colloque : les cancers d’origine professionnelle
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Colloque : les cancers d’origine professionnelle. Les cancers professionnels Benzène et hémopathies. Dominique Bordessoule Faculté de médecine CHU Limoges. Benzène et Cadre légal. Maladie professionnelle tableau 4 du régime général et 19 du régime agricole Valeur limite : - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Benzene Metabolism
Mars 2012Benzene et hmopathies, Limoges
Benzne rationnel fondamental mcanisme de la toxicit
Toxicit directe sur la moelle osseuse
Libration de radicaux libres => pancytopniestrans,trans-muconaldehyde (MUC) => phagocytose excessive => libration de PGE2 => inhibition de lhmatopose
Mars 2012Benzene et hmopathies, Limoges
Benzne rationnel fondamental=>
Mars 2012Benzene et hmopathies, Limoges
Benzne rationnel fondamental mcanisme de la toxicit
Toxicit directe sur la moelle osseuse
radicaux libres / phagocytose / PGE2 => pancytopnies
La transformation maligne
=> un continuum pathologique
- pancytopnies rversibles du benzne sur lhmatopose,
- aplasies irrversibles
- mylodysplasies
- LA
Dficit immunitaire
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Benzne rationnel fondamentalLes effets gno-toxiques des mtabolites du Benzne sur Les animaux
les progniteurs (CD34)
Les cellules endothliales
Les lymphocytes priphriques des patients exposs au benzne
Les anomalies cytogntiques:
Eastmond et al, 1994, Rithidech et al 1999,Fabiani et al 2001, Chen et al 2004, Zhang et al 2005 Whysner et al, 2004
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Benzne effet gnotoxiqueanomalies chromosomique rcurrentes:
atteintes du Chromosome 5 et du 7
les chromosomes 2, 4, 7 (Dean et al, 1985),
une monosomie 7 (Johansson et al, 1991),
une trisomie 8 (Zhang et al, 1998 et Smith et al, 1998),
Une translocation t(8,21)
des translocations avec le 11q23 ( gne MLL)
Ces anomalies chromosomiques
prsentes dans les cellules malignes
dans les lymphocytes des sujets exposs sans hmopathies
possiblement transmissibles
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Benzne rationnel fondamental Effet clastognique de la 1,4-benzoquinone
La 1,4-benzoquinone, mtabolite hautement toxique
- proprit de se lier
la topo-isomrase II,
lADN
la tubulines,
aux histones,
(Smith et al, 1996, Faiola et al, 2004).
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Inhibiteur de la Topoisomrase IIetoposide
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www.staff.ncl.ac.uk/i.r.hardcastle/ antibiotics.html http://www.img.cas.cz/dbc/gallery.htmMouse 3T3 fibroblast (normal)3T3 after vincristineRed anti-tubulin;Green anti-vimentin;Blue -- DNA
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Benzne rationnel fondamental Action de type alkylant
Anomalies du 5 et du 7:
dltion de gnes protecteurs
de tumeur
activation de proto-oncognes,
dysrgulation des voies de la
prolifration,
diffrenciation
apoptose
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Qui est risque?Exposition toxique
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Susceptibilit la toxicit du benzneBenzene Benzene oxidePhenolHydroquinone1,4-BenzoquinoneCYP2E1CYP2E1NQO1MPOTOXICITY
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Benzne et hmopathiesPathologie dficitaire de la moelle oseuse
Aplasie ou hypoplasie mdullaire
Pathologie prolifrative ou maligne
MyloideLeucmie aiguMylodysplasieLeucmie myloide chronique
Lymphoide
LymphomesLymphomes malins non HodgkinienHodgkinMylomeLeucmie lymphoide chroniqueLeucmie tricho- leucocytes
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Benzene et aplasieAplasie mdullaire
Apparition progressive
Cytopnies rversiblesCytopnies irrversiblesLe diagnostic :
Sur une NFS systmatique .
