverenkierron heikkeneminen ja valtimokovettumatauti, aivoverenkierron

vajaatoiminta ja aivohalvaus, muut ikääntymiseen tai vanhuuteen liittyvän toimintakyvyn

heikkenemisen syyt, primaarinen ja muu määrittämätön toimintakyvyn heikkeneminen sekä

orgaaninen aivo-oireyhtymä. Myyntiluvan haltija toimitti useita kliinisen tehon tutkimuksiin liittyviä

artikkeleita, kaksi arviota (The Medical Letter 1974, Mc Donald 1979) ja yhden Cochrane-katsauksen

(2009). Cochrane-katsaus ei ole oleellinen arvioinnin kannalta, sillä siinä keskitytään dementiaan ja

dementian kaltaisiin oireisiin.

Kliinisiä tietoja koskevat julkaisut ovat vanhoja (vuosilta 1971–1995). Suurin osa artikkeleista ei ollut

huomionarvoisia (julkaisuja ei ollut jätetty tarkastettavaksi, tutkimukset olivat avoimia, niitä ei ollut

lumekontrolloitu ja/tai dihydroergotoksiinimesilaattia käytettiin laskimonsisäisesti).

Myyntiluvan haltija ehdotti arvioinnin aikana, että käyttöaihe rajattaisiin muotoon ”vanhusten

kroonisen kognitiivisten toimintojen heikentymän oireenmukainen hoito (lukuun ottamatta Alzheimerin

tautia ja muita dementian tyyppejä)”. Tämän rajoitetun käyttöaiheen tueksi esitettiin 19 kliinistä

tutkimusta, joihin osallistui heterogeenisia potilasryhmiä, mutta osassa näistä tutkimuksissa ei

ilmennyt merkitseviä vaikutuksia dihydroergotoksiinin. Toisissa tutkimuksissa merkitsevää parannusta

ilmeni vain tehon arviointiin käytetyn asteikon tietyissä kohdissa. Näiden tietojen perusteella ei voida

päätellä tehoa esimerkiksi siksi, että keskeyttäneiden määrä oli suuri, kriteereitä arvioitiin epäselvästi

tai subjektiivisesti ja potilaiden määrä oli pieni.

Kognitiivisten toimintojen heikentymän alkuperän diagnosointi ja määritys ovat haastavia tehtäviä

nykylääketieteelle. Nykyisillä potilaan arviointityökaluilla on vaikea erottaa toisistaan lievä ja

keskivaikea kognitiivisten toimintojen heikentymä sekä varhaisvaiheen Alzheimer tai muu dementia.

Tällaisissa tapauksissa dihydroergotoksiinin käyttö voi viivästyttää asianmukaisen dementiahoidon

aloittamista.

11

Lääkevalmistekomitea pani merkille, että vaikutusta tutkimuksiin osallistuneisiin potilaisiin, joilla oli

erilaisia oireita tai oletettu diagnoosi, arvioitiin lähinnä subjektiivisilla asteikoilla ja että havaitut oireet

olivat hyvin heterogeenisia, eri tutkimusten tulokset eivät olleet johdonmukaisia eivätkä pitkäaikaiset

tiedot tue sitä, että dihydroergotoksiini olisi tehokkaampaa kuin lumelääke. Siksi lääkevalmistekomitea

katsoo, että dihydroergotoksiinin tehosta ei voida tehdä päätelmiä käyttöaiheessa ”vanhusten

kroonisten patologisten kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän oireenmukainen

liitännäishoito (lukuun ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)” tai muissa

käyttöaiheissa.

Lisäksi tieteellinen neuvoa-antava ryhmä kokoontui lääkevalmistekomitean pyynnöstä joulukuussa

2012, ja ryhmän asiantuntijat keskustelivat kliinisen asiantuntemuksensa pohjalta siitä, onko tällä

valmisteella vaikutusta vanhusten kroonisten patologisten kognitiivisten ja neurosensoristen

toimintojen heikentymän oireenmukaisessa hoidossa (lukuun ottamatta Alzheimerin tautia ja muita

dementian tyyppejä). Ryhmä korosti sitä, että nimetty käyttöaihe ei ole enää kliinisessä käytössä ja

että kliinisestä näkökulmasta katsottuna ei ole mitään näyttöä siitä, että kyseiselle vaikuttavalle

aineelle olisi tarvetta vanhusten kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän hoidossa.

