les métastases des cancers urologiques métastasogénèse le diagnostic les armes thérapeutiques...
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Rapport du 102è congrès français d’urologie
Thierry LEBRET et Arnaud MEJEAN
Les métastases des cancers urologiques
3Sommaire
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La métastasogénèse
Le diagnostic
Les armes thérapeutiques
Les différents cancers urologiques Vessie Rein Prostate Testicule Pénis
Le patient métastatiqueBibliographie
Les métastases des cancers urologiques
7 3Sommaire
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La métastasogénèseLe diagnostic des métastases
Les armes thérapeutiques
Les cancers urologiques
Vessie Rein Prostate Testicule Pénis
Le patient métastatique
Rapport 2008
7 3Sommaire
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Métastase (µεθίστηµι) : je change de place
Judah Folkman (1933-2008)
Angiogénèse
Stephen Paget (1855-1926)
« Seed and soil »
Terreau : environnement tissulaireGraine : cellule cancéreuse
7 3Sommaire
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1. Graine et sol
2. Morphologie
3. Sélection clonale
4. Signature moléculaire
5. Prédisposition génétique de l’hôte
Détermination génétique : 5 théories
Joan Massagué MSKCC
7 3Sommaire
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Classification des gènes de métastases
7 3Sommaire
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• Indépendance vis à vis des signauxde prolifération
• Insensibilité aux signauxantiprolifératifs
• Pouvoir d’invasion et dedissémination
• Stimulation de l’angiogénèse• Potentiel illimité de réplication• Acquisition d’une résistance à
l’apoptose
6 concepts de Hanahan et Weinberg
7 3Sommaire
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La métastasogénèse
Le diagnostic des métastases
Les armes thérapeutiques
Les cancers urologiques
Vessie Rein Prostate Testicule Pénis
Le patient métastatique
Rapport 2008
7 3Sommaire
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2/3 des cas morphologie
Adénocarcinome : 65 %
C. épidermoïde : 10%C. peu différencié : 20 %
C.inclassable : 5 %
1/3 des cas : origine ?
AC anti-pancytokératine : KL1Ag pan-leucocytaire commun : CD 45
Ag mélanique : PS 100
KL1 +CD 45 -, PS 100 -
PS100 +KL 1 –, CD 45 –
CD45 +KL 1 -, PS 100 -
Carcinome Mélanome Lymphome
Rôle du pathologiste
7 3Sommaire
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AntécédentSite de prélèvement
Approche diagnostique
Profil d’immunomarquage
Carcinome KL1 +
CK7 CK20
7 3Sommaire
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Femme de 48 ans
Biopsie d’un ganglion médiastinal.
Prolifération épithéliale à cellules claires
Métastase d’un carcinome à cellules claires du rein.
Métastase d’origine rénale
7 3Sommaire
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• TDM multidétecteurs (irradiation et toxicité)• IRM :
– 3D– lymphoIRM– IRM corps entier (sup à la scinti / méta os ?)
• Echo de contraste
Imagerie
7 3Sommaire
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• RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
somme des diamètres max de chaque lésion– Réponse complète si tumeur(s) invisible(s)– Réponse partielle si réduction > 30%– Progression si augmentation > 20%– Stable entre les 2
• Nouveaux traitements, nouveaux critères :paramètres de perfusion +++
Critères de réponse
7 3Sommaire
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• Reste l’examen de 1ère
intention• Composante ostéoblastique
(méta ostéocondensantes)• Peut être couplée à une
TDM (TEMP-TDM) : spécificité et sensibilité
Scintigraphie
7 3Sommaire
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• 18-FDG : cellules consommatrices deglucose (cellules cancéreuses)
• Excrétion urinaire du FDG• Cancer
– Vessie : non recommandé– Rein : non recommandé– Prostate : non recommandé
• Séminome après chimioT : massesrésiduelles
