les infections à streptococcus pyogenes

07/12/2018

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Physiopathologie des infections cutanées liées à

Streptococcus pyogenes (streptocoque du groupe A)

Julien Loubinoux, CNR des Streptocoques, Hôpital Cochin, Paris

Les infections à Streptococcus pyogenes

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Streptococcus pyogenes (SGA)

Genre Streptococcus129 espèces en 2018

Streptococcus pyogenesDescription en 1884 par Rosenbach (Espèce type du genre Streptococcus) ROSENBACH (F.J.): Microorganismen bei den Wund-Infections-Krankheiten des Menschen. J.F. Bergmann, Wiesbaden, 1884, pp. 1-122.

Synonymes"Streptococcus erysipelatos" Rosenbach 1884"Micrococcus scarlatinae" Klein 1884"Streptococcus scarlatinae" Klein 1887"Streptococcus hemolyticus" Rolly 1911

EtymologieGr. n. puon (Latin transliteration pyum), discharge from a sore, pus; Gr. suff. -genes (from Gr. v. gennaô), producing; N.L. masc. adj. pyogenes, pus-producing.

Streptococcus pyogenes (SGA)

• Cocci à Gram positif en chaînettes

• Colonies ββββ-hémolytiques

• Groupe A de Lancefield : streptocoque du

groupe A (SGA)

• Pathogène strictement humain

• Habitat : pharynx et peau

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Transmission du SGA

• Transmission directe : aérienne (goutelettes) ou cutanée (contact)

• Le réservoir est constitué par le sujet malade ou le sujet sain porteur

chronique

• Les sécrétions oro-pharyngées constituent la source de contamination

la plus fréquente (simple portage chez 5 % des adultes et 20% des

enfants)

• Dermatoses (< 5%)

• Portage gastro-intestinal, anal ou génital (< 5%)

Tazi et al., 3e édition du Précis de Bactériologie Clinique, éditions ESKA 2019

Pouvoir pathogène du SGA

Syndrome de choc toxique streptococcique (SCTS)

Dermo-Hypodermite Nécrosante (DHN)

Séquelles non suppuratives Rhumatisme articulaire Glomérulo-néphrite

MéningiteOtite

Sinusite

ScarlatineFièvre puerpérale

Myosite

Impétigo Erysipèle

AdénitePneumonie

Endocardite

Angine

Portage asymptomatique (5 to 20%)

• Infections cutanées non invasives (impétigo) ou invasives (érysipèle, DHN)

• Mortalité des infections invasives : 10-45% (association entre SCTS et mortalité)

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Infections invasives N %

Infections dermatologiques 1033 39

DHN 419 16

Erysipèle 211 8

Autres infections cutanées 403 15

Septicémie sans foyer 525 20

Infections gynéco-obstétriques 338 13

Infections ostéo-articulaires 254 10

Infections pleuro-pulmonaires 246 9

Infections ORL 69 3

Infections intra-abdominales 53 2

Méningites 49 2

Autres localisations 36 1

Etude de 2603 infections invasives à S. pyogenes en France entre 2007 et 2011(Plainvert et al., Arch Pediatr 2014)

Les infections cutanées prédominent

Fréquence annuelle (%) des infections invasives de l’adulte expertisées par le CNR-Strep (2011-2017) (Rapport d’activité 2017)

33

17 18 15 1520

24

18

17 1412 14

1312

9

1414

1715

1417

4

1211 17

1114

10

13

15 1816

12

14 13

99 10 8

10

9 10

7 10 7 8

12

9 8

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Autres

Endocardite

Infections cérébro-méningées

Infections intra-abdominales

ORL

Infections ostéo-articulaires

Infections pleuro-pulmonaires

Infections gynéco-obstétriques

Autres infections cutanées

Erysipèle

DHN

Septicémie sans foyer

31 43 39 46 40 41 39


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5

Répartition selon l’âge et le sexe de 706 infections invasives (Rapport d’activité 2017)

0

20

40

60

80

100

120

M F M F M F M F M F M F M F

18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80

No

mb

re d

e c

as

Endocardite

Infections cérébro-méningées

Infections intra-abdominales

ORL

Infections ostéo-articulaires

Infections pleuro-pulmonaires

Infections gynéco-obstétriques

Autres infections cutanées

Erysipèle

DHN

Septicémie sans foyer

60 ans


• Centre National de Référence des Streptocoques contribue à la surveillance

épidémiologique des souches de SGA en France

• Les souches sont identifiées et caractérisées (génotypage protéine M, détection

des toxines et superantigènes, sensibilité aux antibiotiques et support génétique de la

résistance, PFGE et MLST)

• Le réseau est constitué de 339 laboratoires en 2017 répartis sur l’ensemble

du territoire national : ~ 800 souches de SGA par an (80% souches invasives, 15%

souches non invasives et 5% souches de colonisation)

• Définition d’un cas d’infection invasive : SGA isolé d’un site normalement stérile

ou SGA isolé d’un site non stérile mais associé à un syndrome de choc toxique

streptococcique (SCTS)

www.cnr-strep.fr

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• Augmentation de l’incidence des infections invasives en France

