Li FraumeniLi-FraumeniSyndrom

Elke Holinski-FederElke Holinski FederMGZ München

TP53 Funktion

TP53 Survival

years 30 45 60years 30 45 60Cancer free survival % females 65 33 3

males 83 62 22

Wu et al., Hum Genet 2011; Mai PL et al., Cancer 2016

TP53 Chompret age of onset

322 Chompret positive patients

Bougeard G. et al., JCO 2015

TP53 tumour risk

Relative Risiken

Mai PL et al., Cancer 2016; Wu et al., Hum Genet 2011

OS RR 107, STS RR61, CNS RR 35, BC RR 6,4

TP53 tumour risk

Triple posTriple pos.

Relative Risiken

Mai PL et al., Cancer 2016; Wu et al., Hum Genet 2011

OS RR 107, STS RR61, CNS RR 35, BC RR 6,4

TP53 tumor risk

Mai PL et al., Cancer 2016

TP53 tumour risk

Radiation?

Radiation?

Mai PL et al., Cancer 2016

Syn- metachrone Tumoren

Multiple Primärtumore bei 40%Tumore im Bestrahlungsfeld bei 30% (innerhalb von 2-4 Jahren) Multiple Tumore nach genotoxischer Chemotherapie vor allem bei älteren PatientenMultiple Tumore nach genotoxischer Chemotherapie vor allem bei älteren Patienten

Bougeard et al., JCO 2015; Heyman et al., Radiat Oncol 2010

TP53 tumour risk

Bougeard G. et al., JCO 2015

TP53 tumour risk

Bougeard G. et al., JCO 2015

Genotyp-Phänotyp Korrelation

DNA binding domain

Funktionell als Tetramer

Tumour riskMissenseDominant negativChromotrypsis

Missense Missense R337HDeletionenNonsenseyp

Dominant negative: R175H, G245S, R248Q, R248W, R273H, R282W

Genotyp – Phänotyp Chromotrypsis

CNS Tumore (Cerebellum)

Genotyp - Phänotyp

Bougeard G. et al., JCO 2015

Genotyp – Phänotyp R337H

Achatz et al., Cancer Letters 2007

Low penetrance Muationen verursachen ACC im Kindesalter

Genotyp – Phänotyp R337H

Achatz et al., Cancer Letters 2007

Li-Fraumeni Syndrom (LFS)R idi t Ch t K it i ( i K it i füllt i )Revidierte Chompret-Kriterien (ein Kriterium muss erfüllt sein)

Patient mit...•einem Tumor aus dem LFS-Spektrum vor dem 46. LJ

und einem erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem LFS-Tumor vor dem 56. LJ g goder mit multiplen Tumorerkrankungen (ausgenommen BC, wenn der Indexpatient ebenfalls ein BC hat)Indexpatient ebenfalls ein BC hat)

•multiplen Tumorerkrankungen, von denen zwei zum LFS-Tumorspektrum gehören und der erste vor dem 46 LJ auftrat (ausgenommen meta /synchrone BC)und der erste vor dem 46. LJ auftrat (ausgenommen meta-/synchrone BC)

•Nebennierenrindenkarzinom, unabhängig von der FA

•Plexus-choroideus-Karzinom, unabhängig von der FA

•Rhabdomyosarkom, embryonal anaplastischer Subtyp, unabhängig von der FA

prämenopausales Mammakarzinom (BC), Weichteilsarkom, Osteosarkom, Hirntumor,prämenopausales Mammakarzinom (BC), Weichteilsarkom, Osteosarkom, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom, Leukämie, bronchoalveoläres Lungenkarzinom

Li-Fraumeni like Syndrom (LFLS)

Birch et al., 1994: Patient mit...Birch et al., 1994: Patient mit...• einem Tumor aus dem LFS-Spektrum vor dem 46. LJ

und einem erst oder zweitgradig Verwandten mit einem LFS Tumoreinem erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem LFS-Tumorundein erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem Malignom vor dem 60. LJ

Eeles et al., 1995: Patient mit...• Zwei erst- oder zweitgradig Verwandte mit Tumor aus dem LFS-Spektrum

Anlageträgerfrequenz Europa 1:4000Brasilien 1:340 R337H

TP35 Mutationen LFS 70%LFLS 40%

prämenopausales Mammakarzinom (BC) Weichteilsarkom Osteosarkom Hirntumor

Mai PL et al., Cancer 2016

prämenopausales Mammakarzinom (BC), Weichteilsarkom, Osteosarkom, HirntumorNebennierenrindenkarzinom, Leukämie, bronchoalveoläres Lungenkarzinom

Genotyp-Phänotyp Korrelation

Tumour riskTumour riskMissenseDominant negativ

Missense Missense R337HDeletionenDominant negativ

Chromotrypsis

Dominant negative: R175H G245S R248Q R248W R273H R282W

DeletionenNonsense

Dominant negative: R175H, G245S, R248Q, R248W, R273H, R282W

N t ti bt M t ti f d M t tiNeumutationen vererbte Mutationen founder Mutationen

Genotyp – Phänotyp Mosaike

25% aller Mutationen in TP53 sind Neumutationen (de novo)Wurden bis vor 3 Jahren mit Sanger Technologie nicht erfasst

Mai PL et al., Cancer 2016

Genotyp – Phänotyp Mosaike

Cave iTumormutation

Genotyp – Phänotyp Mosaike

TP53 Früherkennung

Villani et al., Lacet Oncol 1016

TP53 Früherkennung

Villani et al., Lacet Oncol 1016

TP53 Früherkennung

Villani et al., Lacet Oncol 1016

Zusammenfassung

Anlageträgerfrequenz mindestens 1:4000Anlageträgerfrequenz mindestens 1:4000mehr Tumorerkrankungen im Erwachsenenalter als im KindealterUnterschiedliche Tumorspektren in Abhängigkeit vonM t ti•Mutation

•Alter des PatientenIn den aktuellen Indikationskriterien fehlen •die frühen isolierten BC•die Mutationen in Mosaikkonstellation (ca. 25%)Sehr strenge Indikationsstellung für g g•Bestrahlung•Genotoxische ChemotherapieHochrisikovorsorge verlängert ÜberlebenHochrisikovorsorge verlängert ÜberlebenHochrisikovorsorge bei Erfüllung der Chompret-Kriterien

Mai PL et al., Cancer 2016

Europäische Referenznetzwerke

PR-Material der EU-Kommission, DG SANTE