TEP - FDG
7 3Sommaire
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Métastase Cancer =
Traumatisme
Panique
Sidération : contact= 0
Nécessité d’un échange patient-médecin +++
Évaluer l’intensité du traumatisme Évaluer la dénégation
Expérience non symbolisable (Lacan)
Intensité variable
Effet dépressifÉtat antérieur K prostate
Fragilité narcissique Défense du moi
L’annonce du DG : moment primordial +++
7 3Sommaire
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Empathie : Éviter que le patient se mette à distance de lui-même
Métastase Présentation commeForme chronique
non pathologie « fatale »
L’annonce du DG : moment primordial +++
! Injonction de « garder le moral »
Toute baisse = dégradation physiqueCercle vicieuxMoral = efficacité du tt
Sentiment de culpabilité7 3Sommaire
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Rapport 2008
La métastasogénèse
Le diagnostic des métastases
Les armes thérapeutiques
Les cancers urologiques
Vessie Rein Prostate Testicule Pénis
Le patient métastatique
7 3Sommaire
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• Rarement curative (méta TG testis)• Doit prendre en compte :
– Etat général– Extension de la maladie– Facteurs de comorbidité– Histologie
• Objectifs : Survie globale ou Surviesans progression sans qualité de vie
Chimiothérapie
7 3Sommaire
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Alkylants cyclophosphamideBloqueurs du fuseau
Poisons Taxanes
vinblastinetaxotère
Antimétabolites gemcitabine
Inhibiteurs topo-isomérase 2 étoposide
Intercalants doxorubicine
Autres :BléomycineSels de platine
bléomycinecisplatine
Différentes familles
7 3Sommaire
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• Symptômes (+++)– Douleurs– Saignement– Compression
• Pas de symptôme– Méta cérébrales– Méta vertébrales
• Doit prendre encompte :– Etat général– Extension de la
maladie– Facteurs de
comorbidité– Histologie
Radiothérapie
7 3Sommaire
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• Rapidité de mise en route (< 8 j)• Durée totale courte• Action la plus complète sur le
symptôme• Action la plus longue dans le temps• Réduction max des effets indésirables
Cahier des charges
7 3Sommaire
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1. Processus métastatique :description de cibles
2. Famille de moléculesbloquant ces cibles :
– Anticorps monoclonaux(bevacizumab)
– Inhibiteurs de tyrosinekinase (sunitinib, sorafenib)
– Inhibiteurs de mTOR(temsirolimus, everolimus)
Thérapies ciblées
7 3Sommaire
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1. Antiangiogéniques
2. Apoptose des cellules endothéliales tumorales
3. Inhibition du recrutement des cellules souchesde la moelle (niche prémétastatique)
4. Normalisation de la vascularisation tumorale
5. Augmentation de la réponse immunitaire viales cellules dendritiques
Propriétés des thérapies ciblées
7 3Sommaire
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• Cibles membranaires :récepteurs (VEGFR,PDGFR, …)
• Cibles cytoplasmiques :– Ras– Voie RAF/MEK/ERK
– Voie PI3K/AKT/mTOR
• Cibles noyau cellulaire
Cibles et voies
7 3Sommaire
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ChirurgieLocalisationsurunsiteMétastasectomie
7 3Sommaire
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Crise comitialeHTICDéficit neurologique progressif…
Le plus souvent unique
IRM +++
Métastase cérébrale
7 3Sommaire
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Chirurgie
Nombre de métaLocalisationTailleRetentissement cliniqueRisque neurologiquePronostic carcino du patient
IRM préop Reconstruction 3D de la tumeuret des éléments à préserver
Scanner postop
Métastase « profonde » - Exérèse sous neuronavigation
Solumédrol …240 mg/j Médical
Radiothérapie
Taille < 30 mmRadioS (kyste --) Chimiothérapie Barrière Hémato-encéphalique
Souvent exérèse simple ( jonction cortex et substance blanche)
