libro 2 / 2 curso 12-04 - sefh.es · procesos farmacocinéticos en el feto 12.2. farmacocinética...

Manuel A lós A lmiñana, Rafae l Ferr io ls L isart

Servic io de FarmaciaHospi ta l General de Caste l lón

LA UNIDAD DEFARMACOCINÉTICA

CLÍNICA

2.1PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL II

FORMACIÓN CONTINUADA

F U N D A C I O N

P R O M O C I O N M E D I C A

LIBRO 2 / 2 curso 12-04.ok 21/11/05 12:28 Página 4

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SUMARIO

1. GENERALIDADES

2. ESTRUCTURA, ORGANIZACIÓNY FUNCIONAMIENTO DE LA UFFC

3. FUNCIONES DE LA UFFC

4. CARTERA DE SERVICIOS

5. SOLICITUD DE DETERMINACIÓN PLASMÁTICA DE FÁRMACOS

6. EXTRACCIÓN DE MUESTRAS

7. CONOCIMIENTOS NECESARIOS Y ACTIVIDADESA DESARROLLAR POR EL PROFESIONAL DE LA UFFC

8. PROGRAMA DE GARANTÍA DE CALIDAD

9. MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS

10. MÉTODOS DE ESTIMACIÓN DE PARÁMETROSFARMACOCINÉTICOS INDIVIDUALES

11. MÉTODOS DE ESTIMACIÓN DE PARÁMETROSFARMACOCINÉTICOS POBLACIONALES.

11.1. Métodos paramétricos11.2. Métodos no paramétricos

12. FARMACOCINÉTICA EN CIRCUNSTANCIAS FISIOLÓGICASESPECIALES

12.1. Farmacocinética en la mujer embarazada y feto12.1.1. Paso de fármacos a través de la placenta12.1.2. Procesos farmacocinéticos en el feto

12.2. Farmacocinética del recién nacido y el niño12.3. Excreción de medicamentos por la leche materna12.4. Medicación en el anciano

13. FARMACOCINÉTICA EN CIRCUNSTANCIAS PATOLÓGICASESPECIALES13.1. Enfermedad hepática13.2. Insuficiencia cardiaca13.3. Insuficiencia renal

14. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA

15. CONCLUSIÓN

16. BIBLIOGRAFÍA


1. GENERALIDADES

La farmacocinética es el estudiomatemático de la evolución temporal delos medicamentos y sus metabolitos enel organismo. Los estudios en animalespermiten la utilización de técnicas deadministración y procedimientos demuestreo invasivo capaces de propor-cionar una información muy robustasobre el destino de los fármacos en elorganismo. Las limitaciones en el hom-bre son obvias y han conducido a la uti-lización de modelos matemáticos que,aunque no siempre guardan una perfec-ta correlación anatómica y fisiológica,proporcionan una valiosa informaciónsobre los procesos de absorción, distri-bución, metabolismo y excreción en elorganismo humano. Las posibilidadesde optimización de los esquemas poso-lógicos sobre la base de este conoci-miento científico de la cinética de los fár-macos ha conducido al desarrollo de lafarmacocinética clínica como proyec-ción asistencial de la farmacocinética.Por farmacocinética clínica se entiendeel conjunto de actividades dirigidas adiseñar pautas posológicas individuali-zadas mediante la aplicación de losprincipios farmacocinéticos y farmaco-dinámicos con el objetivo de alcanzarbeneficios terapéuticos específicos enpacientes concretos. La contribución dela farmacocinética clínica a la mejora dela calidad asistencial de aquellospacientes que por su situación clínicarequieren un ajuste individualizado del

tratamiento farmacológico, basado enlas concentraciones plasmáticas del fár-maco, ha impulsado la creación de lasdenominadas Unidades Funcionalesde Farmacocinética Clínica (UFFC).Estas unidades integran todas las pres-taciones necesarias para el correctoseguimiento individualizado de lospacientes, subsidiarios de determina-ción de fármacos en fluidos biológicos.Así, puede definirse como una unidadfuncional estructurada, bajo la direcciónde un profesional cualificado, destinadaa optimizar el tratamiento farmacológicomediante la aplicación de los principiosy de los métodos de estudio farmacoci-nético. El objetivo principal de la UFFCes garantizar, mediante la individualiza-ción del tratamiento, una farmacoterapiasegura y efectiva. En la consecución deeste objetivo representa pieza fundamen-tal la adecuada interpretación del conjun-to de información derivada de los datosanalíticos, el tratamiento farmacológico ylas circunstancias clínicas de cadapaciente. Por tanto, el responsable de laUFFC debe estar capacitado para reco-nocer las causas por las cuales se obtie-ne, o se prevé, una respuesta inadecua-da en un paciente determinado y paradiseñar y corregir, si es necesario, pautasde dosificación de medicamentos.

Numerosos estudios han demostradola existencia de marcadas variaciones enel perfil cinético de los fármacos y en surespuesta farmacológica debido a dife-rencias interindividuales, modificacionesen la absorción de medicamentos,

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tal y como queda recogido en la Ley deOrdenación Farmacéutica de la ComunidadValenciana.

Básicamente, la UFFC debe llevar a cabodos procesos: 1) Determinación analítica delas concentraciones en fluidos biológicos delos fármacos, y 2) Interpretación de los datosde concentración en fluidos biológicos en elcontexto del tratamiento y las condicionesparticulares de cada paciente.

La tabla 1 muestra el equipamiento deuna UFFC.

En la figura 1 se recoge la secuencia deactuaciones desde el momento en que setoma la decisión de monitorizar un tratamien-to para alcanzar una monitorización eficiente.

Documento esencial en la actividad de laUnidad lo constituyen los procedimientos nor-malizados de trabajo en el que se define laorganización (organigrama, responsabilida-des, funciones, documentación,...) y los proce-dimientos necesarios para garantizar un resul-tado óptimo en las actividades desarrolladas.

La UFFC deberá disponer de un espaciofísico diferenciado cuya magnitud y situaciónse correspondan con el volumen de trabajo,la cartera de servicios y el personal.Dispondrá, al menos, de las siguientes áreas:

a) Área administrativa. Zona destinada ala realización de las funciones de informa-ción, registro de peticiones, redacción deinformes y archivo, así como la recepción dequejas, sugerencias y reclamaciones.

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incumplimiento de la medicación prescri-ta, así como diversos factores fisiopato-lógicos que modifican. Paralelamente, larespuesta farmacológica de un grannúmero de fármacos se relaciona mejorcon los niveles séricos alcanzados quecon las dosis administradas. Por todoello, en muchas ocasiones es necesariauna individualización posológica queasegure unas concentraciones séricascon las que exista una elevada probabi-lidad de obtener la máxima efectividad yel mínimo riesgo. Idealmente, esta indi-vidualización debería realizarse eva-luando la respuesta, pero esto no siem-pre es posible debido a la dificultad desu cuantificación.

Hasta finales de los años 60, lafarmacocinética era una disciplina académica aplicada solamente por los investigadores. Actualmente, lafarmacocinética clínica ocupa un lugardestacado dentro de la terapéutica far-

macológica. Los factores que más hancontribuido a su incorporación clínicahan sido tanto el enriquecimiento de subase teórica y práctica como la ampliadisponibilidad de métodos analíticos y elfácil acceso a potentes herramientasinformáticas.

2. ESTRUCTURA, ORGANIZACIÓN YFUNCIONAMIENTO DE LA UFFC

El farmacéutico de hospital, conamplios conocimientos y formación enfarmacocinética clínica, tiene una posi-ción privilegiada para ayudar al clínicoen la interpretación y utilización de losdatos de concentración sérica en unpaciente determinado. Esta situación esreconocida por las autoridades sanita-rias, al encomendarle explícitamenteentre sus funciones la de “desarrollarprogramas de farmacocinética clínica”

• Impreso normalizado de petición de monitorización de fármacos

• Técnicas y métodos analíticos validados, para la determinación en muestrasbiológicas de los fármacos y/o metabolitos.

• Programas informáticos validados

• Registro activo e histórico de pacientes.

• Personal facultativo y técnicos de laboratorio

• Fuentes bibliográficas específicas y actualizadas.

• Vías de comunicación rápidas y eficaces con el facultativo responsable dela solicitud, el personal sanitario que realiza la toma de muestra y/o elpaciente.

Tabla 1. Figura 1.

Equipamiento de la Unidad Funcional de Farmacocinética Clínica

Diagrama de flujo de actividades para realizar una monitorización eficaz

Evaluar la indicación de lamonitorización

(Historia farmacoterapéutica,factores de riesgo, etc.)

Objetivo de la monitorización(control y seguimiento,

toxicidad, infradosificación)

Solicitud de monitorización(cumplimentación del impreso

de solicitud)

Registro de solicitud

Determinación analítica

Evaluar posibles interferencias analíticas

Comparar el valor obtenido con valores

previos, dosis, clínica,...

INTERPRETACIÓN

Informe farmacoterapéutico

OBTENCIÓN DE LA MUESTRA


(repartida en tres tomas: 400, 200,400 mg).La primera toma de valproico por vía oral seadministra 1 h antes de acabar la perfusiónpara evitar una disminución brusca de losniveles séricos. A las 24 h se obtienen unosniveles de 62,6 mcg/ml de valproico y de 11,1mcg/ml de carbamazepina.

La paciente presenta buena toleranciaal tratamiento por lo que se procede, tras 48h, a pautar el valproico en una única toma dia-ria manteniendo la dosis de 1 g al día. Lapauta de carbamazepina no se modifica. ElEEG de control evidencia la desaparición delas descargas de punta-onda. A la semana deintroducido el tratamiento, se cursa una nuevapetición de niveles séricos obteniéndose unosvalores de 77,1 mcg/ml de ácido valproico (muestra extraída a las 12 h post-ingesta delfármaco) y 8,4 mcg/ml de carbamazepina(antes de la administración de la mañana).