Käyttöaiheen ”Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoito” osalta lääkevalmistekomitea totesi, että

myyntiluvan haltijan esittämä käyttöaihe on ääreisverisuonien sairaus ja että dihydroergotoksiinin

käyttö Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoitona on hyväksytty joissakin jäsenvaltioissa osana

yleisempää käyttöaihetta (ääreisverisuonien sairaudessa). Suun kautta annettavaa

dihydroergotoksiinia arvioitiin kuitenkin esitetyissä tutkimuksissa seuraavassa hyvin heterogeenisessa

ryhmässä verisuonisairauksia: ääreis- ja aivoverenkierron vajaatoiminta, krooninen varikoottinen

ekseema, säärihaavat, suonikohjut, laskimoiden vajaatoiminta, aivoverisuonivauriot, pinnallinen

laskimontukkotulehdus ja laskimontukkotulehduksen jälkeiset oireyhtymät. Näiden tutkimusten

metodologinen laatu oli heikko. Tutkimukset olivat kontrolloimattomia ja avoimia, eikä tehon

ensisijaista päätetapahtumaa ollut määritetty tarkasti. Tästä syystä lääkevalmistekomitea ei voinut

tehdä näiden tutkimusten tulosten perusteella tieteellisiä johtopäätöksiä dihydroergotoksiinin hyödyistä

ääreisverisuonien sairauden hoidossa, joten johtopäätöstä ei voitu myöskään tehdä Raynaud'n

oireyhtymän liitännäishoidosta.

Käyttöaiheesta ”oletettavasti verisuoniperäisten näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden

liitännäishoito” toimitettiin seitsemän kliinistä tutkimusta. Kaikissa näissä vanhoissa tutkimuksissa oli

metodologisia puutteita. Niistä viisi oli kontrolloimattomia ja avoimia tutkimuksia, joissa tehon

ensisijaista päätetapahtumaa ei ollut määritetty tarkasti ja joihin osallistuneilla potilailla oli erilaisia

silmäsairauksia. Myyntiluvan haltijan kuvaaman kahden vertailevan tutkimuksen (Orma 1958 ja

Vannas 1958) metodologinen laatu oli huono eikä täsmällisestä tutkimusasetelmasta ja testattujen

ryhmien satunnaistamisesta ole saatavissa tietoa. Lisäksi kumpaankin tutkimukseen osallistui pieni

määrä potilaita (n = 48 ja n = 62) ja kumpikin tutkimus oli lyhytaikainen (1–5 kuukautta ja 8

kuukautta), eikä lyhyttä kestoa pidetä soveltuvana hitaasti etenevien sairauksien tuloksen arviointiin.

Lääkevalmistekomitea katsoi toimitetun aineiston perusteella, että valmisteen tehosta ei voida tehdä

päätelmiä tutkimusten merkittävien metodologisten puutteiden vuoksi.

12

Käyttöaiheen ”migreenipäänsäryn ehkäisy” osalta kahdessa julkaisussa kuvataan kaksoissokkoutettu,

aktiivinen ei-lumekontrolloitu tutkimus dihydroergokryptiinin vaikutuksesta (kolmasosa

dihydroergotoksiinista on dihydroergokryptiiniä) propranololiin ja flunaritsiiniin verrattuna. Vaikka

propranololi ja flunaritsiini ovat päteväksi todettuja migreenin ehkäisijöitä, dihydroergotoksiinin tehoa

migreenin ehkäisyssä ei voida päätellä lumeryhmän puutteen vuoksi.