Métastase cérébrale : traitements
7 3Sommaire
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Cancer primitif contrôlé
Exérèse possible / risque neuro Taille > 3cm Peu RadioS (ex : rein) Déficit neuro Hydrocéphalie HTIC
Zone inopérable Taille < 3cm HTIC = 0 Hydrocéphalie = 0
Cancer primitif non contrôlé
En attendant le traitement carcinologiqueEn fonction de l’espérance de vie
Chirurgie Radiothérapie
Métastase cérébrale : traitements
7 3Sommaire
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70 %
20 %
10 %Protéger la fonction neurologique
Traitement fonctionnel
Garder ambulatoireAntalgique
Cancer de la prostate +++Cancer du rein : +
Métastases vertébrales
7 3Sommaire
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Score < 6 Pronostic réservé
Chirurgie peu indiquée
Score > 8 Chirurgie
Métastases vertébrales : traitements• Compression médullaire / déficit neuro• Fracture pathologique
• Instabilité rachidienne, risque neurotoxique
• Douleur rachidienne
Indications
7 3Sommaire
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• 30 % des cancers uro
• S’intègre dans stratégiethérapeutique– Bisphosphonates
– Exérèse carcino ou simplesynthèse avec cimentoplastie
– Embolisation souvent avant
– Radiothérapie souvent après
Chirurgie des os longs
7 3Sommaire
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Poumon
Paroi thoracique
Rein
TGNS
LytiquesVascularisées
Masses résiduelles intra-thoraciques
Métastase thoracique
7 3Sommaire
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• 3ème localisation après les poumons et l’os
• Progrès chirurgicaux hépatectomie
• Résécabilité depend :– De la localisation
– Des sacrifices vasculaires
– Du % de foie restant
Chirurgie du foie
7 3Sommaire
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La métastasogénèse
Le diagnostic des métastases
Les armes thérapeutiques
Les cancers urologiques
Vessie Rein Prostate Testicule Pénis
Le patient métastatique
Rapport 2008
7 3Sommaire
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Vessie Rein Prostate Testicule Pénis
Métastases des Carcinomes Urothéliaux
7 3Sommaire
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Foie, poumon, os…
10 % des tumeurs urothéliales sont M+ au moment du diagnostic
? % de micro-métastases… se révélant dans les 3 ans
15 à 20 % décèderont de leur métastases
: 1 700 Dc/an de Méta de Kc de vessie
Survie M+ : entre 7 et 20 mois en moyenne (14,8 mois)
…Tête et cou, Thorax, Périnée, Abdomen, Cutanée, …Greffes par dissémination.
Métastases des Carcinomes Urothéliaux
7 3Sommaire
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Chimiothérapie : CisplatineM-VACM-VAC-HDGemcitabine Cisplatine
M-VAC Taux de survie à 5 ans : 17 % 9 à 25 % de réponse complète (Taux survie à 5 ans : 40 %)
40 % de réponse partielle
Contre indications
Insuf. Rénale Age PS faible
Effets secondaires
Neutropénie Fatigue Néphrotoxicité Alopécie…
Groupes pronostics de Bajorin
PS : 80%Métastase viscérale
Métastases des Carcinomes Urothéliaux
7 3Sommaire
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M-VAC – HD Facteur de croissance (G-CSF)4 cures ( dose de M et C)Moins de toxicité hémato et digestiveA 2 ans : 35% vs 25% de surviePas de différence entre médiane de survie
G C Moins de toxicitéEfficacité similaire (tx de réponse, temps sans progression, survies)Taux de survie moyen : 13,8 mois (GC) et 14,8 mois (M-VAC)
Métastases des Carcinomes Urothéliaux
Les taxanesIfosfamidePemetrexed
Gemcitabine – Placlitaxel
Gemcitabine – Oxaliplatine (GEMOX)
Gemcitabine – Carboplatine
Gemcitabine - Taxane
Paclitaxel-Carboplatine
Docetaxel-Cisplatine …
Mais aussi
7 3Sommaire
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Patients « unfit » M-VACM-VAC-HDG C
Insuf. Rénale
Age
PS faible
Bénéfice
Morbidité
Carboplatine : peu efficaceDocetaxel + gemcitabine ??GEMOX ??Gemcitabine + ifosfamide ??