Manifestations cliniquesSyndrome anmiqueSyndrome infectieuxSyndrome hmorragique
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Benzne et aplasie mdullaireLien de causalit aplasie mdullaire benzene
Dmontr par de nombreux rapports cliniques
IARC 1982, Aksoy 1988, 1989, Young 1994
Des tudes de cohorte chez les travailleurs exposs :
Cohorte Turque : Aksoy 1971 et suivi 1978Cohorte Chinoise : Yin 1987 et suivi 1996
Incidence aussi forte que 100/100 000 cas/an pour 100 ppm
Smith 1996
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Benzne et aplasie mdullaireLien de causalit aplasie mdullaire benzene
Rcemment, preuves exprimentales par Qu 2002
tude de la toxicit du benzne par des bio-marqueurs :Corrlation entre le taux de mtabolites urinairesAcide S.phnylmercapurique et acide tt-muconiqueBO-albumineAnomalies cytogntiques en FISH sur les lymphocytes
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Benzne et aplasie mdullaireLien de causalit aplasie mdullaire benzene
preuves exprimentales par Qu 2004
tude de la toxicit du benzne faible dose avec relation-dose :Cohorte de 250 ouvriers dans la chaussuretude des mmes bio-marqueurs avec appariement sur les tmoins (y compris tabac, concentration tolune dans lair)tx < 1 ppm : tous les leucocytes (PN/LyB/NK): plaquettesp < 0.0001: Hb uniquement pour tx > 10 ppm
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Benzne et aplasie mdullaireEn conclusion :
lien de causalit direct entre le benzne et aplasies mdullaires.
Il est donc recommandde maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n4
de modifier la terminologie obsolte: les affections hmatologiques acquises, isoles ou associes, de type hypoplasiques, aplasiques (anmie; leuco-neutropnie; thrombopnie) et de la remplacer par les Hypoplasies et aplasies medullaires acquises primitives non rversibles (anmie; leuco-neutropnie; thrombopnie)
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Benzene et leucmies aiguesDfinition:
Prolifration clonale maligne de cellules souches mdullaires indiffrencies.
Diagnostic biologique :
NFS : PancytopnieProlifration blastique
Mylogramme :> 20 % de blastes
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Lien de causalit leucmie aigue benzene :
Consensus scientifique ds 1982 sur la relation LA-benzne
Lien de causalit avec effet-dose : Rinsky 1987, Hayes 1997, Wong 1995Pliofilm Data (SWRI p 215)
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Lien de causalit leucmie aigue benzene :
Chart7
0.01968374780.01968374780.0196837478
0.03676470590.03676470590.0367647059
0.06428112280.06428112280.0642811228
0.65573770490.65573770490.6557377049
Cumulative exposure (ppm-years)
P * 100
P(leukemia|cumulative exposure)
Sheet1
Cumulative exposure (ppm-years)
range
lowhighmeanPerson yearsObserved deathsObserved P(Death|person year)
045113048260.00019683750.0196837478
454001511632060.00036764710.0367647059
4001000602466730.00064281120.0642811228
10002000134191560.0065573770.6557377049
Overall13252584
P(Death/Persyear)lowhighmean
0.019683747804511
0.036764705945400151
0.06428112284001000602
0.6557377049100020001341
12.1
21
52584
132
Total
0.440
6
915
1341
>1000
1.58
3
4667
602
400-1000
3.84
6
16320
151
45-400
6.16
6
30482
11
0-45
Expected per yr
Observe deaths
Person years
Mean
Range
Leuke-mia
ppm-years
Cum. Expose
Sheet1
Mean exposure (ppm-years)
P * 100
P(leukemia|exposure)
Sheet2
High exposure (ppm-years)
P * 100
P(leukemia|exposure)
Sheet3
Low exposure (ppm-years)
P * 100
P(leukemia|exposure)
Cumulative exposure (ppm-years)
P * 100
P(leukemia|cumulative exposure)
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Benzene et leucmies aiguesMta-analyse de Schnatter 2005 :
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Benzene et leucmies aiguesLien de causalit leucmie aiguebenzene
Diminution du risque distanceRactualisation des cohortes anciennes : Silver 2002
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Benzne et leucmie aiguEn conclusion :
lien de causalit direct entre le benzne et leucmie aigu
Il est donc recommand:
de maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n4
Consensus:Leucmies aigus myloblastique et lympoblastique (sous rserve dune dure dexposition de 6 mois) lexclusion des leucmies aigus avec des antcdents dhmopathie.