Controlada la crisis epiléptica, lapaciente es dada de alta y remitida de nuevoa Consultas externas de Neurología con elsiguiente tratamiento: Depakine crono“1000mg/día (en una toma diaria) y carbama-zepina 1000 mg/día (administrados en 3tomas de 400, 200, 400 mg).

2) Urgencias. Actividad desarrolladaen pacientes cuya vida o seguridad estácomprometida, dirigida a la confirmacióndel diagnóstico, a su mejor concreción yal establecimiento de medidas que corri-jan las causas y/o sus consecuencias.La figura sintetiza la evolución de un

paciente de 21 años (1.79 m2), diagnostica-do de osteosarcoma pleomórfico de tibiasubsidiario de tratamiento con metotrexato adosis altas. Recibió durante 4 semanas una

dosis de 8 g/m2 por semana. Los tres prime-ros ciclos se tolerarón perfectamente. Tras laadministración del 4º ciclo, presentó el perfilque recoge la figura, con una semivida plas-mática a las 12 h muy superior a 2,5h y, portanto, con riesgo muy elevado de intoxica-ción por metotrexato. Efectivamente, elpaciente desarrolló una insuficiencia renalaguda alcanzando una cifra de urea de 97mg/dL a las 12h de finalizar la perfusión yuna creatinina sérica de 4,6 mg/dL a las 35h.

Además del tratamiento con hiperhidra-tación, alcalinización y “superrescate” confolinato cálcico por vía intravenosa, se plan-teó la “diálisis gastrointestinal” mediante laadministración de colestiramina que interrum-pe el ciclo enterohepático del metotrexato yprovoca la presencia de los puntos de infle-xión que señala la figura. Las sesiones dehemodiálisis fueron útiles en el tratamiento dela insuficiencia renal, pero no en la reducciónde la concentración de metotrexato que, porel contrario presentó fenómenos de rebote.

3) Monitorización intensiva. Es laactividad desarrollada en pacientescuyas condiciones fisiopatológicas expe-rimentan, en periodos cortos de tiempo,grandes variaciones que conllevan alte-raciones en la cinética de los medica-mentos con trascendencia clínica y tera-péutica. La respuesta a estas situacio-nes debe ser, consecuentemente, per-manente, rápida y orientada a minimizarlas consecuencias del proceso mediantela modificación del esquema terapéuticoo la adopción de medidas complementa-rias.

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b) Área de obtención y recepción demuestras. Es el espacio físico destinadoa obtener y/o identificar las muestrasanalíticas, asegurando la idoneidad dela misma.

c) Área de análisis y procesado demuestras.

d) Área de limpieza de material y eli-minación de residuos.

e) Área de apoyo. Es el espacio fun-cional necesario para el adecuado fun-cionamiento de la UFFC y no incluidosen los puntos anteriores.

3. FUNCIONES DE LA UFFC

Las funciones de la UFFC puedenvariar de un hospital a otro. Sin embar-go, se considera que las principales fun-ciones deben ser las siguientes:

a) Monitorizaciónfarmacoterapéutica.

Actividad asistencial, integrada en elconcepto de gestión farmacoterapéutica ydirigida a obtener la máxima efectividad,seguridad y eficiencia de los fármacos deestrecho índice terapéutico utilizados enla práctica clínica. Esta actividad presentatres modalidades de presentación en lapráctica:

1) Control rutinario. Actividadque se dirige a optimizar el esque-ma farmacoterapéutico de pacien-tes hospitalizados o ambulatorios,que cumplen criterios de monitori-zación, en ausencia de riesgo parasu vida o su seguridad.

Es bastante frecuente que un mismopaciente sea objeto de un procedimien-to inicialmente urgente y, con posteriori-dad se proceda a su control rutinario o asu monitorización intensiva. Así, esque-matizamos en la figura el caso de unapaciente de 21 años, diagnosticada deepilepsia desde los 6 años de edad queingresa en el servicio de neurología porempeoramiento de su epilepsia. En esemomento recibe tratamiento con carba-mazepina a dosis de 1g/día y, desdehace unos pocos meses, con vigabatri-na a dosis de 3 g/día. La concentraciónplasmática de carbamazepina al ingresofue de 11.3 mcg/ml.

La paciente presenta, durante suingreso un empeoramiento de su activi-dad epiléptica, con aparición de una cri-sis generalizada tónico-clónica, conposterior aparición de sacudidas miocló-nicas multifocales (cara, brazos y pier-nas). Se instaura tratamiento con val-proato sódico que permite evidenciar alas 8 h de iniciada la perfusión de man-tenimiento una concentración plasmáti-ca de 46,9 mcg/ml. El status había cedi-do, aunque persistieron algún tiempolas sacudidas mioclónicas en brazos ypiernas.

La perfusión se mantuvo durante 40h, pasando a la vía oral tan pronto comoel paciente se estabiliza clínicamente.Seguidamente, se pauta valproato sódi-co en una forma de liberación sostenida(Depakine crono“) a dosis de 500 mg/12h y carbamazepina a dosis de 1g/día

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Entre los fármacos habitualmente monito-rizados se encuentran:

1. Analgésicos: ac acetilsalicilico, paracetamol.

2. Antibióticos: aminoglucósidos (amikacina, gentamicina, tobramicina),vancomicina.

3. Antiepilépticos: carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, etosuximida, clonacepam.

4. Analépticos respiratorios: teofilina.5. Agentes cardioactivos: digoxina,

lidocaína, procainamida, quinidina.6. Inmunosupresores: ciclosporina,

tacrolimus, sirolimus, ácido micofenólico.

7. Psicofármacos: antidepresivos tricíclicos, benzodiacepinas, litio.

8. Antineoplásicos: metotrexate.9. Drogas de abuso en orina: opiáceos,

cocaína, anfetaminas, benzodiacepinas, metadona, cannabis, fenciclidina.

5. SOLICITUD DE DETERMINACIÓN PLASMÁTICA DE FÁRMACOS

El informe de monitorización, como partede la historia clínica del paciente, debe incor-porar toda la información pertinente a estaactividad asistencial. Debe ser un impresonormalizado autorizado por la Comisión deDocumentación e Historias Clínicas y queincluye desde los datos que justifican la soli-citud de monitorización, hasta las recomen-

daciones terapéuticas que resultan de la eva-luación farmacocinética. Como mínimo, elcontenido del informe de monitorizaciónalcanzará los siguientes aspectos:

1. Datos de identificación del paciente.2. Datos de identificación del facultativo

que solicita el informe.3. Datos clínicos y analíticos relevantes:

diagnóstico, presencia de insuficienciarenal, hepática o cardiaca, creatinina sérica, albúmina, ...

4. Motivo de la petición.5. Datos referentes a la extracción de las

muestras biológicas y última dosis administrada.

6. Fármacos cuya monitorización se solicita.7. Tratamiento actual.8. Informe farmacoterapéutico que

incluirá, al menos la concentración del fármaco, su intervalo terapéutico usualy las recomendaciones terapéuticas que resulten pertinentes. El informe debe ser lo más claro y conciso posible, sin que existan dudas en su interpretación.

La figura 2 muestra un ejemplo de hojade solicitud de monitorización de concentra-ciones plasmáticas de vancomicina en unneonato ingresado en la unidad de cuidadosintensivos neonatales. El motivo de la solici-tud es un control y seguimiento del trata-miento para evitar alcanzar concentracionespotencialmente tóxicas y asegurar la efectivi-dad del tratamiento de la sepsis. En el impre-so se indica la fecha y hora de las dos extrac-ciones realizadas (determinación de la con-

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Un ejemplo clásico de monitoriza-ción intensiva la constituye el control deltratamiento con aminoglucósidos en elprematuro diagnosticado de sepsis. Lafisiología del niño en estas circunstan-cias puede modificarse de una formarápida y muy acentuada, afectando a lafarmacocinética del aminoglucósido y,en consecuencia, a la efectividad yseguridad del tratamiento. El esquemade monitorización debe ayudar a sosla-yar estas dificultades, particularmenteen la primera semana de vida de losprematuros de bajo peso.

b) Toxocinética.Actividad asistencial, integrada en

la toxicología clínica, que se dirige a laidentificación y eventual determinaciónde medicamentos y otros productosquímicos frecuentemente implicados enintoxicaciones voluntarias o accidenta-les. Esta actividad presenta dos moda-lidades de presentación:

1) Intoxicación voluntaria oaccidental por medicamentos.Actividad desarrollada sobrepacientes ambulatorios, muy fre-cuentemente niños, que acudenpor esta causa a los servicios deurgencias de los centros sanitariosdel distrito. La identificación ydeterminación en su caso se dirigea colaborar en la confirmación deldiagnóstico, a la precisión del pro-nóstico y a recomendar las pautasque minimicen o corrijan las conse-cuencias de la intoxicación.

2) Psicotropos y "drogas deabuso". Actividad desarrolladasobre pacientes ambulatorios quepresentan antecedentes y/o signosy/o síntomas de intoxicación poreste tipo de fármacos, cuando laidentificación y eventual determina-ción de estos fármacos tenganimplicaciones en el tipo de cuida-dos médicos que debe recibir elpaciente o en la confirmación deldiagnóstico.

c) Docencia e investigación. La unidad de farmacocinética debe

rentabilizar sus recursos e instalacionestanto en las actividades dirigidas a laproyección científica del servicio y delárea sanitaria en que se integra, comoen la profundización del personal sanita-rio en sus conocimientos sobre farma-coterapia.

4. CARTERA DE SERVICIOS

Es recomendable iniciar los progra-mas de monitorización con aquellos fár-macos que se consideren prioritariospara el hospital, ampliando los serviciosde forma progresiva. En general, los fár-macos que se monitorizan presentan unperfil específico: estrecho intervalo tera-péutico, excelente correlación entreconcentración plasmática y respuestafarmacodinámica, en muchas ocasionescinética no lineal y, prácticamente siem-pre, una amplia variabilidad interindivi-dual.