3,5 cas pour 100 000 habitants en 2016 (http://www.invs.sante.fr)

• Le CNR-Strep expertise environ 50% des souches responsables

d’infections invasives en France (estimation selon les données du réseau Epibac)

Incidence des infections invasives à SGA

1076

1194

12941261

1433 1453

1276

14031478

1759

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

No

mb

re d

e c

as

an

nu

els

Fr

an

ce

Mé

tro

po

lita

ine

, 2005-2

01

6

Répartition annuelle des souches de SGA responsables d’infections invasives recensés par le réseau Epibac entre 2005 et 2016 corrigé pour la couverture du réseau

• L’incidence des infections invasives augmente avec l’âge

Incidence des infections invasives à SGA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

20

-24 a

ns

25

-29 a

ns

30

-34 a

ns

35

-39 a

ns

40

-44 a

ns

45

-49 a

ns

50

-54 a

ns

55

-59 a

ns

60

-64 a

ns

65

-69 a

ns

70

-74 a

ns

75

-79 a

ns

80

-84 a

ns

85

-89 a

ns

90

-94 a

ns

>95

an

s

Inc

ide

nc

e p

ou

r 1

00

, 00

0 H

ab

/a

ge

20

11

Incidence of invasive group A streptococcal disease at 10 Active Bacterial Core Surveillance sites, by age and race, 2000–2004

Rosalyn E. O'Loughlin et al., Clin Infect Dis 2007Lepoutre et al., J Clin Microbiol 2011; Plainvert et al., CMI 2011

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Facteurs de risque d’une infection invasive à SGA


Age > 65 ansImmunosuppressionCorticothérapieChimiothérapiePathologie chronique

DiabèteHépathopathieInsuffisance rénaleCardiopathieBPCOCancer

AlcoolismeUsage de drogue par injectionPathologie cutanée

VaricelleBrûlurePlaie

Opération chirurgicale dans les 8 jours précédentsAccouchement dans les 4 semaines précédentes

La virulence de Streptococcus pyogenes

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La virulence du SGA

Elle résulte de l’interaction entre plusieurs facteurs :

• Bactériens (protéine M, toxines)

• Génétiques (hôte) : lien entre SCTS et polymorphisme

HLA de classe II Norrby-Teglund A. et al. Eur. J. Immunol. 2000

• Environnementaux (infection virale)

Diversité génomique du SGA

(Beres et al. PLoS One 2007)

• Core génome (> 85%)

• Eléments génétiques exogènes

supports de gènes de virulence

et de gènes de résistance :

prophages (gènes des

toxines) et ICE (integrated

conjugative elements)

• Pas de gène de virulence

responsable d’un type de

manifestation clinique

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Facteurs de virulence du SGAStructures, enzymes et toxines qui contribuent à l’expression du pouvoir pathogène

Eléments structuraux

Toxines et enzymes

Substances extracellulaires

SpeB

Streptolysines (O, S)

Hyaluronidase

Streptokinase

Dnases

Exotoxines pyrogènes

Peptidoglycan

Cell membrane

Fibronectin binding protein

Pili

Capsule

M protein

La protéine M

(Bisno et al. Lancet Infect Dis 2003)

• Protéine fibrillaire de surface codée par gène emm

• Facteur de virulence majeur

• Marqueur épidémiologique

• > 200 génotypes emm (variabilité de l’extrémité N-

terminale)

• Immunogène (anticorps protecteurs spécifiques du type

M)

(Fischetti et al. Clin Microbiol Rev 1989, Li et al. J Infect Dis 2003,

Steer et al. Lancet Infect Dis 2009)

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La protéine M

Grossissement microscopie électronique 70 000 X

Les génotypes emm

31 31

1913

27 2520 20

25 26 26

2 4

6

8

33

4 6

5 6 8

4 4

8

6

7

5

56

5 57

2

2

3

3

3

2

3

3 2

23 5

47

7

6

66

6 87

1218

20 24

19

17

1412

88

8

4

2 2 2

2

5

6 55 3

32

3 2 2

2

3

42

3 42

3

3 3 3

3

4

46 3 4 3

16

1615 14

1012

15 17 19 18 18

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Autres

emm89

emm87

emm83

emm77

emm75

emm44

emm28

emm22

emm12

emm11

emm6

emm4

emm3

emm2

emm1

Evolution de la fréquence des principaux génotypes emm responsables d’infections invasives chez l’adulte (2007-2017) (Rapport d’activité CNR Strep 2017)

• 4 génotypes prédominent : emm1 (26%), emm89 (18%), emm3 (8%) et emm28 (8%)• Le génotype emm1 est majoritaire

En 2017, N = 706 souches invasives, 64 génotypes

2017

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Association génotype emm, SCTS et mortalité

En 2017, N = 706 souches invasives, 64 génotypes

• 4 génotypes prédominent : emm1 (26%), emm89 (18%),

emm3 (8%) et emm28 (8%)