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Benzne et Myloysplasie
Les mylodysplasies
Lien de causalit avec le benzne :Cohortes fortement exposes :Travis 1994, Savitz 1997, Snyder 1994Effet-dose dcrit par :mlang aux LAM : Wong 1995.individualis comme SMD : Guenel 2002, Rinsky 2002, Collins 2004Yin 1996 : excs de SMD avec un OR 4,1, soit :< 10 ppm : OR 3,210-24 ppm : OR 5,1> 25 ppm : OR 7,1
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Benzne et MyloysplasieEn conclusion :lien de causalit direct entre le benzne et mylodysplasie
Il est donc recommand:
de maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n4
de modifier la terminologie: les affections dysplasiques (anmies; leuco-neutropnies; thrombopnies) les hypercytoses dorigine mylodysplasiques, par les syndromes mylodysplasiques.
=> Proposition retenue: OUI et on ajoute (Anmie rfractaire, Anmie rfractaire par excs de blastes, Syndrome 5q-, leucmie mylomonocytaire chronique)
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Benzene et leucmie mylode chroniquemta-analyse Schnatter en 2005
Non significatif sur 4/5 tudes de cohorteSignificatif pour1/5 tudes de cohortetudes de cohortes nichespidmiologie des LMC
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Benzne et leucmie mylode chroniqueEn conclusion :
lien de causalit direct entre le benzne et LMC
Il est donc recommand:
de maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n4 sous forme de syndrome myloprolifratif
Recommandations aux mdecins du travaildidentifier les syndromes myloprolifratifs dclars selon la classification internationale: maladie de Vaquez, LMC, thrombocytmie essentielle, splnomgalie mylode.
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Benzene et Lymphome discut +++
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Benzene et Lymphome discutLien de causalit
Arguments exprimentaux:
1980 par les tudes exprimentales chez les animaux Les tudes sur les populations lymphocytaires chez les travailleurs exposs
Diminution des lymphocytes B 5 ppm (Bogadi-sare, 2003)Pas de diminution 0,6 ppm ( Tsai SP pour la Shell, 2004) tude de la toxicit du benzne par des bio-marqueurs (Qu 2002)Corrlation entre le taux de mtabolites urinairesAnomalies cytogntiques en FISH sur les lymphocytesAnomalies des lymphocytes faibles doses 1ppm (Qu L, Sciences, dec 2004)390 cas (250 travailleurs exposs industries, automobiles.)Diminution des Lymphocytes totaux ( 0,0014),Avec une relation dose effetRapport de lINERIS (fvrier 2005)la numration des lymphocytes est utilis comme un test sensible de lhmatotoxicit du benzne
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Benzne et lymphomesLien de causalit lymphome benzene
Rcemment, preuves exprimentales+++
23 travailleurs chinois (Shangai) exposs au benzneDiffrentes industries: colles, peintures, ptrochimie, pharmacieExpositions fortes: 50 300 ppmDlai de 6 22ans ( viction depuis 2,7ans) LymphocytopeniaExcs de LGLprolifration clonale ds les lymphocytes T de la MO(14/23 cases) => rearrangements clonaux des gene V b TCR,V d et V b + V d R.D. Irons et al. / Leukemia Research 29 (2005) 13711380
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Benzene et LymphomeLien de causalit
Etudes de cohorte de travailleurs exposs
=> un excs de lymphomes
Colle: Aksoy et al, 1976, et Vianna et al, 1979, Marsh et al, 1985, Etudes Chinoises NCI/CAPM Hayes et al, 1997, 20011972-1987 sur cohorte 74828 travailleurs 58 cas observs vs 13 attendus RR 2,3 (?)Dose effet cit mais non argumentMarins des ptroliers sudois (Nilsson et al en 1998)1971 1987: 20 cas observs vs 6 attendus OR 63,3 (1,1-10,6)Ouvriers de la ptrochimie en Italie (Consonni et al en 1999) 1949-1982: 1583 ouvriers15 cas observs vs 8,4 attendus SMR 179 (100-255)
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Benzene et LymphomeLien de causalit
tudes de cohortes de sujets exposs au benzne
environnemental:
un excs de lymphomes
routiers par Balarajan et al, 1983, policiers motoriss Romains par Forastiere et al, 1994, mcaniciens automobiles aux USA par Hunting et al, 1995.