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centración sérica mínima – antes de laadministración – y de la concentraciónsérica máxima – extracción una horadespués de finalizar la perfusión intrave-nosa de vancomicina) y de la últimadosis administrada. El informe farmaco-terapéutico se cumplimenta con losvalores de concentración sérica de van-comicina determinados y sus respecti-vos intervalos terapéuticos. En estecaso, se recomendó un cambio en eltratamiento que afecta tanto a la dosisadministrada como al intervalo posológi-co, estableciéndose, del mismo modo,las necesidades de un nuevo control.

6. EXTRACCIÓN DE MUESTRAS

La obtención de muestras séricas deforma errónea es uno de los motivosmás habituales de interpretación inco-rrecta de los niveles plasmáticos de unfármaco. Extraer las muestras séricasen el momento adecuado es fundamen-tal para poder optimizar la informaciónderivada de la concentración determina-da. En cualquier caso, para una inter-pretación correcta, es necesario cono-cer el tiempo transcurrido entre laextracción de la muestra y la últimadosis administrada, así como, el tiempotranscurrido desde el inicio del trata-miento, para garantizar, especialmenteen tratamientos crónicos, que se haalcanzado el estado estacionario. Elestado estacionario puede definirsecomo el momento en que se alcanza el

equilibrio durante una dosificación cróni-ca, es decir cuando la cantidad de fár-maco administrado se iguala a la de fár-maco que se elimina. Si el tratamientose mantiene con una pauta de dosifica-ción constante (sin dosis de carga), elestado estacionario se alcanza en untiempo equivalente a cinco semividasde eliminación.

En general, es recomendable optimi-zar la toma de muestras de acuerdo alos siguientes criterios:

- Para la monitorización rutinaria defármacos las muestras suelen obte-nerse siempre en el “valle”, es decir,inmediatamente antes de la próximadosis. Esta práctica persigue, funda-mentalmente, reducir la incertidum-bre que se asocia a un muestreopost-administración, especialmentetras la administración oral del medi-camento.

- Los pacientes deben haber alcanza-do el “estado estacionario”. Despuésde ajustar la dosis, deben transcurrir,al menos, el tiempo equivalente a 5semividas de eliminación para queel paciente alcance el estado esta-cionario. Esta precaución es esen-cial cuando se monitoriza un trata-miento crónico, ya que, en el estadoestacionario, las concentracionesséricas son estables y nos permitenenjuiciar la concentración con rela-ción al intervalo terapéutico usual y,si es necesario, efectuar los oportu-nos ajustes en el esquema terapéuti-co.

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Figura 2. Hoja de solicitud de niveles plasmáticos de vancomicina de la UCI pediátrica e informe farmacoterapéutico emitido.


- Si se elige un tiempo de muestreodiferente del valle, deben tenerse encuenta las propiedades farmacociné-ticas de la forma farmacéutica utili-zada y la posible influencia de otrascircunstancias que, como el vaciadogástrico, modifica el proceso deabsorción.

- Las muestras obtenidas durante laperfusión intravenosa deben obte-nerse del miembro opuesto al de laadministración. Si las muestras seobtienen de una vía intravenosa,previamente ésta debe ser cuidado-samente lavada.

- Cuando este indicado obtenerlos, losniveles “pico” deben muestrearse de15 a 30 minutos después de la inyec-ción. Para los fármacos con fase dedistribución lenta, se debe dejar untiempo mayor desde el final de laadministración para garantizar quela distribución se ha completado.Así, por ejemplo, el valproato existeen el mercado en diferentes formasfarmacéuticas que dan lugar a picosde absorción entre 1 hora en el casode las suspensiones, hasta 6 horasen las formas de liberación sosteni-da. Los niveles pico obtenidos trasuna administración oral únicamentetienen valor en estudios farmacoci-néticos.

La tabla 2 recoge los tiempos ópti-mos de muestreo y tubos de recogidade la muestra para los fármacos máshabitualmente monitorizados.

7. CONOCIMIENTOS NECESARIOS YACTIVIDADES A DESARROLLAR POR EL PROFESIONAL EN LA UFFC

Los conocimientos que debe adquirirel farmacéutico responsable del áreaaparecen en la tabla 3. Por otra parte, elfarmacéutico responsable de esta uni-dad deberá llevar a cabo las siguientesactividades:

- Diseñar regímenes de dosificaciónbasados en las características far-macocinéticas y farmacodinámicasdel medicamento y adecuados a lascaracterísticas del paciente.

- Seleccionar los medicamentos y lospacientes en los que esté indicada lamonitorización.

- Establecer los tiempos óptimos demuestreo para cada esquema tera-péutico.

- Utilizar las técnicas analíticas habi-tuales en la determinación de fár-macos.

- Elaborar informes farmacoterapéuti-cos de su competencia dirigidos almédico que efectúe la solicitud demonitorización aplicando los méto-dos farmacocinéticos al diseño delos esquemas de dosificación a par-tir de la interpretación de los nivelesplasmáticos, con el objetivo de opti-mizar el tratamiento farmacológicodel paciente.

- Establecer un sistema de garantía decalidad de la unidad.

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* No se realiza la determinación en el servicio de farmacia.VALLE = Concentración sérica obtenida antes de la administración del fármaco.PICO = Concentración sérica obtenida después de la administración del fármaco. Treinta minutos después de terminarla perfusión para aminoglucósidos y una hora después para la vancomicina.

TUBO SECO CON/SIN GEL SEPARADOR

(Tapón amarillo)

TUBO CON EDTA(Tapón morado)

TUBO SECO CON/SIN GELSEPARADOR

(Tapón amarillo)

TUBO SECO CON/SIN GELSEPARADOR

(sin heparina de litio)MUESTRA DE ORINA

CARBAMACEPINAFENITOÍNAVALPROICOPRIMIDONACLONACEPAM*LAMOTRIGINA*VIGABATRINA*GABAPENTINA*DIGOXINATEOFILINAMETOTREXATE

CICLOSPORINATACROLIMUSGENTAMICINATOBRAMICINAAMIKACINAVANCOMICINA

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOSPARACETAMOL

LITIO*

OPIÁCEOSANFETAMINASBENZODIACEPINASMETADONACOCAÍNACANNABISFENCICLIDINA

VALLE ó PRE-DOSIS(15 minutos)

VALLE ó 10-12 h post-dosisVALLE ó PRE-DOSIS1º - 24 h post-dosis2º - 48 h post-dosis3º - 62 h post-dosis

VALLE

1º - VALLE2ª - PICO (60 minutos tras

finalizar la perfusión)1º - VALLE

2ª - PICO (30 minutos tras finalizar la perfusión)

VALLE

1º - 4h post-ingesta2º - 12 h post-ingesta3º - 24 h post-ingesta

VALLE

24 h.

Obtención de muestras. Tipo de tubo de recogida y nº de muestras necesarias

Tabla 2.


- Eficacia. La UFFC proporcionará informa-ción veraz y sustentada en evidenciascientíficas acerca de la eficacia de laspruebas y su aplicación clínica.

- Obtención de muestras. Deberán estardescritos, y adecuadamente difundidos, losprocedimientos para la obtención correctade las muestras, así como aquellos aspec-tos relacionados con la seguridad biológicadel manipulador y del paciente.

- Transporte y manipulación. Los procedi-mientos normalizados de trabajo incluiránlas instrucciones y normas necesariaspara asegurar la adecuada conservacióny transporte de las muestras.

FASE ANALÍTICA- Elección de sistemas analíticos cuyas

características sean adecuadas al objeti-vo asistencial y hayan sido validadas pre-viamente a su uso.

- Control interno. Deberán definirse losmateriales destinados al control de lastécnicas analíticas, la frecuencia con quese practican los controles, la recogida ytratamiento matemático de los datos, loscriterios evaluación y aceptación de losresultados y las medidas correctoras quecorresponden en caso de que los indica-dores de calidad no sean aceptables.

- Control externo. La UFFC deberá partici-par en programas de evaluación externade la calidad, organizados por organis-mos oficiales o sociedades científicas.Los procedimientos normalizados de tra-bajo deberán describir los procesos deevaluación de los resultados obtenidos yadopción de medidas correctoras.

Deberá haber un libro de mantenimientode cada instrumento, así como un registrode incidencias.

- Procedimientos normalizados de traba-jo. Este documento constituye la descrip-ción de los procedimientos de la UFFC.Se incorporarán todos los métodos analí-ticos, incluyendo reactivos, calibración,controles, etc., como la sistemática deevaluación farmacocinética y redacciónde informes (intervalos terapéuticos usua-les, cálculo de parámetros farmacocinéti-cos, normalización de recomendacionesterapéuticas, etc.).

- Validación de resultados. Ningún resul-tado deberá ser comunicado al médicosolicitante sin que haya sido validadodesde el punto de vista técnico, biológicoy clínico por el responsable de la UFFC. Es aconsejable conservar las muestrasanalíticas para repetición o contra-análi-sis, al menos, hasta la recepción del infor-me por parte del facultativo que lo solicitó.

FASE POSTANALÍTICAComo en cualquier otro informe clínico, el

farmacéutico de hospital debe garantizar queel informe de monitorización incorpora toda lainformación relevante para la toma de deci-siones clínicas. El informe deberá contener,al menos, la siguiente información.

- Número de registro del informe.- Identificación del enfermo, del médico

solicitante y del servicio o unidad dedestino.

- Identificación del responsable de lavalidación del resultado y del informefarmacoterapéutico emitido.

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8. PROGRAMA DE GARANTÍA DE CALIDAD

La UFFC tendrá implantado un sis-tema de calidad apropiado al tipo,alcance y volumen de su actividad, quedeberá estar descrito en un manual decalidad, actualizado y a disposición delpersonal de la UFFC y de la inspecciónsanitaria.

