les nouvelles cibles thérapeutiques dans le psoriasis - spin · caruso r, botti e, sarra m,...
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Les Les nouvellesnouvelles ciblescibles thérapeutiquesthérapeutiquesdansdans le psoriasis le psoriasis
M. BagotM. Bagot
Service de Dermatologie, Hôpital Saint LouisService de Dermatologie, Hôpital Saint LouisInserm U976, Centre de Recherche sur la PeauInserm U976, Centre de Recherche sur la Peau
Paris, 16 Octobre 2009Paris, 16 Octobre 2009
HÔPITAL SAINT LOUIS
Centre de Recherche sur la Peau
Activation de plusieurs Activation de plusieurs sous-sous-populationspopulations de lymphocytes CD4 de lymphocytes CD4
Sabat et al, 2008
Arguments en faveur du rôleArguments en faveur du rôlede lde l’’IL23 dans le psoriasisIL23 dans le psoriasis
LL’’IL-23 induit la différenciation de lymphocytes Th17 quiIL-23 induit la différenciation de lymphocytes Th17 qui–– produisent de lproduisent de l’’IL-17IL-17–– favorisent la prolifération des favorisent la prolifération des kératinocyteskératinocytes via l via l’’induction dinduction d’’IL-IL-
2222(Chan, J Exp Med 2006; Zheng, Nature 2007)
Des polymorphismes génétiques des Des polymorphismes génétiques des sous-unitéssous-unités de l de l’’IL-23 sontIL-23 sontassociées au psoriasisassociées au psoriasis(Cargill, Am J Hum Genet 2007)
Des variations de séquences dans les gènes du récepteur de lDes variations de séquences dans les gènes du récepteur de l’’IL-IL-23 et de son ligand IL-12B ont un effet protecteur contre le23 et de son ligand IL-12B ont un effet protecteur contre lepsoriasispsoriasis(Capon, Hum Genet 2007)
IL-12 IL-23
IL-12Rβ1 IL-12Rβ1
p40 p35 p40p19
CNTO 1275 CNTO 1275
Pas de Signal
IL-12Rβ2 IL-23R
NK ou T cellmembrane
A Human Interleukin-12/23 Monoclonal AntibodyA Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibodyfor the Treatment of Psoriasisfor the Treatment of PsoriasisGerald G. Krueger, Gerald G. Krueger, N N EnglEngl J Med. 2007;356:580 J Med. 2007;356:580––592592
CritèreCritère principal: PASI 75 principal: PASI 75 àà 12 12 semsem
2
5259
67
81
0
20
40
60
80
100
Perc
ent o
f Pat
ient
s
Placebo 45 mg 90 mg 45 mgwkly x 4
90 mgwkly x 4
p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001p-value: active vs. placebo
Krueger GG, et al. N Engl J Med. 2007;356:580–592.
Evolution Evolution dudu PASI 75 PASI 75
0
20
40
60
80
100
Placebo 50 mg single dose
100 mg single dose 50 mg weekly x 4
100 mg weekly x 4
0 2 5 8 12 16 20 24 28 32
placebo-controlled placebo crossover
Week
Last Dosefor Single
Dose Groups
Last Dosefor WeeklyDose Groups
Retreatment ifPGA ≥3
Perc
ent o
f Pat
ient
s
Placebo45 mg single dose90 mg single dose
45 mg weekly x 490 mg weekly x 4
Krueger GG, et al. N Engl J Med. 2007;356:580–592.