Etude EORTC (clearance < 40ml/mn)
2 è ligne
7 3Sommaire
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Perspectives
p53 et pRBPronostic
Thérapeutique
Restauration de la fonction p53 …
Oncogène Ras Farnésylation : bloque f° Ras : Tipifarnib°, Lonafarnib°
EGFR
TrastuzumabCetuximab,Matuzumab, Pertuzumab
EGFR + : accélération des processus de prolifération (M+)
AC
TKi Gefitinib, ErlonitibSunitibib, Sorafenib…
Métastases des Carcinomes Urothéliaux
7 3Sommaire
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Place de la chirurgie Cystectomie
Métastasectomie
Réponse chimio et récidive sur le site unique de méta
Après chimio (quelque soit la réponse)
Chez les non répondeurs à la chimio
MD Anderson : surtout pour poumon
MSKCC : surtout pour poumon
Métastases des Carcinomes Urothéliaux
M + : pas de cystectomie sauf si :
Patient très symptomatique
Réponse complète à la chimiothérapie
Expérience du John Hopskins : médiane de survie 46,5 mois
7 3Sommaire
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Vessie Rein Prostate Testicule Pénis
Métastases des Carcinomes Rénaux
7 3Sommaire
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• 10 à 40 % d’emblée métastatiques
• 10 à 30 % le deviennent
• Délai moy d’apparition : 36 mois
• > 90 % cancer à cellules claires
• # 3600 décès / an
Cancer du rein métastatique
7 3Sommaire
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• Poumons : 50 à 80 %• Foie : 10 à 35 %• Os : 10 à 35 %• Cerveau : 3.5 à 7 %• Surrénales : 2 à 5 %
• Motzer (MSKCC)– Karnovski < 80 %– Intervalle < 1 an– Hb < nle– Ca corrigée < 10 mg/dl– LDH > 1.5 x nle
• GFI, UISS
Bon pronosticPronostic intermédiaireMauvais pronostic
Cancer du rein : sites et classification
7 3Sommaire
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Nomogramme PRE-OP prédictif à 12 ans
7 3Sommaire
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• Chirurgical +++• Critères favorables :
– Bon état général– 1ère méta– Atteinte d’un seul
organe– Résection complète– Délai > 1 an– Caractère asynchrone
Taux de survie à 5 ansaprès chirurgie– Poumons : 40 %– Foie : 12 %– Os : 15 %– Cerveau : 12 %– Surrénale : 61 %
Métastase unique du cancer du rein
7 3Sommaire
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• Chimiothérapie inefficace• Radiothérapie inefficace
• Immunothérapie :– Taux de réponse 11.4 %– Médiane de survie 13.3 mois
Métastases multiples du cancer du rein
7 3Sommaire
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• Inhibiteurs proximaux :inhibiteurs de mTOR(mammalian Target OfRapamycin)
• Inhibiteurs distaux :– Inhibiteurs de tyrosine
kinase– Anticorps monoclonaux
Antiangiogéniques
7 3Sommaire
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Essai Ligne PFS(mois)
p
Temsirolimus vsTemsirolimus + IFN vsIFN
1ère lignedemauvaispronostic
10.9 vs8.4 vs7.3
p < 0.001
Everolimus vs placebo 2ème ligne 4 vs 1.9 p < 0.001
Sunitinib vs placebo 1ère ligne 11 vs 5 p < 0.001
Sorafenib vs placebo 2ème ligne 5.5 vs 2.8 p < 0.01
Bevacizumab + IFN vsplacebo + IFN
1ère ligne 10.2 vs5.4
p < 0.0001
Efficacité des antiangiogéniques
7 3Sommaire
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• HTA• Troubles cutanés• Hypothyroïdie• Diarhées• Hémorragies et
thromboses• Toxicités
hématologiques
Toxicités des antiangiogéniques
7 3Sommaire
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Molécules ciblées dans le cancer du rein métastatique
7 3Sommaire
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Algorythme décisionnel en 1ère et 2ème ligne métastatique
7 3Sommaire
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Avec les antiangiogéniques ?CARMENA
Faut-il faire une Nx en situation métastatique ?
7 3Sommaire
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Vessie Rein Prostate Testicule Pénis
Métastases des Carcinomes Prostatique
7 3Sommaire
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Os dans + de 90 % des cas
…Tête et cou, ORL, Oculaire, Thyroïde, Périnée, …thorax, digestif, cutanées...