La UFFC deberá tener, como partede su sistema de calidad, un programade control interno y, siempre que seaposible, otro de evaluación externa paracada una de las determinaciones querealice. Los resultados de los controlesde calidad, así como las medidas

correctoras que surjan quedarán regis-trados y archivados durante un mínimode dos años.

El sistema de calidad deberá hacerreferencia a las tres etapas del procesode monitorización de los medicamentos.

FASE PREANALÍTICA- Información. Se facilitará a los profe-

sionales sanitarios que utilizan laUFFC información sobre el impresode solicitud, la cartera de servicios, loshorarios de trabajo, la preparación einformación que debe proporcionarseal enfermo, los intervalos terapéuticosde referencia y los tiempos de res-puesta en cada situación asistencial.

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• Programas de seguimiento individualizado de pacientes

• Influencia de los procesos de absorción, metabolización, y excreción de losmedicamentos sobre los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos

• Relación entre la concentración plasmática y la respuesta farmacológica

• Modelos y métodos de estudio en farmacocinética

• Influencia de los factores fisiopatológicos en la farmacocinética y la farma-codinamia

• Interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas

• Aplicaciones de los principios de la farmacocinética a las intoxicaciones

• Análisis instrumental y su aplicación a la determinación de fármacos en fluidos biológicos

• Programas de control de calidad en farmacocinética clínica

• Manejo de aplicaciones informáticas en farmacocinética

Tabla 3.

Conocimientos necesarios para el desarrollo de las actividades de farmacocinética clínica


• Intervalo terapéutico estrecho.• Presencia de factores fisiopatológicos

que afecten, significativamente, a cual-quier proceso de LADME.

• Evaluación de la adherencia al trata-miento.

• Identificación de interacciones medica-mentosas en el ámbito cinético, particu-larmente los fenómenos de inducción oinhibición enzimática.

Actualmente, la monitorización de fárma-cos está considerada por muchos clínicoscomo una parte rutinaria de la práctica clínica

habitual. No obstante, también ha sido pues-ta de manifiesto la escasa evidencia científi-ca respecto a la utilidad de la determinaciónde las concentraciones plasmáticas de fár-macos en los resultados terapéuticos definiti-vos sobre el paciente.

Tonkin y Bochner revisaron estas eviden-cias y concluyeron que, efectivamente, nohay un ensayo clínico controlado, con undiseño específico, que permita establecer losbeneficios de la monitorización de fármacosen los resultados obtenidos en el paciente.Sin embargo, hay otros ejemplos de estudios

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- Identificación del tipo de muestra.- Fecha de obtención de la mues-

tra y de emisión del resultado.- Resultado de la determinación

analítica.- Unidades de expresión de los

resultados.- Intervalo terapéutico usual.- Recomendaciones terapéuticas

explícitas.

El grupo de trabajo para laEvaluación y Mejora de la calidad en losServicios de Farmacia Hospitalaria(Programa VALOR) de la SociedadValenciana de Farmacia Hospitalariapublicó, en colaboración con laConselleria de Sanidad, una propuestade indicadores de calidad para las dis-tintas áreas de actividad. El modelo deevaluación de calidad aplicado estábasado en el modelo de Donabedian(estructura, proceso y resultado) y en lametodología de la evaluación de laEFQM (European Foundation for QualityManagement). En este programa, lafarmacocinética clínica se englobadentro de las áreas de actividadesterapéuticas. El grupo de trabajo haconsensuado criterios explícitos refe-rentes a elementos estructurales, ele-mentos de proceso (determinacionesanalíticas, informes farmacocinéticos yfarmacocinética clínica avanzada) y ele-mentos de resultado, así como un mapade indicadores dirigido a la calidad de lacartera de servicios, de las solicitudesfarmacocinéticas, de las determinacio-

nes, del seguimiento de los pacientes yde efectividad de proceso. La tabla 4muestra la definición de los alguno delos indicadores que conforman estemapa.

9. MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS

La premisa fundamental en monitori-zación de fármacos es que la intensidaddel efecto farmacodinámico se correla-ciona más estrechamente con la con-centración plasmática que con la dosisdel fármaco. Debido a las grandes dife-rencias individuales tanto en la magni-tud y extensión de los procesos deabsorción, distribución, metabolismo yexcreción de los fármacos, una mismadosis de fármaco puede tener efectosdistintos en individuos diferentes; eincluso en el mismo individuo, en dife-rentes momentos. Monitorizando la con-centración plasmática del fármaco, sepueden identificar las característicaspropias de cada individuo y ajustar ladosis para el mismo, minimizando lavariabilidad en la respuesta farmacodi-námica y, en definitiva, proporcionandouna terapia efectiva y segura.

Por tanto, la monitorización de fár-macos estará indicada, al menos, en lassiguientes circunstancias:

• Acusada variabilidad interindivi-dual: fármacos cuya relacióndosis/concentración plasmática esmuy variable entre diferentes indivi-duos.

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Tabla 4.

Mapa de indicadores. La tabla recoge algunos de los indicadores propuestos en el programa VALOR

Indicador dirigido a Indicador (numerador) Indicador (denominador)

Calidad de la cartera de servicios Nº solicitudes de monitorización FC Nº solicitudes de

de fármacos incluidos en la cartera monitorización FC

de servicios

Calidad de solicitudes de FC Nº muestras desechadas

(no analizadas tras su recepción) Nº muestras recibidas

Calidad de las determinaciones Nº muestras analizadas

con valores desechados Nº muestras analizadas

Seguimiento de pacientes Nº de pacientes ingresados Nº pacientes

monitorizados de [X] ingresados

(X= antibióticos aminoglucósidos, monitorizados de [X]

vancomicina, litio, etc.) con niveles

plasmáticos dentro del ámbito

terapéutico

Prevalencia de efectividad Nº pacientes con niveles plasmáticos Nº pacientes con

de los fármacos incluidos en la cartera niveles plasmáticos

de servicios dentro del ámbito de fármacos incluidos

considerado terapéutico en la cartera de servicios


que, a pesar de no disponer del diseñoideal, proporcionan conclusiones clínica-mente relevantes. Así, un estudio obser-vacional no controlado mostró que latoxicidad por digoxina era más habitualen un hospital que carecía de un accesorápido y sencillo a un servicio de monito-rización de fármacos que en otro dondese disponía del mismo. Del mismo modo,en un meta-análisis se observó que latoxicidad asociada a digoxina, teofilina yaminoglucósidos era menor cuando ladosificación se realizaba sobre la basede los resultados de la monitorización(odds ratio = 0,35). Otros estudios handetectado beneficios clínicos, como unareducción en la dosis acumulada de ami-noglucósidos junto a una disminución dela estancia hospitalaria o un aumento enel número de pacientes controlados conantiepilépticos cuando en el seguimientode los pacientes se ha incluido la monito-rización sérica de las concentraciones delos fármacos.

La utilidad de la monitorización noreside, básicamente, en conocer la con-centración sérica del fármaco; esimprescindible la adecuada interpreta-ción por un especialista del resultadoobtenido. Destache y cols realizaron unestudio prospectivo en dos grupos depacientes a los que se les administrabagentamicina. En ambos grupos se reali-zó la determinación de las concentracio-nes séricas del aminoglucósido, perosolo en uno de ellos los ajustes posoló-gicos se realizaron, siempre, de acuerdoa las recomendaciones de expertos en

monitorización. En el otro grupo, nosiempre ocurría esto. Los autores con-cluyeron que, en el primer grupo, erainferior la estancia hospitalaria y el tiem-po transcurrido hasta la resolución delos síntomas. La principal limitación deeste estudio es la asignación no aleato-ria de los pacientes a los grupos.Resultados similares a estos fueronobtenidos por Botha y cols que presen-tan un incremento del 55% en el núme-ro de pacientes pediátricos con epilep-sia clínicamente controlados, al incorpo-rar a la monitorización farmacológica losprincipios farmacocinéticos.

Si aceptamos el axioma de que exis-te una mejor relación entre la concentra-ción sistémica del fármaco y el efectoobtenido que entre la dosis administraday el efecto, el diseño de estudios dosis-concentración pueden ser de utilidad.En este ámbito, los estudios que com-paran los ajustes posológicos con elobjetivo de alcanzar unas determinadasconcentraciones finales son claramentefavorables a la monitorización farmaco-lógica. En estos casos, el problema esdisponer de intervalos terapéuticos ade-cuadamente definidos, en los cuales lamayor parte de los pacientes tienen unriesgo reducido de toxicidad y una ele-vada probabilidad de efectividad. Latabla 5 recoge los intervalos terapéuti-cos generalmente recomendados paraun grupo de fármacos habitualmentemonitorizados.

Las evidencias que definen estosintervalos son discutibles. El límite

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Tabla 5.