Krueger GG, et al. Krueger GG, et al. N N EnglEngl J Med J Med2007;356:5802007;356:580––592592
Les Les anticorpsanticorps anti-IL-12/23 anti-IL-12/23 sontsont un nouveau un nouveautraitementtraitement trèstrès efficaceefficace dudu psoriasis en plaques psoriasis en plaques
Injections Injections espacéesespacées toutestoutes les 12 les 12 semainessemaines après après uneunepériodepériode dd’’inductioninduction
Proportion Proportion importanteimportante de de maladesmalades ayantayant uneuneaméliorationamélioration de 75%, de 75%, voirevoire 90% 90% dudu PASI PASI
AméliorationAmélioration dd’’auau moinsmoins 50% chez 50% chez pratiquementpratiquement toustousles les maladesmalades
AméliorationAmélioration importanteimportante de la de la qualitéqualité de vie de vie
DuréeDurée de la de la réponseréponse prolongéeprolongée
TrèsTrès bonnebonne tolérancetolérance pendant la pendant la duréedurée de de ll’é’étudetude
Safety and Efficacy of ABT-874, a Fully Human IL-12/IL-23Safety and Efficacy of ABT-874, a Fully Human IL-12/IL-23Monoclonal Antibody, in the Treatment of Moderate to SevereMonoclonal Antibody, in the Treatment of Moderate to SevereChronic Plaque Psoriasis.Chronic Plaque Psoriasis.AB Kimball, KB Gordon, RG Langley, A Menter, EK Chartash, J ValdesArch Dermatol 2008; 144: 200-027
AnticorpsAnticorps humainhumain haute hauteaffinitéaffinité
NeutraliseNeutralise les les réponsesréponses IL-12 IL-12in vivo chez in vivo chez ll’’animalanimal
Etude phase 2 Etude phase 2 randomiséerandomiséecontrecontre placebo placebo
AnalyseAnalyse de de ll’’efficacitéefficacité de deplusieursplusieurs schémasschémasthérapeutiquesthérapeutiques
PASI 75 PASI 75 àà la la semainesemaine 12 12
3%
63%
93% 90% 93% 90%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
*
* * * *
*p<0.001 vs. placebo
Placebo 200 mg1 dose
100 mg/ 2sem
200 mg4 doses
200 mg/ 2 sem
200 mg/ sem
% o
f Pat
ient
s
PourcentagePourcentage dd’’améliorationamélioration dudu PASI PASI
0102030405060708090
100
0 4 8 12Semaines
Mea
n %
PA
SI Im
prov
emen
t
Placebo 200 mg 1 dose 100 mg / 2 sem200 mg 4 doses 200 mg / 2 sem 200 mg / sem
**
*
**
*p<0.001 pour tous les brasvs placebo.
LeonardiLeonardi C. Lancet 2008; 371: 1665 C. Lancet 2008; 371: 1665––7474PHOENIX 1PHOENIX 1
EtudeEtude phase 3, double insu contre placebo phase 3, double insu contre placebo 766 patients766 patients UstekinumabUstekinumab 45mg et 90mg à S0, S4 puis toutes les 45mg et 90mg à S0, S4 puis toutes les
12 12 semsem (possibilité d (possibilité d’’augmenter toutes les 8 augmenter toutes les 8 semsem)) Re-randomisationRe-randomisation à à semsem 40 maintenance ou arrêt 40 maintenance ou arrêt
jusqujusqu’à’à 76 76 semsem MaintienMaintien de de ll’’efficacitéefficacité pendant 18 pendant 18 moismois RéversibilitéRéversibilité àà ll’’arrêtarrêt avec avec rechuterechute dudu psoriasis psoriasis Pas de Pas de risquerisque augmentéaugmenté dd’’infectioninfection grave, affection grave, affection
démyélinisantedémyélinisante, cancers, , cancers, lymphomeslymphomes ouou affection affectioncardio-cardio-vasculairevasculaire
PappPapp KA et al. Lancet 2008;371:1675-84 KA et al. Lancet 2008;371:1675-84 PHOENIX 2 PHOENIX 2
Etude randomisée endouble insu contreplacebo
1230 patients Ustekinumab 45mg et
90mg, S0, S4 puis toutesles 12 sem jusqu’à 52 sem
Possibilité d’augmentertoutes 8 sem avecamélioration du résultatchez répondeurs partiels
UstekinumabUstekinumab patient exposure patient exposure3000
Patie
nts
(n) 2000
1500
1000
500
≥ 6 months
1970
1.5-Year Analysis(n=2266, Patient-years of follow-up=2251)
3-Year Analysis(n=3117, Patient-years of follow-up=4782)
2500
≥ 1 years ≥ 1.5 years ≥ 2 years ≥ 2.5 years ≥ 3 years0
2414
1285
1852
373
1694
1247
0 0 0157
611
Gordon K, et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170.
Rates of serious infectionsRates of serious infectionsin the 1.5- and 3-year analysesin the 1.5- and 3-year analyses
Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg
0.01.5 Years 3 Years
4.0
3.0
1.0
2.0
Placebo Ustekinumab combined
1.19(0.90, 1.54)
1.50(1.07, 2.05)
0.82(0.49, 1.30)
1.07(0.68, 1.59)
1.05(0.54, 1.84)
1.08(0.56, 1.88)
1.23(0.40, 2.87)
0.49(0.01, 2.74)
1.70(0.35, 4.96)
1.97(0.54, 5.03)
Inci
denc
e pe
r 100
PY
(95%
CI)
Controlled Period
Gordon K, et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170.