Cancer Androgénodépendant
Cancer Androgéno
indépendant
Cancer Hormono
indépendant
Cancer chimio
sensible
Cancer chimio
insensible
Cancer Localisé
CancerLocalement avancé
CancerMétastasé
CancerPoly
Métastasé
Cancer différencié
IndifférenciéGleason Composante
Neuroendocrine
Métastases des Carcinomes Prostatiques
7 3Sommaire
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L’androgéno-dépendance
Récepteurs aux androgènes
Privation hormonale : Castration
aLHRH (testostéronémie < 0,2ng/ml) pulpectomie anti-Androgène oestrogène
Gestion des effets secondaires
Bouffées de chaleurSyndrome métaboliqueOstéopénieFonte musculaireTrouble de l’humeurDysfonction sexuelle…
Tumeur AndrogénoD Régression Tumeur AndrogénoindépendanteMétastases des Carcinomes Prostatiques
7 3Sommaire
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Immédiat/différé
Intermittent/continu
BAMouBAC/aLHRH
Intermittent/séquentiel
Modalitésdetraitement
Métastases des Carcinomes Prostatiques
7 3Sommaire
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Traitement hormonal de 1ere ligneaLHRH
18 mois en moyenne
Androgeno-indépendance
Traitement hormonal de 2è ligne+ aLHRH
Chimiothérapiedocetaxel
Nouvelle drogueInhibiteur endothéline ?
AsymptomatiqueAgé
Gleason <8
SymptomatiquePlutôt jeuneGleason > 7
Protocoles
Blocage AndrogéniqueMaximum : aLHRH + AA
Oestrogènes
Inhibiteur secrétionsandrogènes surrénaliens
Ketoconazole, corticostéroides
Retrait des AA7 3Sommaire
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Métastase osseuse
Tropisme pour la moelle osseuse Tissu osseux ?Lésion mixte
ostéocondensante
Squelette axial
PhAltotalePhAlosseusePINP
NTxCTxCPT1
FormationosseuseRésorptionosseuse
PrédireledevenirdesMos
Métastases des Carcinomes Prostatiques
7 3Sommaire
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x 9 la perte osseuse+ 21 % risque fracturaire+ 70 % fracture du col
Traitement hormonal
Mesure de densité osseuse Non recommandéeT-score
Métastase osseuse
7 3Sommaire
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Traitement hormonal
Bisphosphonate Forme IV (acide zolédronique)Diminution du risque d’évènement osseuxQuand débuter ? Quel schéma thérapeutique ?
Radiothérapie
Radio-isotope
Chirurgie
Le futur
: antalgique
Inhibiteur de l’endothéline (spécifique de ETA)
Efficace pour 3 patients / 4 pendant 6 mois en moyenne1 seule fraction de 6-8 Gy
Métastron® (demi vie de 50j)EORTC : pas de gain / radiothérapie
Antalgique et évite la sédentarité
Astrasentan®
ZD4054YM 598
Traitements des Métastases osseuses
7 3Sommaire
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Bénéfice
Morbidité
Chimiothérapie des cancers de prostate M+
Tx de réponse <10 % Mitoxantrone + corticoïde
Docetaxel : gain médian de survie de 2,4 mois et 1,9 mois
Comment évaluer les résultats d’une chimiothérapie ?
Décroissance de 50 % du tx de PSA
RECIST
Douleur QdV
Effets secondaires Morbidité
7 3Sommaire
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Le futur des traitements du cancer de prostate M+
SatraplatinIxabepiloneAnti-angiogénique
BevacizumabInhibiteurs de mTorSorafenibVatalanib
Inhibiteur du R endothélineImmunothérapie (vaccin)Recepteur de la vit DOligonucléotide antisens…
Demain, après demain… ?Essai de phase II / III
7 3Sommaire
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VessieReinProstateTesticulePénis
Rapport 2008
Métastases des Cancers du Testicule
7 3Sommaire
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BEP :BléomycineEtoposideCisPlatine
Tumeurs germinales du testicule M+Classification IGCCCG
7 3Sommaire
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• Essais ???
• Indications ??
• TGNS : > 10 % de tissu tumoral après chir(Ifosfamide - CisPlatine - Vinblastine ouEtoposide)
• TGS : contrôle de la regression > 1 an (TEP-FDG)
Chimiothérapie de 2ème ligne
7 3Sommaire
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Algorythme décisionnel Tumeurs germinales métastatiques
7 3Sommaire
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• Fondamentale, thérapeutique ++• Indication : TGNS méta, après 1ère chimio,
MT nuls ou faibles, quelle que soit lataille du tissu résiduel
• Quel geste et quelles limites ?– Curage complet bilatérale– Curage modifié unilatéral
Chirurgie des masses résiduelles des TGNS
7 3Sommaire
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• Curage modifié unilatéralsi GG < 2 cm dans l’airenormale de drainage
• Curage bilatéral complet• Exérèse des autres
masses résiduelles
Quel curage dans les TGNS ?
