1

KELAINAN LEUKOSIT

Diah Puspita Rini,dr.,SpPK

2

KELAINAN LEUKOSIT

1. LEUKOPENIA : LEUKOSIT < 4.000/µL

2. LEUKOSITOSIS : LEUKOSIT > 10.000/µL

3

DIFFERENTIAL DIAGNOSISLeukopenia Infeksi : virus Obat: analgesik, antibiotik, antikonvulsan Autoimun Hipersplenisme Anemia aplastik

Leukositosis Reaksi leukemoid : respon terhadap infeksi,

terdapat peningkatan mieloid imatur = “shift to the left”

Leukemia

4

SHIFT TO THE LEFT

promielosit

Pergeseran populasi netrofil ke arah neutrofil imatur (band, metamielosit, mielosit dst)

5

LEUKEMIA

6

LEUKEMIA Definisi: Leukemia adalah keganasan yang berasal dari SIH yang

mengakibatkan PROLIFERASI sel darah putih tidak terkontrol→ akumulasi sel lekosit dalam sutul, darah dan organ

PROLIFERASI

MATURASI

7

ETIOLOGI

Mutasi DNA gen sel akibat:- Pemaparan karsinogen- Virus onkogen- Radiasi- Mutasi gen spontan / idiopatik

8

SIFAT SEL LEUKEMIA

Tinggal di sirkulasi lebih lama Mengeluarkan bahan yang dapat menghambat

proliferasi sel normal Dapat berproliferasi di organ lain Proliferasi abnormal salah satu populasi

hemopoitik dapat menekan proliferasi populasi hemopoitik yang lain, mengakibatkan :- Anemia- Trombositopenia- Granulositopenia

9

FUNGSI SEL LEUKEMIA

Respon terhadap kemotaksin Mobilitas Metabolisme Fungsi fagosit terganggu

10

KLASIFIKASI LEUKEMIATergantung dari sel leukemia yang dominan yang ditemukan

Sel muda (blast) banyak → LEUKEMIA AKUTSel matur banyak → LEUKEMIA KRONIK

MYELOIDLeukemia akut:

sel primitif akan tertahan maturasinya, menumpuk di sutul → mengganggu fungsi sumsum tulang normal lainnya

Leukemia kronis: sel cenderung meninggalkan sutul, menumpuk di

ekstra meduler ( limpa dan kel limfe)

11

12

LEUKEMIA

AKUT

KRONIK

AML

ALL

CML

CLL

13

KLASIFIKASI LEUKEMIA Morfologi ( mikroskop ) : French –

American – British (FAB) Sitokimia (pengecatan):

myeloperoksidase (MPO), sudan black (SB), PAS, Esterase

Imunologi ( immunophenotyping )

Sitogenetika

14

LEUKEMIA AKUT

15

CIRI - CIRI penderita dewasa muda / anak tampak sakit keras suhu badan naik ada tanda infeksi perdarahan nyeri tulang pucat, lesu

16

AML (ACUTE MYELOGENOUS LEUKEMIA)

17

MYELOID MATURATIONmyeloblas

tpromyelocyte myelocyte metamyelocyte band neutrophil

MATURATION

Adapted and modified from U Va website

18

KLASIFIKASI AML

WHO Classification- Immunophenotype- Clinical features- Cytogenetics and chromosomal abnormalities

FAB (French-American-British)- Degree of differentiation

19

FAB ClassificationFAB subtype Name Adult AML

patiens (%)M0 Undifferentiated acute

myeloblastic leukemia5 %

M1 Acute myeloblastic leukemia with minimal maturation

15 %

M2 Acute myeloblastic leukemia with maturation

25%

M3 Acute promyelocytic leukemia 10%M4 Acute myelomonocytic

leukemia20%

M4 Eos Acute myelomonocytic leukemia with eosinophilia

5%

M5 Acute monocytic leukemia 10%M6 Acute erythroid leukemia 5%M7 Acute megakaryocytic

leukemia5%

20

GAMBARAN KLINISClassic triad:

Anemia : pucat/lemah, dyspneu, palpitasi Functional neutropenia: infeksi → panas Trombositopenia: mudah memar, ptechiae,

purpura, epistaksis, perdarahan pada gusi, konjungtiva.