Lisäksi tieteellinen neuvoa-antava ryhmä kokoontui lääkevalmistekomitean pyynnöstä joulukuussa

2012, ja ryhmän asiantuntijat keskustelivat kliinisen asiantuntemuksensa pohjalta siitä, onko tällä

aineella merkitystä migreenipäänsäryn ehkäisyssä. Ryhmä katsoi kliinisen kokemuksen perusteella,

että kyseisestä vaikuttavasta aineesta ei ole hyötyä minkään erityispotilasryhmän migreenipäänsäryn

ehkäisyssä. Näin ollen ryhmä katsoi, ettei ole olemassa selkeästi määritettävää potilasryhmää, jonka

vaste tavanomaiseen migreenin estohoitoon olisi riittämätön ja jolla näin ollen olisi hoidollinen tarve

tälle kyseiselle lääkeaineelle vaihtoehtoisena tai viimesijaisena hoitokeinona.

Käyttöaiheen ”laskimoiden ja imusuoniston vajaatoiminnan oireenmukainen hoito” tueksi ei toimitettu

tietoja, joten lääkevalmistekomitea ei voinut tehdä päätelmiä tehosta tässä käyttöaiheessa.

Kliininen turvallisuus Torajyväjohdannaiset voivat tunnetusti aiheuttaa fibroosia ja etenkin sydänläppäfibroosia. Fibroosin ja

serotoninergisen reseptorin torajyväjohdannaisiin perustuvan aktivaation (etenkin 5-HT2B-reseptorien)

välistä suhdetta on kuvattu laajalti kirjallisuudessa. 5-HT2B-reseptorien agonistina toimiminen saa

aikaan proliferatiivisen vasteen, ja kyseistä reseptoria ilmentävät solut saavat aikaan mitoosia ja

säikeiden muodostumista. Serotoninergisten reseptorien vaihteleva yhtymistaipumus eri

torajyväjohdannaisten kanssa sekä käytetyt terapeuttiset annokset saattavat selittää

sidekudosreaktioita koskevien ilmoitusten määrissä havaitut erot. Vaikka siis on farmakologisesti

erittäin todennäköistä, että 5-HT2B-reseptorien agonistina toimivat torajyväjohdannaiset voivat

aiheuttaa ”serotonergisen” läppävian, joka muistuttaa syöpäkasvainten tai muiden kudosten

fibroottisten leesioiden aiheuttamaa läppävikaa, on muistettava, että osa torajyväjohdannaisista ei ole

5-HT2B-reseptorin agonisteja. Tästä syystä ei voida sulkea pois muita mekanismeja, kuten fibroosia,

mikä viittaa siihen, että fibroosin ja 5-HT2A- ja 5-HT1B-reseptorien agonismin välillä on syy-yhteys sekä

todennäköisesti myös mahdollinen vaikutus serotoniinin kuljettajaan.

Ilmoitettuja fibroositapauksia (n = 9) koskevia tietoja on liian vähän, jotta niistä voitaisiin tehdä

pitäviä päätelmiä, mutta dihydroergotoksiinin kykyä aiheuttaa vatsakalvontakaisen, keuhkojen ja

sydämen alueen paikallisia fibroottisia reaktioita ei voida sulkea pois torajyväjohdannaisten

vaikutusmekanismin vuoksi ja siksi, että joissakin arvioiduissa tapauksissa ei paljastunut muuta

etiologiaa. Lisäksi kolme tapausta yhdeksästä ilmoitettiin vuonna 2011 tehdyn Ranskan

lääkevalvontatutkimuksen aikana, mikä osoittaa, että nykyiset riskiä vähentävät toimenpiteet eivät

riitä estämään fibroottisten reaktioiden riskiä.

Dihydroergotoksiini sisältää dihydroergokryptiiniä ja dihydroergokristiiniä, joiden katsotaan myös

liittyvän fibroottisten reaktioiden syntyyn.