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Benzne et lymphomesLien de causalit
Etudes de cohorte de travailleurs exposs
=> Etudes de cohorte => Pas dexcs de lymphomesSrie anglaise ( Sorahan T, OEM, 2005)1968-2002: tude de la SMR ( certificat de dcs)68 Cancers de cause indtermine: SMR 140under-ascertainementof up to 51% (46/91 entre 68-74)Pas dinfo sur le niveau dexposition au benzneqqs heures /semainePas danalyse par priode de latence
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Benzne et lymphomesLien de causalit
Etudes de cohorte de travailleurs exposs
=> pas d excs de lymphomes
Etudes des ptroliers Raabe et al en 1998, Wong Srie australienne ( Glass DC, Epidemiology, 2003)1981-93: tude cas-contrle niche4,91(0,01-21,8) SMR ( certificat de dcs)Biais inverses:- travailleurs non exposs ds lindustrie ptrolire- tagagismeIndpendance des auteurs: Australian Institut of Petroleum
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Lien de causalit
tude cas tmoin partir de patients:
tude Daures JP/ Fabbro-PerrayExposition au benzne >810jrsOR 4,6 ( 1,1-19,2)Avec un effet dose de la dure dexposition Cas contrle on-going Wong 2005
Benzne et Lymphome
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Benzne et HodgkinEn conclusion :
pas de lien de causalit direct entre le benzne et la maladie de Hodgkin
Il est donc recommand:
de ne pas inscrire cette pathologie dans le tableau professionnel n4
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Benzne et MylomeEn conclusion :
donnes conflictuelles sur le lien de causalit direct
Il est donc recommand:
Deffectuer des tudes pidmiologiques sur des suivis de cohortes de patients menes par des investigateurs indpendants Etudes attendues de faon urgente pour trancher.
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Benzne et leucmie Lymphoide chroniquemta-analyse Schnatter en 2005
Non significatif Pour les populations soumis des expositions leves alors que le risque semble significatif pour des expositions faibles (Glass et al en 2003 et Guenel et al en 2002)
Significatif pourtudes de cohortes nichesavec une effet dose pour au moins deux des trois tudes.
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Benzne et leucmie Lymphoide chroniqueEn conclusion :lien de causalit direct entre le benzne et LLC, mais niveau de preuve discut
pas de recommandationPour inscrire cette pathologie dans le tableau professionnel n4 Ouvert la discussion
Recommandations aux professionnels de sant
Deffectuer des tudes pidmiologiques prospectives sur les cohortes risque en individualisant les LLC des autres leucmiesSur les cohortes de patients atteints de LLC
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Benzene et leucmie tricholeucocytesLien de causalit avec le benzne:
Evoqu par:
Flandrin ds 1987 : sexe ratio masculin 5,1Travaux exprimentaux chez la sourisdeux tudes cas-tmoinsOleske 1985, et Staines 1993.
La raret de cette forme de leucmie
des cohortes de patients.
Une large tude multicentrique franaise regroupant 226 cas masculins et 425 tmoins na pas retrouv de relation avec le benzne: OR 0,9 (95%IC: 0,6-1,3) Clavel, 1998.
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Benzene et leucmie tricholeucocytes
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Benzne et leucmie tricholeucocytesEn conclusion :
pas de lien de causalit direct entre le benzne et la leucmie tricholeucocytes
Il est donc recommand:
de ne pas inscrire cette pathologie dans le tableau professionnel n4
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Benzne et hmopathies: CONCLUSIONIndiscutable relation de toxicit et de leucmognse
Lgislation: Sont considrs comme exposs au benzne les postes de travail o la concentration moyenne dans l'air des vapeurs excde 1 ppm (3,2 mg/m3)
Dclarer les cas suspects
varits prcises dhmopathies et faire une analyse +++
Poursuivre les tudes pidmiologiques indpendantes:
Mthodologie rigoureuse
pour des doses expositions plus faibles de benzne
Les hmopathies lymphoides
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Mars 2012Benzene et hmopathies, Limoges
Mars 2012Benzene et hmopathies, Limoges
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From: Qu et al 2003. HEI Research Report Number 115
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SURVEILLANCE DES SALARIS EXPOSSBenzne sanguin : peu dintrt. Apprcie lintensit de lexposition des jours prcdents.
t, t MA urinaire : bon indicateur dexposition.
Phnols urinaires : pour exposition importante.
S-PMA : pour exposition 1 ppm.
VME = 1 ppm (3,25 mg/m3).
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Toxicology Data SetCrump and Allen 1984
Number of miceMice with tumorsMouse dose500050414502027503759