Intervalos terapéuticos habitualmente empleados en la monitorización de fármacos

FÁRMACOS INTERVALO TERAPÉUTICOANTIEPILÉPTICOS:Carbamacepina 4-12 mg/mlFenitoína 7-20 mg/mlFenitoína libre 1-2 mg/mlFenobarbital 10-40 mg/mlAcido valproico 50-100 mg/mlPrimidona 5-15 mg/mlClonazepam 15-70 ng/ml

BRONCODILATADORESTeofilina 8-20 mg/ml

6-10 mg/ml Apnea neonatal

CARDIOTÓNICOSDigoxina 0.8-2.0 ng/ml

INMUNOSUPRESORESCiclosporina <6meses 250-375 ng/ml Trasplante renal

>6meses 250-350 ng/ml

< 1 mes 350-450 ng/ml Trasplante hepático2-6 meses 250-350 ng/ml>6meses 150-250 ng/ml

<6 semanas 300-420 ng/ml Trasplante cardiaco6-12semanas 180-300 ng/ml>12 semanas 120-250 ng/ml

100-300 ng/ml Trasplante médula ósea

Metotrexato 24 horas >5 mmol/l(Concentraciones asociadas 48 horas >0.5 mmol/lcon riesgo de toxicidad) 72 horas >0.05 mmol/l

ANTIMANÍACOSLitio 0.5-0.15 meq/l

ANTIBIÓTICOSCmin (mg/ml) Cmax (mg/ml)

Amikacina <5 20-30Gentamicina <2 5-12Tobramicina <2 5-12Vancomicina 5-10 20-40

DROGAS DE ABUSO EN ORINAAnfetaminas >1000 ng/mlBarbitúricos >200 ng/mlBenzodiacepinas >100 ng/mlCannabis > 50 ng/mlCocaína > 300 ng/mlOpiáceos >300 ng/ml

TOXICOLOGÍAParacetamol > 200 mg/ml a las 4 horas de la ingesta

> 50 mg/ml a las 12 horas de la ingesta


En términos generales, los modelos farma-cocinéticos compartimentales son estructurasmatemáticas que establecen relaciones dediferente complejidad entre la concentraciónplasmática y el tiempo. El análisis de regresiónpermitirá establecer la dependencia entreestas variables y, el análisis de correlaciónpermitirá fijar el grado de dicha dependencia.De este modo es posible obtener los paráme-tros farmacocinéticos que estructuran desde elpunto de vista matemático la mencionadarelación entre la concentración y el tiempo.

La regresión lineal por mínimos cuadradosrelaciona mediante la ecuación de una línearecta los pares de valores concentración plas-mática-tiempo. No obstante, para llegar a lalinealidad es necesario, en algunos casos,realizar transformaciones en una o ambasvariables.

El análisis de regresión no lineal utilizaalgoritmos iterativos, que partiendo de un valorinicial de los parámetros (estimadas iniciales),permiten estimar el conjunto de parámetrosfarmacocinéticos que minimizan la funciónobjetivo o suma de desviaciones cuadráticasponderadas. Uno de los más utilizados es elalgoritmo de búsqueda directa o simplex,método que busca el mínimo de la funciónobjetivo por un procedimiento geométrico.

Los algoritmos de gradiente (método deGauss-Newton y método de Mardquart-Levenberg) evalúan las derivadas de la fun-ción objetivo con respecto a los parámetrosfarmacocinéticos inicialmente propuestos(estimadas iniciales). La información obtenidase emplea para determinar la proporción decambio de cada parámetro y conseguir mini-mizar las diferencias entre las concentracio-

nes observadas y las predichas con los pará-metros del modelo. El mínimo se consideraalcanzado cuando las diferencias entre cadauno de los parámetros estimados en una ite-ración previa y la actual son inferiores al crite-rio de convergencia definido. Estos algoritmosal utilizar derivadas proporcionan medidas deprecisión en la estimación de los parámetros yademás tienen la ventaja de ser rápidos y efi-caces, pero al ser numéricamente complejos(cálculo matricial) van lentamente hacia lasolución y son propensos a “rebotar” en losalrededores de la respuesta verdadera, aveces, sin reconocerla. Además su efectividaddepende mucho de los valores de las estima-das iniciales incorporadas, ya que si éstosestán muy alejados de los verdaderos pará-metros pueden encontrar un falso mínimo.

El limitado número de datos concentra-ción-tiempo de los que suele disponerse enestudios de farmacocinética clínica implicauna perdida de precisión de los parámetrosestimados de forma individualizada. Esta per-dida de precisión puede dar lugar a la estima-ción de parámetros individuales muy alejadosdel intervalo de variación de los parámetros deuna población con características fisiopatoló-gicas similares a las del paciente monitoriza-do. Con objeto de paliar este problema seintrodujo en farmacocinética clínica el métodode estimación bayesiana.

Los métodos bayesianos utilizan informa-ción de las concentraciones que alcanza elfármaco en el paciente (información actual) ydel comportamiento cinético (parámetros far-macocinéticos) del fármaco en una poblaciónde características fisiopatológicas similares alas del paciente (información previa).

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inferior del intervalo terapéutico se defi-ne como la concentración sérica (o áreabajo la curva) a partir de la cual la inci-dencia del efecto terapéutico empieza aser significativa. Del mismo modo, ellímite superior quedaría delimitado porla concentración sérica a partir de lacual la probabilidad de aparición deefectos tóxicos es significativa.

Doherty evaluó la incidencia de toxi-cidad y efectividad en pacientes quetomaban digoxina según las concentra-ciones séricas alcanzadas. La mayoríade pacientes con valores inferiores a 2ng/ml no mostraron signos de toxicidad,pero tampoco lo hicieron un número sig-nificativo de pacientes con concentra-ciones entre 2 y 3 ng/ml. Igualmente, hasido cuestionado, el límite inferior delintervalo terapéutico de la fenitoína.Algunos autores detectan alrededor deun 20-40% de pacientes con epilepsiageneralizada con un control excelentede su enfermedad con concentracionesséricas de 10-20 mg/l. Tratar de incre-mentar estas concentraciones en el tra-tamiento crónico de estos pacientes noaportaría ningún beneficio clínico yaumentaría el riesgo de yatrogenia. Portanto, es fundamental tener siemprepresente que el ámbito de valores querepresentan el intervalo terapéuticousual fue establecido de forma poblacio-nal y si aceptamos que el objetivo fun-damental de la farmacocinética clínicaes la individualización posológica deltratamiento, los valores experimentales

obtenidos deben ser considerados en elcontexto clínico de cada paciente y susrequerimientos específicos deben serevaluados en función de la respuestafarmacológica individual. Esta posiciónnos llevaría a monitorizar al paciente enfunción de una concentración objetivoque puede variar de un paciente a otro eincluso en un mismo paciente en distin-tos episodios pero buscando siempreuna respuesta efectiva y segura.

Desde el punto de vista de la eficien-cia de la monitorización farmacológicaquedan, pues, todavía muchas interro-gantes por contestar. ¿Justifican loscostes asociados a la monitorización losresultados obtenidos? La falta de estu-dios rigurosos en este campo nos llevaa considerar que se trata de una prácti-ca altamente eficiente y, por tanto, reco-mendable en la monitorización de fár-macos en poblaciones o individuos dealto riesgo, debiéndose de evitar su uti-lización de forma rutinaria.

10. METODOS DE ESTIMACIÓN DE PARÁMETROSFARMACOCINÉTICOS INDIVIDUALES

Una correcta monitorización clínicarequiere el cálculo o estimación de losparámetros farmacocinéticos del pacien-te. Para ello, es fundamental, disponerno sólo de sus datos biométricos y far-macoterapéuticos, sino también de unmodelo cinético previamente validado.

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Clásicamente, la variabilidad interindivi-dual se considera la suma de dos tipos devariabilidad, una variabilidad mediada porefectos fijos tales como datos biométricos ofisiopatológicos, y cuya influencia sobre larespuesta cinética queda cuantificada por losdenominados parámetros farmacocinéticosde efecto fijo, y una variabilidad aleatoriaresidual (h), que describe las desviaciones delos parámetros farmacocinéticos individualesrespecto a los poblacionales. Por definición,esta variabilidad sigue una distribución nor-mal de media cero y varianza var(h), quepermitirán cuantificar la variabilidad residualinterindividual.

La variabilidad intraindividual está asimis-mo, relacionada con las variables indepen-dientes y, en consecuencia, cuantificadamediante el modelo farmacocinético y tam-bién con una variabilidad residual, no atribui-ble o predicha por el modelo farmacocinético,procedente de distintas fuentes de errorconocidas o no, tales como el error de la téc-nica analítica, la inexactitud del modeloestructural, el error en la obtención de lamuestras,... Estos errores se engloban enuna variable aleatoria intraindividual (e), quepor definición se distribuye normalmente conuna media de cero y una varianza var(e).

11.1. Métodos paramétricos de estimación de parámetros farmacocinéticos

1. Método simple (NAIVE)Evalúa, conjuntamente, todos los datos

disponibles concentración plasmática-tiempocomo si se tratase de un sólo individuo, ajus-

tándolos al modelo farmacocinético seleccio-nado. La estimación de los parámetros far-macocinéticos suele realizarse medianteregresión no lineal ponderada.

Los datos concentración-tiempo puedenemplearse directamente (método de combi-nación simple de datos) o como valores pro-medio (método de promedio simple dedatos).

2. Método estándar en dos etapasUtiliza, en primer lugar, un análisis de

regresión no lineal ponderada de los datosconcentración-tiempo para obtener estima-ciones de los parámetros farmacocinéticosde cada individuo. En una segunda etapa, secalculan los valores medios y la dispersión delos parámetros de la población estudiada.

Este método requiere, al menos, una con-centración sérica por cada parámetro estima-do. Es un procedimiento sencillo, que propor-ciona buenas estimaciones de los paráme-tros poblacionales cuando se dispone de unnúmero amplio de pacientes y concentracio-nes plasmáticas.

3. Método iterativo bayesiano en dos etapas

Este método puede utilizar como estima-das iniciales, los parámetros farmacocinéti-cos poblacionales medios obtenidos median-te el método estándar en dos etapas o, alter-nativamente, los procedentes de datos biblio-gráficos. Se realiza una estimación bayesia-na de los parámetros farmacocinéticos indivi-duales, calculándose posteriormente los nue-vos valores medios de los parámetros farma-cocinéticos y su dispersión.

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Así pues, la aplicación del teorema deBayes o de máxima probabilidad a pos-teriori, permite describir la relación cuan-titativa entre las probabilidades previas yposteriores de que un paciente presenteunos determinados parámetros farmaco-cinéticos. Esta situación será tanto másexacta y precisa cuanto mejor y másespecífica sea la información disponibleen el método bayesiano para realizar suspredicciones.