Anoreksia, BB ↓, nyeri tulang Hepatomegali, splenomegali pada 1/3 pasienHipertrofi ginggiva (AML M4, M5) Disseminated Intravascular Coagulation (AML M3), krn granula bersifat tromboplastin (prokoagulan)

PETECHIAE

21

Ecchymoses

Purpura

22

23

24

GAMBARAN LABORATORIUM

HAPUSAN DARAH TEPI ANEMIA : normokromik normositik, normoblast ±LEKOSIT : Netropenia/normal/meningkat

Myeloblast ≥ 20%, Auer Rods ± Hiatus leukemia

TROMBOSITOPENIA

HAPUSAN SUMSUM TULANGSelularitas meningkat (hiperseluler) : 75% mieloblasSistem granulopoietik: terdapat infiltrasi sel muda seri mieloidSistem eritropoiesis terdesakSistem trombopoeisis terdesak

25

NORMAL MARROW

26

ENTIRE MARROW REPLACED BY BLAST

27

MYELOBLAST WITH AUER RODS (M3,M4,M5)

28

AML M0 (differensiasi minimal) blast > 20% tanpa granul

AML M1(tanpa maturasi) blast sutul > 20% dengan/tanpa granul, maturasi

maksimal 10% AML M2 (dengan maturasi)

Blast > 20%, 10 % > sel matur (promyelosit) < 30% AML M3 (acute promyelocytic leukemia)

Blast > 20%, myeloblast+promyelosit granula sitoplasma kasar (tromboplastin like

substance) → DIC AML M4 (Acute myelomonocytic leukemia)

blast > 20 % ( monoblast ,myeloblast >>) terdapat monosit & pro monosit DD:

M-5 peroxidase tes M5 (negatif)

29

AML M5 (Acute Monocytic Leukemia)Blast > 20% : monosit >>, promonosit

AML M6 (Eritroleukemia)Terdiri dari : ERITROBLAST > 50% MYELOBLAST > 30% , PROMYELOCYT , MONOSITPerjalanan penyakit AML

AML M7 (Megakaryocytic Leukemia) Jarang terdiagnosis Sulit di bedakan dengan : ALL ( L1-L2 & M1) Biasanya disertai dengan pansitopenia Retikulin di sutul meningkat (fibrosis) sulit diaspirasi / dry

tap

30

31

ALL

32

→ invasi sel blast ke jaringan /organ lain:

- SSP- Hati - Limpa- KGB

Penekanan terhadap:-Eritropoiesis → anemia- Trombopoiesis → trombositopenia

PROLIFERASI LIMFOBLAST

33

GEJALA KLINIS

(INFILTRASI ORGAN)

Febris

Lemah (krn anemia)

Limfadenopati superfisial

Nyeri tulang atau sendi

Hepato splenomegali

34

Gambaran laboratorium

Darah tepiLekositosis, limfoblast >>Anemia, trombositopenia

Sumsum tulang → HIPERSELULERSel normal terdesak oleh limfoblast

35

KLASIFIKASI ALL (FAB)L1 L2 L3

Ukuran sel kecil,homogen besar, heterogen

Besar, homogen

sitoplasma sedikit relatif lebar Relatif lebarAnak inti Tak tampak 1/>, besar

menonjol1/>, besar menonjol

Inti reguler unreguler reguler Kromatin inti bergumpal halus halusVakuola sitoplasma

variabel variabel prominen

36

Immunologic subtype

% of cases FAB subtype

Pre B ALL 75 L1,L2T cell ALL 20 L1,L2Mature B cell ALL (burkitt leukemia)

5 L3

Klasifikasi WHO

37

T CELL ALL(L1)

38

T CELL ALL (L2)IRREGULAR CLEFTS OF NUCLEUS

39

BURKITT LEUKEMIA-MATURE B CELL ALL (L3)-VACUOLATIONS

40

LEUKEMIA KRONIK

41

Ciri – ciri :1.Sering terjadi pada usia lanjut2.Perjalanan penyakit berangsur-angsur,

progresif & sering tidak bergejala3.Dapat berubah menjadi leukemia akut4.Terdapat organomegali5.Jumlah lekosit sangat tinggi6.Hb sedikit turun, kecuali pada stadium

akhir

KELAINAN MYELOPROLIFERATIVE1. POLISITEMIA VERA2. ESSENTIAL TROMBOSITEMIA3. MYELOFIBROSIS4. CML

KELAINAN LIMFO PROLIFERATIVE• HODKIN DISEASE• NON HODKIN LYMFOMA• HAIRY CELL LEUKEMIA• MYCOSIS FUNGUIDES• CLL

KLASIFIKASI LEUKEMIA

LEUKEMIAKRONIK

CML CLL

43

CHRONIC MYELOCYTIC LEUKEMIA (CML)

44

Kelainan pada SIH multipoten Ditandai dengan proliferasi yg tdk teratur

dari sel myeloid di sutul, hepar, limpa → leukositosis dan organomegali

Insiden: 20% dari semua leukemia Dewasa usia 25-60 th, dengan puncak 40-59 th

90 % terdapat Philadelphia kromosom

CML(CHRONIC MYELOCYTIC LEUKEMIA)