13

Näiden tietojen ja farmakologisen todennäköisyyden perusteella dihydroergotoksiinin katsotaan

liittyvän fibroottisiin reaktioihin. On myös tarpeen korostaa, että tällaiset haittavaikutukset ovat

vakavia ja voivat johtaa kuolemaan ja että hyväksyttyjen käyttöaiheiden mukainen pitkäaikaiskäyttö

suurentaa potilaiden riskiä saada fibroottinen sairaus.

Torajyvämyrkytyksestä ei tehty ilmoituksia, mutta lääkevalmistekomitea kyseenalaisti tietojen

keruumenetelmän (liiallisen suppeuden vuoksi ei saatu pitäviä tuloksia). Lääkevalmistekomitea totesi,

että torajyvämyrkytyksen lisäksi myös muita suositeltuja termejä liittyy ergotismioireisiin (parestesia,

formikaatio, kihelmöinti, suoliston iskemia / aivoverisuonten iskemia / perifeerinen iskemia / kielen

iskemia, angina pectoris, sepelvaltimotauti, rintakehän kipu, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu,

kylmyyden tunne, tromboosi, aivohalvaus, kuolio, nekroosi, verisuonten supistuminen / vasospasmi,

syanoosi, lihaskipu, lihaskrampit, raajakipu, huimaus, heikentynyt tunto, tunnottomuus, päänsärky,

sekavuus ja aistiharhat). Kirjallisuudessa on myös ilmoitettu useita tapauksia, joissa esiintyi

perifeerisen vasokonstriktion oireita.

Lääkevalmistekomitea arvioi myyntiluvan haltijan esittämiä riskiä vähentäviä toimia. Näitä olivat

reseptistatuksen muuttaminen, hoidon keston rajoittaminen tietyissä olosuhteissa, valmisteen vasta-

aiheisuus potilaille, joilla on aiemmin todettu fibroosi tai joilla on muu lääkitys, riskin esille ottavan

kirjeen lähettäminen suoraan terveydenhuollon ammattilaisille, lääkkeen määrääjille tarkoitettu

tarkistusluettelo sekä farmakologinen koeputkitutkimus 5-HT-alaryhmän reseptorien affiniteetista

valmisteelle. Vaikka jotkin ehdotetuista toimista voivat auttaa tunnistamaan potilaat, joilla on

ennestään fibroosi, olennainen samanaikainen lääkitys ja suurentunut riski, komitea huomautti, että

kyseiset toimet eivät kuitenkaan estä fibroosin ja torajyvämyrkytyksen kehittymistä joillekin potilaille

hoidon aikana.

Lääkevalmistekomitea katsoi, ettei mikään tilanne voi oikeuttaa potilaan altistamista fibroosin ja

torajyvämyrkytyksen riskille, kun otetaan huomioon valmisteen tehosta olevien tietojen vähäisyys.

Hyöty-riskisuhde

Lääkevalmistekomitea katsoi, että dihydroergotoksiinia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde

ei ole suotuisa direktiivin 2001/83/EY 116 artiklan mukaisesti vanhusten kroonisten patologisten

kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän oireenmukainen hoidossa (lukuun

ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä), Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoidossa,

oletettavasti verisuoniperäisten näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden liitännäishoidossa,

migreenipäänsäryn ehkäisyssä sekä laskimoiden ja imusuoniston vajaatoiminnan oireenmukaisessa

hoidossa.

Uudelleenarviointimenettely Kun lääkevalmistekomitean lausunto oli hyväksytty lääkevalmistekomitean kokouksessa kesäkuussa

2013, yksi menettelyyn liittyvä myyntiluvan haltija pyysi uudelleenarviointia. Uudelleenarviointi koski

dihydroergotoksiinin hyöty-riskisuhteen uudelleenarviointia myyntiluvan haltijan ehdottamassa

rajoitetussa käyttöaiheessa ”vanhusten kognitiivisten toimintojen heikentymän oireenmukainen hoito

(lukuun ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)”.

14

Lääkevalmistekomitea tarkasteli kaikkia saatavissa olevia tietoja, jotka tukivat dihydroergotoksiinin

hyötyjä ja turvallisuutta, ja punnitsi myyntiluvan haltijan ehdottamaa rajoitettua käyttöaihetta.