Rates Rates of infections requiring antimicrobialof infections requiring antimicrobialtreatment remained stable up to 3 yearstreatment remained stable up to 3 years
Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg
01.5 Years 3 Years
100
80
20
60
Ustekinumab combined
Inci
denc
e pe
r 100
PY
(95%
CI)
Controlled Period
40 34.834.734.936.636.037.238.138.837.436.2
Placebo
Gordon K, et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170.
Rates of non-melanoma skin cancerRates of non-melanoma skin cancerup to 3 yearsup to 3 years
Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg
Inci
denc
e pe
r 100
PY
(95%
CI)
0.0Controlled Period 1.5 Years 3 Years
3.0
1.0
2.0
Ustekinumab combined
0.57(0.37, 0.82)0.46
(0.24, 0.81)
0.69(0.39, 1.13)0.36
(0.15, 0.70)0.09(0.00, 0.49)
0.63(0.25, 1.30)
0.25(0.01, 1.37)
0.49(0.01, 2.75)
0.57(0.01, 3.15)
0.00 (0.00, 1.47)
Placebo
Gordon K, et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170.
Rates for non-NMSC malignancies over 3 years were consistent withrates expected in the general U.S. population using the SEER Database– SIR (95% CI)= 1.05 (0.69-1.53)
Rates of major CV eventsRates of major CV eventsup to 3 years of observationup to 3 years of observation
Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg
0.01.5 Years 3 Years
3.0
1.0
2.0
Ustekinumab combined
0.38(0.22, 0.59)0.35
(0.16, 0.66)
0.41 (0.19, 0.78)
0.44 (0.21, 0.82)
0.35 (0.10, 0.90)
0.54 (0.20, 1.17)
1.23 (0.40, 2.87)0.98
(0.12, 3.56)
0.00 (0.00, 1.69)
1.47 (0.30, 4.31)
Inci
denc
e pe
r 100
PY
(95%
CI)
Controlled Period
Placebo
* MI, stroke and CV death
0.55 (0.01, 3.06)
Gordon K, et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170.
Rates of MI and stroke were consistent with the rates expected in thegeneral population using the Framingham databaseSIR (95% CI)=0.52 (0.31-0.84)
StelaraStelara ( (UstekinumabUstekinumab))((Janssen-CilagJanssen-Cilag))
Injections SC sem 0 et 4 puis toutes les 12 sem Poids < ou = 100 kg: 45 mg Poids > 100 kg: 90 mg Conserver au réfrigérateur à l’abri de la lumière
PIH 6 mois Prescription initiale et renouvellement limités aux
spécialistes en Dermatologie et Médecine interne
StelaraStelara ( (UstekinumabUstekinumab))
Bilan pré-traitement: rechercher– Infections sévères, chroniques et/ou récidivantes– Démyélinisation, SEP ou névite optique– Dyspnée d’effort ou autre signe d’insuffisance cardiaque– Cancers (y compris cutanés)– Vaccination récente avec un vaccin vivant (fièvre jaune,
BCG)Stelara doit être arrêté 15 sem avt et peut être repris aumoins 2 sem après
– Grossesse en cours, désir de grossesse
StelaraStelara ( (UstekinumabUstekinumab))
Recherche d’une tuberculose latente– IDR tuberculine 5 U– Radiographie pulmonaire– Si Tb latente: chimioprophylaxie au moins 3 sem
avt tt
Examens biologiques– NFS, EPP, transaminases, sérologies hépatites B
et C, VIH, AAN et si positifs anti-DNA natifs
En fonction de la clinique– Panoramique dentaire, Rx sinus, ECBU, avis
cardiologique
StelaraStelara ( (UstekinumabUstekinumab))
Surveillance régulière
Déclaration de tous les événementsindésirables graves
Arrêt envisagé si pas de réponse après 28semaines
Nouvelles cibles thérapeutiquesNouvelles cibles thérapeutiques
Sabat et al, 2008 Anticorps anti-IL17
Zheng Y, Danilenko DM, Valdez P, et al. Interleukin-22, aTh17 cytokine, mediates IL-23-induced dermalinflammation and acanthosis. Nature 2007;445:648-651
Anticorps anti-IL21 ?Anticorps anti-IL21 ?Caruso R, Botti E, Sarra M, Esposito M, Stolfi C, Diluvio L, Giustizieri ML, Pacciani V, MazzottaA, Campione E, Macdonald TT, Chimenti S, Pallone F, Costanzo A, Monteleone G.Involvement of IL-21 in the epidermal dysplasia of psoriasis. Nat Med. 2009 Sep;15:1013-5