Inicialmente, se considera al pacientecomo un sujeto que forma parte de unapoblación caracterizada por unos valoresde los parámetros farmacocinéticos.Conforme se dispone de información delas concentraciones séricas, el pacientese considera como un individuo únicocuyos parámetros son diferentes, aun-que semejantes, al resto de la población.

Cuando la distribución de los paráme-tros es normal, la estimación es similar ala empleada en la regresión no lineal pormínimos cuadrados, pero incluyendo enla función objetivo que se pretende mini-mizar un término que evalúa las diferen-cias entre los parámetros estimados (P)en el paciente a partir de los datos denivel sérico introducidos y de los paráme-tros medios de la población. La expresiónempleada adopta entonces la siguienteforma:

Es posible realizar el proceso de ajus-te bayesiano con una sola concentraciónsérica, aún cuando el número de paráme-tros a estimar sea mas de uno. Si no exis-tiesen concentraciones séricas, los térmi-nos del primer sumando de la expresiónse anularían, por lo que se obtendrían enel paciente valores a priori de los paráme-tros farmacocinéticos similares a lospoblacionales. A medida que aumenta lainformación individual del paciente, elpeso de los datos del paciente aumenta yla contribución de los valores poblaciona-les en el resultado final del ajustado escada vez menor, aproximándose el análi-sis al de una regresión no lineal conven-cional.

Por tanto, las principales ventajas de laestimación bayesiana se pueden resumiren su flexibilidad en la utilización de datosy en que precisa una información experi-mental mínima. Las principales limitacio-nes residen en la necesidad de disponerde una información poblacional correcta yde un soporte informático adecuado.

11. METODOS DE ESTIMACIÓN DE PARÁMETROSFARMACOCINÉTICOS POBLACIONALES

La farmacocinética poblacional sebasa en el análisis de la variabilidadinter e intraindividual de las concentra-ciones plasmáticas de los fármacos y delos parámetros farmacocinéticos que lascondicionan.

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n (yi-yi)2 p (Pk - Pk)2

Φ = Σ + Σ i=1 σ2 k=1 ωk

2


mación de la distribución en forma de espi-gas que representan regiones de alta proba-bilidad.

12. FARMACOCINÉTICA EN CIRCUNSTANCIAS FISIOLÓGICASESPECIALES.

Con frecuencia, deben utilizarse medica-mentos en circunstancias muy particularesdesde un punto de vista biológico, como elembarazo, la lactancia, la tercera edad o enenfermos hepáticos y renales. Los importan-tes cambios farmacocinéticos y farmacodiná-micos que tienen lugar en estos períodos dela vida exigen un enfoque terapéutico dife-renciado.

12.1 Farmacocinética en la mujer embarazada y el feto

El embarazo se acompaña de acusadoscambios fisiológicos que pueden modificar lafarmacocinética de los medicamentos.Durante la última parte del embarazo tienelugar una disminución de la motilidad gas-trointestinal, que condiciona un incrementoen la absorción de fármacos poco solubles yuna disminución de la absorción de sustan-cias que sufren metabolismo en la paredintestinal.

El incremento del volumen de distribucióndurante el segundo y tercer trimestres delembarazo disminuye la concentración de fár-macos. A consecuencia de una reducción dela albúmina plasmática (aproximadamente deun 20 %) y un incremento de las glicoproteí-nas (aproximadamente de un 40 %) en los

tres últimos meses del embarazo, la fracciónlibre de fármacos de carácter ácido como eldiazepam, la difenilhidantoína o el valproato,puede estar significativamente elevada en elúltimo trimestre y, paralelamente, disminuidala de las sustancias básicas.

Al final del embarazo se duplica el flujorenal, con un incremento en la eliminación defármacos polares como los aminoglucósidos.Asimismo, también disminuyen las concen-traciones de litio y digoxina debido al incre-mento de la filtración glomerular al final delperiodo gravídico.

Los altos niveles de progesterona suelenprovocar una inducción en el sistema micro-somal hepático. Se incrementa el aclara-miento de fármacos como la carbamacepina,el fenobarbital, la difenilhidantoína y el val-proato, haciendo necesario monitorizar susniveles plasmáticos para garantizar un con-trol adecuado de la posología.

12.1.1 Paso de fármacos a través de la placenta.

La velocidad y magnitud de paso de medi-camentos a través de la barrera placentariaestán determinados por principios similares alos que rigen el paso de barreras celulares enotras partes del organismo. Los factores que,con relación al fármaco, determinan estepaso son:

• El gradiente de concentración en amboslados de la barrera placentaria. Lamayoría de los fármacos cruzan por sim-ple difusión desde la zona de alta con-centración a la de baja. No es, sinembargo, el único mecanismo, ya que

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Estos valores poblacionales baye-sianos se utilizan como nuevas estima-das iniciales, de tal forma que este pro-ceso de puede continuar de forma itera-tiva. Las diferencias entre las mediaspoblacionales obtenidas cada vez seránprogresivamente menores. El procesotermina cuando se alcance el criterio deconvergencia establecido o las diferen-cias no sean significativas.

La principal ventaja de este métodoes el menor número de muestras séri-cas necesarias por paciente.

4. Modelo de efectos mixtosDesarrollado por Beal y Sheiner, el

modelo farmacoestadístico de efectosmixtos tiene como objetivo calcularaquellos parámetros de efecto fijo y ale-atorio (modelo de efectos mixtos), quetengan la máxima probabilidad de cuan-tificar la variabilidad tanto interindividualcomo intraindividual en una sola etapa.

La complejidad matemática delmétodo requiere un software específico.El más utilizado es el NONMEN®(Nonlinear Mixed-Effect Modelling). Laaproximación que realiza se basa en lalinealización del modelo farmacoesta-dístico mediante series de Taylor de pri-mer orden con respecto a las variablesque cuantifican los efectos aleatorios.

Probablemente, se trata del métodomás utilizado y validado en el análisisfarmacocinético y farmacodinámicopoblacional y una de sus mayores ven-tajas es la posibilidad de usar datos pro-cedentes de la práctica clínica diaria.

11.2. Métodos no paramétricos deestimación de parámetros farmacocinéticos

Muchos parámetros farmacocinéti-cos no siguen una distribución normal.Por ello, se utilizaron distribuciones log-normales, en las cuales los logaritmosde los parámetros se distribuían normal-mente. Además, muchas de las pobla-ciones con las que trabajamos se com-ponen, a su vez, de subpoblaciones; porejemplo de metabolizadores lentos,rápidos e intermedios, cuyas proporcio-nes pueden variar según la raza.Lindsay y Mallet propusieron, comosolución al modelado poblacional, la uti-lización de distribuciones de probabili-dad discretas (no continuas), en las cua-les no se realiza ninguna asunción para-métrica previa.

1. Método no paramétrico de máxima verosimilitud (NPML).

No asume ningún tipo especial dedistribución de los parámetros farmaco-cinéticos, sino que los considera comofunciones de densidad de probabilidaddiscretas obtenidas a través de un ajus-te de máxima verosimilitud. Este métodoes capaz de identificar subpoblacionestales como diferentes tipos de metaboli-zadores, etc.

2. Método no paramétrico de máxima expectación (NPEM).

Propuesto por Schunitzky, utiliza fun-ciones de densidad de probabilidad con-junta. El método proporciona una esti-

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12.2 Farmacocinética del recién nacido y el niño.

Los conocimientos sobre el uso racionalde fármacos en el niño y la farmacocinéticapediátrica son totalmente rudimentarios,debido a las dificultades técnicas y éticas desu estudio en estas edades. Adicionalmente,la farmacología pediátrica ofrece dificultadesadicionales al trabajar sobre individuos, parti-cularmente los recién nacidos a término oprematuros, que sufren rápidos y continuoscambios de peso, composición y madurezcorporal.

La anatomía y fisiología del tracto gas-trointestinal varían continuamente desde elnacimiento hasta la edad adulta. Los cambiosmás bruscos se producen las 2-4 primerassemanas de la vida. El pH y el peristaltismogástrico influyen en la estabilidad y absorciónde muchos fármacos. El peristaltismo sueleafectar sobre todo al tiempo de aparición delpico plasmático, que se retrasa por ejemploen el caso del paracetamol y la fenitoína. Eltracto intestinal del feto es rápidamente colo-nizado después del nacimiento. Los microor-ganismos de la flora intestinal, distintossegún tome lactancia natural o artificial elrecién nacido, probablemente intervienen enla hidrólisis de las sustancias conjugadas,excretadas por la bilis. Esta excreción biliar,también inmadura, condiciona un déficit de lacirculación enterohepática para algunos fár-macos.

La absorción cutánea puede incremen-tarse hasta valores peligrosos, debido al del-gado estrato córneo y al alto grado de hidra-tación de la piel de los recién nacidos yniños.

El recién nacido tiene mucho mayor con-tenido de agua que el adulto y menor cantidadde grasa. En el recién nacido el contenido enagua es de un 75% del peso corporal, alcan-zando un 85% en el prematuro. La proporciónde agua extracelular es también elevada en elmomento del nacimiento (un 45 % aproxima-damente). En los niños habrá diferencias enlos volúmenes aparentes de distribución enrelación con el adulto y, en consecuencia,también en las concentraciones plasmáticas.

La fracción libre de fármacos se encuen-tra, en general, incrementada en el reciénnacido. Hay una disminución de la unión aproteínas plasmáticas por parte de los fárma-cos, por varias razones:

a) Disminución de la concentración deproteínas séricas.

b) Baja capacidad de unión a las proteí-nas plasmáticas.

c) La bilirrubina, los ácidos grasos y losesteroides libres desplazan de su lugarde unión a los medicamentos.

d) El pH de la sangre del recién nacido esmas bajo que el del adulto.