Lääkevalmistekomitea korosti, että ”krooninen kognitiivisten toimintojen heikentymä (lukuun

ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)” ei ole yleisesti hyväksytty määritelmä

patologisesta sairaudesta, johon hoidolla pyritään vaikuttamaan.

Lääkevalmistekomitea toisti, että dihydroergotoksiinin tehon tueksi esitetyt tutkimukset on julkaistu

1970- ja 1980-luvulla, joten julkaisuharhan riski on olemassa, ja tutkimuksissa on useita puutteita.

Toimitetut tutkimukset ovat niin epäyhtenäisiä, ettei niistä voida tehdä pitäviä päätelmiä.

Lääkevalmistekomitea katsoi, etteivät nämä tutkimukset antaneet vankkaa näyttöä

dihydroergotoksiinin tehosta ehdotetussa kohderyhmässä. Huolestuttavaa on myös se, että nämä

tutkimukset on tehty useita vuosia sitten, sillä kliiniset tutkimusmenetelmät ovat kehittyneet ja

dementian sekä dementiaa edeltävien tilojen määritelmät ovat muuttuneet ajan myötä. Niinpä on

epäselvää, edustaako valittujen kliinisten tutkimusten tutkimusväestö ehdotettua käyttöaihetta.

Tutkimusväestön epäyhtenäisyyteen liittyy siis edelleen huolenaiheita. Lisäksi myönteisiä tuloksia

ilmoittavien mukaan edistystä tapahtuu heikentyneen kognitiivisen toimintakyvyn tärkeitä osa-alueita

kuvaavien asteikkojen eri parametreissa. Käytetyt asteikot perustuivat yleisesti subjektiiviseen

arviointiin virallisen testauksen sijasta. Näihin arviointityökaluihin kuuluvien osien tulokset vaihtelevat

suuresti eri tutkimuksissa, eikä mahdollisten vaikutusten suuruudesta tai niiden kliinisestä

merkittävyydestä voida tehdä yleisiä johtopäätöksiä.

Lääkevalmistekomitea katsoi edellä mainitun perusteella, että toimitetut tutkimukset eivät osoita, että

dihydroergotoksiinilla olisi kliinisesti merkittävää vaikutusta kognitiivisten toimintojen heikentymästä

kärsiviin potilaisiin.

Lääkevalmistekomitea totesi, että myyntiluvan haltijan ilmoittamien dihydroergotoksiiniin liittyvien

haittavaikutusten (retroperitoneaalisen fibroosin, keuhkofibroosin, sydämen läppävikojen ja

torajyvämyrkytyksen) esiintyvyys on pieni. Lääkevalmistekomitea pani kuitenkin merkille, että

myyntiluvan haltija toimitti tietoja ainoastaan omasta valmisteestaan (Hydergine) ja että aliraportointi

on todennäköistä. Lääkevalmistekomitea katsoi, että vaikka dihydroergotoksiiniin liittyvien fibroottisten

reaktioiden ja torajyvämyrkytyksen riski on pieni, se on kuitenkin todettu ja haittavaikutukset ovat

vakavia ja saattavat johtaa kuolemaan.

Lääkevalmistekomitea huomioi myyntiluvan haltijan esittämät riskejä vähentävät toimet.

Lääkevalmistekomitea toisti, ettei se katso myyntiluvan haltijan ehdottamien toimien vähentävän

fibroottisten reaktioiden ja torajyvämyrkytyksen riskiä tehokkaasti. Fibroottiset reaktiot on liitetty

torajyväjohdannaisten krooniseen käyttöön, ja vaikka ilmoitusaste on dihydroergotoksiinin osalta

matala, riski on niin vakava, ettei sitä voida sulkea pois varsinkaan, kun harkitaan dihydroergotoksiinin

mahdollista käyttöä laajan potilasjoukon pitkäaikaishoidossa.