7 3Sommaire
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VessieReinProstateTesticulePénis
Métastases des Cancers du Penis
Rapport 2008
7 3Sommaire
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• Rare, 0.2 % des cancers de l’homme• Carcinome épidermoïde > 95 %• Métastases ganglionnaires, 1er relai
étant toujours inguinal• Chimiothérapie première intention :
– Bléomycine – CisPlatine – Méthotrexate ouEtoposide
• CAVER
Métastases du cancer du pénis
7 3Sommaire
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Lamétastasogénèse
Lediagnosticdesmétastases
Lesarmesthérapeutiques
Lescancersurologiques
VessieReinProstateTesticulePénis
Lepatientmétastatique
Rapport 2008
7 3Sommaire
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Evaluer
Comprendre
Traiter
Douleursetmétastases
7 3Sommaire
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Soinsdesupport
Touslessoinsetlesaidesmisàladispositiondespatientspourmieuxlesaccompagneraucoursde
leurmaladie
Aidesmédicales
TraitementdeladouleurSoinspalliatifsTtdeseffetssecondaires..
Aidespsychologique
Aidesparamédicales
DiététiqueKinésithérapieSophrologie…
Aidesmatérielles
ServicessociauxAidesàdomicileAdaptationautravail
Les soins de supports
7 3Sommaire
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Évaluation Onco-Gériatrique
Calcul du score de Lee :
Age, (0 à 7)
Sexe, (0ou 2)
Indice de masse corporelle, (0 ou 2)
Diabète, (0 ou 1)
Cancer, (0 ou 2)
Pathologie respiratoire, (0 ou 2)
Insuffisance cardiaque, (0 ou 2)
Tabagisme, (0 ou 2)
Difficulté pour se laver, (0 ou 2)
Marcher, (0 ou 2)
Gérer ses finances, (0 ou 2)
Déplacer des objets lourds (0 ou 1)
Score de Charlson
7 3Sommaire
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Peurdemouriretangoissedemort
7 3Sommaire
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• Le processus métastatique dépend des propriétés dela cellule tumorale et des réponse de l’hôte
• Il est extrêmement sélectif• Les métastases sont spécifiques d’organes
« Les métastases émergent de l’évolution somatique d’unepopulation de cellules cancéreuses génétiquement variée
sous les pressions sélectives d’un environnement quiimpose des règles étroites sur le comportement cellulaire »
Joan Massagué, MSKCC
Conclusions
7 3Sommaire
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L’avenir ?
• Le cancer métastatique : palliatif• Le cancer localisé : curatif / chirurgie
Cibles
Molécules
Groupes à risque
Comprendre
Opérer
Prescrire
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•FrancoisRadvanyi•VincentMolinié•JeanMichelCorreas•DidierVilain•PierreLabarthe•AlainBouregba•ChristineThéodore•TranDatN’Guyen•StéphaneGaillard•AuroreDebet-Méjean•MyriamDallaserra-Lebret•AlainChapelier•LaurenceChiche•Marc-olivierTimsit•AlainHoulgatte•FrancoisIborra•JoelleWassermann•YannNeuzillet
CAdel’AFU
Remerciementsauxauteurs
ChristineSempéMarieSadouxNoëlleCroisat
7 3Sommaire
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• Marc Olivier Timsit• Service d’Urologie de Necker• Bernard Escudier• Bertrand Dufour
Aurore, Elvire, Baptiste
Remerciements
7 3Sommaire
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A ceux qui m’ont libéré du temps pour ce rapport:Henry BottoJean Marie HervéLaurent YonneauMartine ButreauPierre-Marie LugagneFrançois Saporta Denis BohinStéphane ElardJean-Luc OrsoniGeorges DabrovskiAndréas AndreouPierre LabartheYann Neuzillet
Remerciements très chaleureux
Christine ThéodoreVincent Molinié
Myriam, Solenn, Louise et Maëlle7 3Sommaire
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A tous nos patients
7 Sommaire