La digoxina, por ejemplo, muestra en losprimeros meses de vida niveles plasmáticosmás reducidos de lo esperado, pero con unamayor proporción de fármaco libre y farma-cológicamente activo, dato crucial en la valo-ración de su eficacia terapéutica y los posi-bles efectos tóxicos. Con otros fármacoscomo el ácido acetil-salicílico, se produce undesplazamiento de la bulirrubina de sus luga-res de unión, con riesgo de aparición dequernicterus y alteraciones neurológicas.

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existen para ciertas sustanciasmecanismos de transporte facilita-do (glucosa) e incluso de transpor-te activo (iones y aminoácidos).

• El peso molecular. Cuando está pordebajo 500 dalton, como ocurrecon la mayoría de los fármacos, sutransferencia es fácil. Por encimade 1000 dalton el paso de sustan-cias se retarda hasta resultar impo-sible.

• La afinidad del medicamento porlas proteínas plasmáticas. Engeneral, sólo es susceptible deatravesar la barrera placentaria lafracción no unida a las proteínasplasmáticas.

• El grado de disociación. Sólo laatraviesan las moléculas que estánen estado no ionizado, dependien-do éste del pH del medio y del pKadel fármaco.

• La liposolubilidad. Cuanto más lipo-soluble sea la molécula más fácil-mente atravesará la barrera pla-centaria.

En lo referente a la placenta, latransferencia de medicamentos estainfluenciada por las siguientes circuns-tancias:

• El espesor de la barrera, que varíasegún la etapa de gestación.

• La superficie placentaria.• El flujo sanguíneo placentario.• Las soluciones de continuidad de la

membrana placentaria.

• En otro orden, la placenta, queposee sistemas enzimáticos oxida-tivos, puede, por sí misma, meta-bolizar algunos fármacos.

12.1.2. Procesos farmacocinéticosen el feto.

Una vez que el fármaco ha atravesa-do la placenta, el fármaco se distribuyea la circulación general del feto a travésde los vasos del cordón umbilical, con loque parcialmente se elude su paso porel hígado. La fijación a proteínas plas-máticas y tisulares es reducida y sus-tancias como las sulfamidas, barbitúri-cos, o difenilhidantoína, tienen fraccio-nes libres plasmáticas más elevadas enel feto que en la madre. Dado que labarrera hematoencefálica está pocodesarrollada, las sustancias pasan fácil-mente al SNC.

Los sistemas metabólicos del feto sevan desarrollando a lo largo del embara-zo. El hígado fetal posee el sistema delcitocromo P-450 a partir ya del segundomes, incrementándose su actividad en elsegundo trimestre del embarazo. Pero,por regla general, la capacidad de meta-bolizar sustancias del feto es inferior a lade los estadios postnatales.

La eliminación de fármacos y xeno-bióticos es fundamentalmente placenta-ria, aunque también existe una elimina-ción renal por la orina fetal hacia el líqui-do amniótico, dando lugar, en este caso,a un fenómeno de recirculación por lacontinua deglución de este líquidoamniótico por parte del feto.

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cinética de los medicamentos. Los mecanis-mos homeostáticos son menos eficaces en elanciano, lo que puede modificar la acción delos medicamentos. Algunos órganos, espe-cialmente el sistema nervioso central, sonmás sensibles a la acción de las drogas. Enlas edades avanzadas de la vida aparecencambios en la respuesta inmunitaria queaumenta la incidencia de reacciones alérgi-cas. La pluripatología que suele acompañaresta edad de la vida da origen a una politera-pia no exenta de riesgos. Por último, existeuna evidente variabilidad interindividual en lasusceptibilidad a los medicamentos.

De forma global, aunque en el ancianoexisten cambios en la función gastrointesti-nal, puede considerarse que la absorción defármacos por esta vía se encuentra relativa-mente dentro de los límites de la normalidad.

Al llegar a la vejez suele haber un aumen-to de contenido de grasa y una disminucióndel agua intracelular. Algunas sustancias lipo-solubles, como los barbitúricos muestran unvolumen de distribución aumentado y, contra-riamente, los medicamentos hidrosolublescomo el paracetamol tienen un volumen dedistribución menor y alcanzan niveles plasmá-ticos más altos que en el adulto.

También presenta el anciano modificacio-nes en las proteínas plasmáticas, con undescenso en la cantidad de albúmina séricaque disminuye la fracción unida a proteínasde algunos fármacos como la fenitoína.

La disminución fisiológica de la funciónrenal en el anciano es la causa más impor-tante de acumulación de fármacos en elanciano. En pacientes por encima de 80años, la tasa de filtración glomerular es de

40-70 ml/min, sin signos de insuficienciarenal, e incluso con niveles de creatininaplasmática casi normales. La tasa de filtra-ción glomerular disminuye aproximadamenteen 1 ml/minuto/l,73m2 cada año a partir de los20. Adicionalmente, es habitual que el ancia-no tenga disminuido el flujo sanguíneo renaly la secreción activa tubular.

13. FARMACOCINÉTICA EN CIRCUNSTANCIAS PATOLÓGICASESPECIALES.

13.1. Enfermedad hepática.La insuficiencia hepática, que puede afec-

tar muy especialmente a su capacidad debiotransformación, se produce por causasdiversas como hepatitis, intoxicaciones oalcoholismo.

La cirrosis produce una disminución en lasecreción biliar que reduce la absorción defármacos liposolubles. En la insuficienciahepática puede producirse un aumento en labiodisponibilidad oral de algunos fármacos,por disminución del efecto de primer pasodebido al déficit en la actividad enzimática oa la reducción del flujo sanguíneo en la porta.

La fracción libre de fármaco suele estarincrementada en pacientes con insuficienciahepática, especialmente en fármacos que seunen apreciablemente a las proteínas plas-máticas, dada la reducción de la albúmina yde la alfa-l-glucoproteína ácida. Los pacien-tes que desarrollan ascitis presentan, asímismo, un incremento en el volumen aparen-te de distribución de numerosos fármacos,por aumento del fluido extracelular.

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La permeabilidad de la barrera hema-toencefálica no adquiere importanciahasta por lo menos el primer mes de vida.

La mayoría de los estudios sugierenque el metabolismo de los fármacos esmás lento en el recién nacido, alcanzandolas tasas del adulto entre los primerosmeses y el año. Tienen una reducida acti-vidad hepática de los sistemas enzimáti-cos implicados en las reacciones de oxi-dación, hidroxidación y glucuronidación,mientras que la sulfoconjungación y ladesmetilación son relativamente similaresa las del adulto. Fármacos como el feno-barbital, la teofilina o la fenitoína, mues-tran en el recién nacido normal y prema-turo un alargamiento de su semivida. Losniños mayores, paradójicamente, meta-bolizan algunos fármacos más rápido queel adulto, probablemente debido a quepresentan una relación pesocorporal/peso hepático un 50 % mayorque el adulto.

La función renal en el recién nacidoestá reducida. Su tasa de filtración glo-merular, ajustada a la superficie corporal,es un 30-40 % de la del adulto, igualán-dose hacia el 4º - 6º mes de vida. Estehecho, se ejemplifica muy bien en la eli-minación de la gentamicina, con unasemivida de aproximadamente 18 horasen el recién nacido prematuro de menosde 2 días, 6 horas en el prematuro de 5-22 días, 3 horas en niños de 1-4 semanasy 2 horas en el adulto. La secreción yreabsorción tubular alcanza las tasas deladulto alrededor del séptimo mes de vida.El pH urinario es más ácido en el recién

nacido que en niños mayores, potencián-dose la excreción de bases débiles yretrasando la secreción de ácidos débiles.

12.3. Excreción de medicamentospor la leche materna.

El paso de sustancias a la lechematerna, influido sobre todo por la capa-cidad de unión del fármaco a las proteí-nas plasmáticas y por el grado de ioni-zación de la sustancia a pH fisiológico,se realiza por uno de los mecanismossiguientes:

a) Difusión simple transcelular, en elcaso de pequeñas moléculas noionizadas como el alcohol, o inter-celular, a través de la unión intra-alveolar, que explica el paso desustancias como el interferón ylas inmunoglobulinas.

b) Para las sustancias ionizadas, ladifusión está gobernada por el pHdel plasma (7,4) y el de la leche(6,9), pasando las bases másfácilmente a la leche que las sus-tancias ácidas.

c) Transporte activo.

12.4. Medicación en el anciano.Las especiales características fisio-

lógicas y fisiopatológicas del anciano,motivan la necesidad de considerarlouna población especial desde el puntode vista de la terapéutica medicamento-sa. Existen, para ello, una suma de fac-tores objetivos. Con el incremento de laedad aparecen cambios en la farmaco-

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ción a través del riñón, como los aminoglucó-sidos o la digoxina, se han establecido corre-laciones entre su aclaramiento plasmático yla funcionalidad renal expresada mediante elaclaramiento de creatinina. Este tipo decorrelaciones permite predecir el cambio enla eliminación del fármaco sobre la base de lafuncionalidad renal del paciente, y son muyútiles para individualizar su posología.

En los pacientes con enfermedad renalterminal, las técnicas depurativas como lahemodiálisis, la diálisis peritoneal continuaambulatoria, la hemodiafiltración o la hemo-perfusión, compensan la eliminación de losfármacos. Estas situaciones complican losesquemas posológicos, al coexistir de formaintermitente periodos interdialíticos, donde elcomportamiento cinético se corresponde conla situación fisiopatológica basal del paciente,su insuficiencia renal, con periodos de diáli-sis, donde la eliminación forzada puedemodificar enormemente los niveles de fárma-co en el organismo.

14. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA

Tradicionalmente, la utilidad de la monito-rización de fármacos se ha justificado a partirde indicadores de intermedios de resultado.Entre ellos pueden citarse el aumento delporcentaje de pacientes con concentracionesséricas en el intervalo terapéutico habitual, ladisminución del porcentaje de muestras bio-lógicas inadecuadamente obtenidas o deresultados erróneamente interpretados,incluso se ha intentado medir la eficiencia del

proceso a través de la reducción de dosis y,por tanto, de costes hospitalarios.