Lääkevalmistekomitea kutsui tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän koolle toistamiseen 16. lokakuuta

2013. Tieteellistä neuvoa antava ryhmä päätti yksimielisesti, että kognitiivisen toimintakyvyn

heikentyminen ilman dementiaa (CIND) ei ole erillinen kliininen kokonaisuus, diagnostiset kriteerit ja

määritelmät ovat muuttuneet ajan myötä eikä sanamuoto vastaa nykyistä kliinisesti määritettyä

ryhmää. Ryhmä katsoi myös, että myyntiluvan haltijan esittämän näytön laatu oli heikko. Tieteellisen

neuvoa-antavan ryhmän mielestä ei ole etukäteen pois suljettua, että lääke voisi olla nykykriteerien

15

mukaan tehokas tarkkaan määritetyssä potilaiden alaryhmässä, mutta tätä seikkaa ei voida määritellä

toimitettujen tietojen perusteella, sillä potilasryhmä ja tutkimuksen tulosparametrit ovat hyvin

epäyhtenäisiä. Yleisesti ottaen dementian ennakkovaiheissa tutkitun lääkkeen on osoitetusti

parannettava kognitiivisia toimintoja ja viivästytettävä dementian etenemistä. Tieteellinen neuvoa-

antava ryhmä ei ollut samaa mieltä myyntiluvan haltijan ehdottamasta käyttöaiheesta ja

kohderyhmien määritelmistä.

Lääkevalmistekomitea katsoi edellä mainittujen seikkojen perusteella, että dihydroergotoksiinihoitoon

liittyy harvinaisten mutta vakavien fibroottisten reaktioiden ja torajyvämyrkytyksen riski. Komitea

katsoo, että dihydroergotoksiinin kliinisesti merkitsevästä tehosta ehdotetussa käyttöaiheessa

”vanhusten kognitiivisten toimintojen heikentymän oireenmukainen hoito (lukuun ottamatta

Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)” on hyvin vähän näyttöä. Niinpä osoitettu näyttö

potilaille koituvasta hyödystä ei ole ehdotetussa käyttöaiheessa suurempi kuin edellä mainittu riski.

Komitea ei pitänyt ehdotettuja riskiä vähentäviä toimia tehokkaina myyntiluvan haltijan ehdottamaan

laajaan käyttöaiheeseen liittyvän kahden tärkeän reaktion (fibroosin ja torajyvämyrkytyksen) osalta.

Niinpä komitea katsoi, että dihydroergotoksiinia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde on

epäsuotuisa käyttöaiheessa ”vanhusten kognitiivisten toimintojen heikentymän oireenmukainen hoito

(lukuun ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)”.

Perusteet myyntilupien peruuttamiselle / myyntilupien ehtojen muuttamiselle Ottaen huomioon seuraavat seikat: • Lääkevalmistekomitea aloitti torajyväjohdannaisia sisältävien lääkevalmisteiden tiettyjä

käyttöaiheita koskevan menettelyn direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisesti.

• Lääkevalmistekomitea otti huomioon myyntiluvan haltijoiden toimittamat tiedot ja perusteet sekä

tieteellisten neuvoa-antavien ryhmien päätelmät.

• Lääkevalmistekomitea totesi, että fibroottisten reaktioiden sekä torajyvämyrkytyksen ja

dihydroergotoksiinin välistä mahdollista syy-seuraussuhdetta ei voida sulkea pois. Saatavissa

olevat tiedot viittaavat siihen, että kyseinen syy-seuraussuhde on olemassa. Haittavaikutusten

vakavuutta ja mahdollista hengenvaarallisuutta korostetaan.

• Lääkevalmistekomitea pitää näyttöä dihydroergotoksiinin kliinisesti merkitsevästä tehosta

arvioinnin kohteena olevissa käyttöaiheissa sekä myyntiluvan haltijan uudelleenarvioinnissa

ehdottamassa käyttöaiheessa hyvin rajallisina, joten edellä kuvattu riski on näissä käyttöaiheissa

suurempi kuin potilaille mahdollisesti koituva hyöty.