45

PHILADELPHIA CHROMOSOME IN CML

46

CML-Chronic phase

CML- Blastic phase

Hematopoietic Stem CellsCommon Myeloid Progenitor

Common Lymphoid Progenitor

47

Karakteristik CML: Anemia Lekosit >>> (terdapat seluruh tipe sel granulosit, shift to

the left) Splenomegali Basofilia, eosinofilia Trombositosis (sering) Ph kromosom +

Differential diagnosis: LEUKEMOID REACTION

Splenomegali (-) Eosinofilia, basofilia (-) Leukosit alkali phosphatase meningkat Ph kromosom (-) Toxic granule (+)

48

GEJALA KLINISClinical Features %Fatigue

Bleeding

Weight Loss

Abdominal discomfort(left upper quadrant)

Sweats

Bone pain

Splenomegaly

Hepatomegaly

33,5

21,3

20,0

18,6

14,6

7,4

75,8

2,2

49

CML

50

PERJALANAN PENYAKIT

Chronic Myeloid Leukemia

Stable / chronic Advance

Accelerated Blastic

51

Lekosit ↑: terdapat semua seri granulosit, dominasi oleh MYELOSIT dan NEUTROFIL SEGMEN, MYELOBLAST < 10%

Basofilia, trombositosis

Sutul: hiperseluler Splenomegali

CML FASE KRONIK

52

Timbul pada ± tahun ke-3 dari diagnosis pada Px yg tidak diterapi

Sulit diterapi Fase ini akan berakhir sebagai BLAST

CRISIS

CML FASE AKSELERASI

CML FASE BLAST CRISIS Sel gagal untuk maturasi → sel BLAST ↑, > 20%

Trombositopenia, Hb Resisten terhadap kemoterapi Klinis seperti AML penderita tampak sakit keras, limpa membesar, suhu ↑ 2/3 kasus → AML, 1/3 kasus → ALL

53

54

CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA

55

56

Perubahan genetik, mutasi/delesi onkogen pada clone sel B

kegagalan apoptosis → limfosit terakumulasi di

perifer, sutul, KGB dan terkadang di limpa Sel sangat rapuh, mudah pecah, merupakan ciri

penting pada hapusan darah → Smudge cell/ basket cell

morfologi normal, fungsi ABNormal umumnya pada usia tua, jarang pada usia <40

tahun Laki-laki : Perempuan = 2:1

57

GEJALA KLINIS Sering asimptomatis, sering ditemukan

secara tidak sengaja pada waktu cek DL Pada 50% Px: pembesaran KGB simetris

terutama regio cervical, axilar/inguinal

58

Kegagalan sutul: anemia, trombositopenia

> 90% sel B → imunoglobulin abnormal → rentan mengalami infeksi bakteri atau jamur yang berulang

Splenomegali, hepatomegali pada stadium lanjut

59

Complete Blood Count (CBC) WBC ↑ Diff. count: Limfositosis, hitung limfosit absolut

>5x109/l sampai 300x109/l atau lebih Anemia: normokromik normositik anemia Trombositopenia ( sering dijumpai )

Hapusan darah tepi70-99% terdiri dari limfosit maturSmudge atau basket cells +

ImunologyHipogamaglobulinemia: Ig A pertama turun, kmdn

IgM dan IgG

LABORATORIUM

60

CLL WITH SMUDGE CELLSSmudge cell

KOMPLIKASI

Failure of humoral and cellular immunityOpportunistic infection common

eg shingles, pneumocystis, bacteria, fungi

Autoimmune diseasewarm autoimmune hemolytic anemiaautoimmune thrombocytopeniapure red cell aplasia

62

STAGING untuk menentukan prognosis dan terapi ada 2 sistem: RAI dan BINET

63

PERJALANAN PENYAKIT Beberapa penderita tidak memerlukan

terapi bertahun-tahun tujuan terapi untuk mengatasi gejala Indikasi terapi:

Organomegali mengganggu Hemolitik Bone marrow supression

pada fase agresif, transformasi menjadi diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) atau immunoblastic lymphoma (non Hodgkin lymphoma), disebut sindroma Richter

64

Terima Kasih

65

REFERENSI Williams manual of hematology, 8th

edition, Mc Graw Hill, 2011 Chronic Myeloproloferative disorders,

Tariq Mughal, Informa UK Ltd, 2008 Clinical malignant hematology, Sekeres

M, Mc Graw Hill, 2007 Leukemia and related disorders,

Whittaker, JA, Blackwell science, 1998