Desde otra dimensión, la atención farma-céutica, definida como “la provisión respon-sable de la terapia farmacológica con el obje-tivo de alcanzar resultados definitivos quemejoren la calidad de vida del paciente”,hace necesario evaluar el verdadero impactode las UFFC mediante indicadores finalescon una repercusión directa sobre el pacien-te. La disminución de la morbilidad y/o de lamortalidad, la reducción de la estancia hospi-talaria, el acortamiento del tiempo de trata-miento o la moderación en la frecuencia depresentación de efectos adversos, constitu-yen verdaderas medidas de los resultadosasistenciales de la farmacocinética clínica.Debemos admitir, sin embargo, que en laactualidad son escasos los estudios conobjetivos de este tipo y, además, sus resulta-dos son contradictorios.

Así pues, desde una óptica netamenteasistencial, la monitorización de fármacosdebe ser considerada como una herramientaútil para alcanzar los objetivos terapéuticosdeseados, en determinados pacientes y con-diciones clínicas. Su aplicación de forma ruti-naria debe ser descartada y sustituida poruna aplicación selectiva a aquellos fármacosy grupos poblacionales donde pueda aportarbeneficios. Las condiciones a nuestro juicionecesarias para garantizar una monitoriza-ción más selectiva y racional serían lassiguientes:

• Que el paciente reciba el fármaco másadecuado. No tiene ninguna utilidadmonitorizar las concentraciones séricasde un aminoglucósidos cuando puede

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La alteración del flujo sanguíneohepático, de la actividad enzimática y dela unión a proteínas, son los tres factoresque modifican el aclaramiento hepáticode los fármacos. En términos generales,en pacientes con insuficiencia hepáticase incrementa el volumen de distribucióny se reduce el aclaramiento, dando lugara un incremento en la semivida aparentede eliminación de muchos fármacos.Así, por ejemplo, el aclaramiento de lateofilina se reduce a la mitad en pacien-tes con cirrosis hepática en comparacióncon adultos con función hepática normal,haciendo imprescindible el ajuste poso-lógico en base a la monitorización de susniveles plasmáticos.

13.2. Insuficiencia cardiaca.Este síndrome, relativamente fre-

cuente en pacientes geriátricos, conducea una reducción del gasto cardiaco, condisminución en la perfusión sanguíneade diferentes órganos y tejidos e impor-tantes implicaciones farmacocinéticas.

El retardo en el vaciado gástrico y eledema de la pared intestinal, reducen laabsorción oral de algunos fármacos. Ladisminución en la perfusión sanguíneahepática incrementa la biodisponibilidad,por reducción en el efecto de primerpaso.

La hipoperfusión del riñón tambiénreduce el aclaramíento renal, obligandoa reducir la dosis de algunos fármacosen este tipo de pacientes. Así, por ejem-plo, debe reducirse significativamente lavelocidad de infusión de lidocaína, para

alcanzar concentraciones terapéuticasen pacientes con insuficiencia cardiacacongestiva.

13.3. Insuficiencia renal.La insuficiencia renal, una circuns-

tancia fisiopatología de origen diverso,cursa con pérdida de la regulaciónhidroelectrolítica y de la función excreto-ra de metabolitos, fármacos y xenobióti-cos. Aunque con ciertas limitaciones,puede cuantificarse a través del aclara-miento de creatinina, medido experi-mentalmente o estimado mediante fór-mulas a partir del valor de creatininasérica y determinadas variables biomé-tricas como la edad y el peso. Un acla-ramiento de creatinina normal se cifraríaen valores por encima de 80 ml/min yligeramente reducido entre 50 y 80ml/min. Un aclaramiento entre 30 y 50ml/min indica una insuficiencia renalintermedia, moderada entre 10 y 30ml/min y severa o terminal por debajo de10 ml/min.

Los edemas y la aparición en plasmade altas concentraciones de metabolitosque compiten con los fármacos por launión a las proteínas plasmáticas, alte-ran el proceso de distribución de losmedicamentos, modificando en la prác-tica el volumen de distribución de algu-nos fármacos.

Las mayores alteraciones, como eslógico, se centran en la funcionalidad dela nefrona, tanto de la filtración glomeru-lar como de la secreción tubular. Paramuchos fármacos con importante excre-

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identificación de pacientes resistentes al tra-tamiento y de la reducción de la estancia hos-pitalaria y de los costes de tratamiento.

Por conformar una de las actividades demayor proyección clínica, el desarrollo de laUnidad de Farmacocinética debe ser poten-ciado con especial interés en los Servicios deFarmacia Hospitalaria, marcando objetivosambiciosos que permitan alcanzar por unaparte el necesario desarrollo en su facetaasistencial, imprescindible para garantizaruna atención al paciente de la más alta cali-dad, en las situaciones clínicas o bajo los tra-tamientos que requieren este tipo de inter-vención; pero también en los aspectosdocentes y de investigación que proporcio-nan a la actividad, y por extensión al Servicio,una proyección y prestigio que pueden facili-tar la implantación de otras estrategias com-plementarias en farmacoterapia.

La incorporación de modelos farmaco-estadísticos y técnicas bayesianas han ayu-dado a mejorar la capacidad predictiva de losdiferentes modelos farmacocinéticos. Noobstante, hay que tener siempre presenteque las concentraciones del fármaco son sóloobjetivos terapéuticos intermedios y nodeben sustituir nunca a la evaluación clínicadel paciente como indicador del resultado dela terapia. El valor de la concentración del fár-maco no aporta “per se” información clínica-mente útil, si no va acompañado de una ade-cuada interpretación de todos los factoresterapéuticos y fisiopatológicos asociados. Enconsecuencia, el intervalo terapéutico nodebe ser considerado nunca como un inter-valo de valores rígido, ya que lleva implícitoel concepto de probabilidad.

Es fundamental establecer un sistema quepermita la correcta aplicación de los principiosde la farmacocinética clínica para que de élpuedan derivarse beneficios. La aplicación delos principios farmacocinéticos debe seguir unproceso racional: se inicia con un problematerapéutico que nos puede llevar a tomar unadecisión que afecte a la dosificación del fár-maco, o a otro tipo de actuación, que debe serposteriormente evaluada para determinar siestá contribuyendo a mejorar el cuidado delpaciente y a conseguir los objetivos terapéuti-cos planteados por el equipo sanitario.

En un futuro próximo las Unidades deFarmacocinética Clínica deberán incremen-tar su bagaje humano, tecnológico y científi-co para potenciar su desarrollo en aspectosclave de su actividad:

1. Incrementando su “cartera de servicios”.Adaptando a la práctica asistencial lamonitorización de nuevos fármacos, nue-vas técnicas de administración, etc.

2. Sustituyendo los marcadores intermedios,como la concentración plasmática o cual-quier otro parámetro farmacocinético, porobjetivos asistenciales expresados enmedidas de efectividad, seguridad y coste.

3. Estableciendo sistemas eficientes dearchivo y recuperación de la información.

4. Introduciendo el análisis económico en lasistemática de trabajo de la Unidad.

5. Consolidando en la organización sanita-ria su papel como centro logístico dediagnóstico y tratamiento.

6. Participando activamente en la investiga-ción clínica.

7. Extendiendo su actividad docente a otrosespecialistas en formación.

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estar más indicado otro tratamientoantibiótico.

• Que no sea más sencillo medirdirectamente la respuesta farmaco-lógica. Para un hipoglucemianteoral, medir la glucemia es un indi-cador más efectivo del efecto tera-péutico que determinar su concen-tración sérica.

• Que la relación concentración-res-puesta farmacológica haya mostra-do su utilidad en el grupo poblacio-nal e indicación evaluada. Losresultados del tratamiento con ami-noglucósidos de una infección deltracto urinario dependen más de laconcentración en orina que de laconcentración sérica.

• Que exista un intervalo terapéuticoestrecho del fármaco para estesubgrupo poblacional e indicación.La monitorización de teofilina en laapnea neonatal, donde el intervaloterapéutico es mas estrecho, resul-ta de mayor utilidad que en otrasindicaciones y pacientes.

• Que los parámetros farmacocinéti-cos sean impredecibles. Lospacientes con traumatismo craneo-encefálico en tratamiento conantiepilépticos suelen tener altera-da la unión de estos a las proteínasplasmáticas. En consecuencia, losprocesos metabólicos de elimina-ción de los antiepilépticos se venprofundamente alterados e, inclu-so, varían con el tiempo, haciendoinexcusable la monitorización de

estos tratamientos.• Que la duración del tratamiento

será suficiente para obtener unbeneficio derivado de la monitoriza-ción de las concentraciones plas-máticas del fármaco. La monitori-zación de tratamientos antibióticosen tratamientos de duración inferiora 72h, por ejemplo en la profilaxisquirúrgica, no pueden aportarbeneficios clínicos al paciente.

• Que los resultados de la monitori-zación pueden afecten al procesode decisión clínica y aporten másinformación que la derivada exclu-sivamente del juicio clínico. Ladeterminación temprana de lasconcentraciones séricas de meto-trexato constituye el mejor factorpronóstico de intoxicación y permi-ten anticipar la administración deantídotos metabólicos y de otrasmedidas capaces de corregir eincluso evitar la toxicidad de esteantimetabolito.

15. CONCLUSIÓNLa farmacocinética clínica ha

demostrado su utilidad en el ajusteposológico e individualización de los tra-tamientos farmacológicos. La monitori-zación de fármacos en la práctica asis-tencial persigue alcanzar la mejor res-puesta al tratamiento, una disminuciónde la frecuencia y severidad de los efec-tos adversos y una utilización óptima delos recursos sanitarios, a través de la

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