• Komitea pysyy kannassaan dihydroergotoksiinia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhteesta:

− hyöty-riskisuhde ei ole myönteinen käyttöaiheessa ”vanhusten kroonisten patologisten

kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän oireenmukainen hoito (lukuun

ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)” tai myöhemmin ehdotetussa

käyttöaiheessa ”vanhusten kognitiivisten toimintojen heikentymän oireenmukainen hoito

(lukuun ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)”

− hyöty-riskisuhde ei ole myönteinen Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoidossa

16

− hyöty-riskisuhde ei ole myönteinen oletettavasti verisuoniperäisten näön heikentymisen ja

näkökentän häiriöiden liitännäishoidossa

− hyöty-riskisuhde ei ole myönteinen migreenipäänsäryn ehkäisyssä

− hyöty-riskisuhde ei ole myönteinen laskimoiden ja imusuoniston vajaatoiminnan

oireenmukaisessa hoidossa.

Tämän vuoksi komitea pitää voimassa 27. kesäkuuta 2013 antamansa lausunnon ja suosittelee

direktiivin 2001/83/EY 116 artiklan mukaisesti seuraavaa:

• Liitteessä I tarkoitettujen dihydroergotoksiinia sisältävien lääkevalmisteiden myyntilupien ehtojen

muuttaminen sekä seuraavien käyttöaiheiden (sanamuoto voi vaihdella valmisteittain ja maittain)

ja niihin viittaavien kohtien poistaminen tuotetiedoista, kun muita käyttöaiheita on hyväksytty

osana myyntilupaa:

− vanhusten kroonisten patologisten kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän


− Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoito

− oletettavasti verisuoniperäisten näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden liitännäishoito

− migreenipäänsäryn ehkäisy

− laskimoiden ja imusuoniston vajaatoiminnan oireenmukainen hoito.

• Liitteessä I tarkoitettujen dihydroergotoksiinia sisältävien lääkevalmisteiden myyntilupien

väliaikainen peruuttaminen, jos muita käyttöaiheita ei ole hyväksytty osana myyntilupaa. Jotta

peruutus voidaan kumota, myyntiluvan haltijoiden on määritettävä erityispotilasryhmä, jossa

lääkevalmisteen hyödyt ovat sen riskejä suuremmat.

17

Liite III

Muutokset tuotetietojen yhteenvetojen ja pakkausselosteiden soveltuviin kohtiin

18

A. Tuotetietojen yhteenveto

4.1 Hoidolliset merkinnät [alla olevat tällä hetkellä hyväksytyt merkinnät tulisi poistaa (merkintöjen tarkka sanamuoto saattaa vaihdella tuotekohtaisesti)]

• Kroonisen patologisen kognitiivisen ja neurosensorisen vajaatoiminnan oireiden hoito vanhuksilla (poislukien Alzheimerintauti ja muu dementia)

• Raynaud’n syndrooman avustava hoito

• Oletettavasti vaskulaarista alkuperää olevien näöntarkkuuden heikkenemisen ja näkökentän häiriöiden avustava hoito

• Migreenin estolääkitys

• Imusuoniston vajaatoiminnan oireiden hoito

Kaikki viittaukset yllä oleviin merkintöihin tulisi poistaa jäljellä olevista tuotetietojen yhteenvetojen soveltuvista kohdista. B. Pakkausseloste Kaikki viittaukset yllä oleviin merkintöihin tulisi poistaa jäljellä olevista pakkausselosteiden asiaankuuluvista kohdista.

19

Liite IV

Myyntiluvan peruutuksen kumoamisen ehdot

20

Myyntiluvan peruutuksen kumoamisen ehdot

Jäsenvaltioiden tai viitejäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten on varmistettava, että

myyntiluvan haltijat täyttävät soveltuvin osin seuraavat ehdot:

Myyntiluvan haltijoiden on määritettävä erityispotilasryhmä, jossa valmisteen hyödyt ovat suurempia

kuin sen riskit.

21

liite i luettelo nimet, lääkemuoto (s), vahvuus (t) lääkkeen (s),...

Documents