• Les génotypes emm1 et emm3 sont significativement

plus souvent associés à un SCTS (p≤0,001)

• Mortalité SCTS = 27% (Globale 10%, DHN 15%, Erys. 5%)

Génotype emm Fréquence SCTS

Tous 20%

emm1 28%

emm89 19%

emm3 31%

emm28 13%

Résultats stables qui confirment données précédemment publiées:

Lepoutre et al. J Clin Microbiol. 2011 ; Plainvert et al. Clin Microbiol Infect. 2012

Association génotype emm et manifestations cliniques

Répartition des 15 génotypes les plus fréquents parmi les principales infections invasives (Rapport d’activité CNR Strep 2017)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

No

mb

re d

e s

ou

ch

es

emm89

emm87

emm83

emm77

emm75

emm44

emm28

emm22

emm12

emm11

emm6

emm4

emm3

emm2

emm1

• DHN : emm1 (35%), emm89 (11%), emm4 (8%) et emm3 (7%)

• Erysipèle : emm1 (18%), emm89 (18%), emm4 (13%), emm12 (13%) et emm3 (8%)

18%35%

23%

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Les toxines streptococciques

• Exotoxines pyrogènes et érythrogènes

• Superantigènes sauf SpeB : exacerbation de la réponse inflammatoire par stimulation

polyclonale des lymphocytes T

• Distribution des gènes de superantigènes varie selon les souches (prophages) sauf

exceptions (speB, speG et smeZ appartiennent au core génome)

SpeA, B, C, G, H, I, J, K, L et M (streptococcal pyrogenic exotoxins)

Ssa (streptococcal superantigen)

SmeZ (streptococcal mitogenic exotoxin Z)


Les superantigènes sont impliqués dans la survenue du

syndrome de choc toxique et de la scarlatine (érythrogènes)

Cytokines inflammatoires

• IL-1, IL-6•TNF α

Les superantigènes streptococciques

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Association gènes de toxines et génotype emm

Corrélation entre les gènes codant les exotoxines ou superantigènes et les 15 génotypes majoritaires des 706 souches invasives de SGA expertisées en 2017 (Rapport d’activité CNR Strep 2017)

18%35%

23%

0 50 100 150 200

emm1

emm2

emm3

emm4

emm6

emm11

emm12

emm22

emm28

emm44

emm75

emm77

emm83

emm87

emm89

AutresspeA, speB

speA, speB, speC

speA, speB, ssa

speB

speB, speC

speB, speC, ssa

speB, ssa

• speB est toujours présent

• speC est détecté chez les 15 génotypes majoritaires sauf emm2 et emm83 (44% des souches invasives)

• speA est associé avec emm1 et emm3 (p≤0,0001) (34% des souches invasives)

• ssa est associé avec emm3, emm4 and emm22 (p≤0,0001) (23% des souches invasives)

speA

Nombre de souches

speC

Génotype emm

speC

speA speA, speC

speA, ssa

speC, ssa

Physiopathologie des infections cutanées à SGA

• Adhésion et colonisation

• Protection contre les défenses de l’hôte

• Production de toxines et d’enzymes qui

favorisent la dissémination dans l’organisme

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Adhésion et colonisation du SGA

Adhésines du SGA(éléments structuraux)

Récepteurs cellulaires

Acide lipotéichoïque (LTA) Cellule épithéliale / Fibronectine

Capsule (acide hyaluronique) Kératinocyte / CD44

Protéines liant la fibronectine (Protéines F, Fibronectin-bindingproteins)

Cellule épithéliale / Fibronectine

Protéine M (association génotype emm et tropisme tissulaire)

Cellule épithéliale / Fibronectine Kératinocyte / CD46

(Fischetti et al. Clin Microbiol Rev 1989, Bessen et al. J. Bacteriol 2011)

Adhésion et colonisation du SGA

S. pyogenes

FibronectinIntegrin

PrtF1

LTA

Epithelial cell

M protein

CD46

Endothelial cells

Subepithelial tissue

Mucosa

Blood stream

Epithelial cells

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15

Endothelial cells


Mucosa

Blood stream

Epithelial cells

Protection du SGA contre les défenses de l’hôte

• Résistance à l’opsonisation et à la

phagocytose

Capsule, protéine M, C5a peptidase

• Résistance au complément

M1 : protéine extracellulaire SIC

(streptococcal inhibitor of complement)

• Variabilité antigénique de la protéine M

Anticorps protecteurs spécifiques du type M

(Nizet et al. J Allergy Clin Immunol. 2007)

• Acide hyaluronique

• Codé par l’opéron has

• Propriétés anti-

phagocytaires

• Augmentation de la

virulence chez la souris

(Levin et al. Mol Microbiol 1998)

Resistance to phagocytosis


La capsule

La capsule et la protéine M interviennent dans

la résistance à l’opsonisation et à la phagocytose

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(Nizet et al. J Allergy Clin Immunol. 2007)

Resistance to phagocytosis


Produits extracellulaires favorisant la dissémination du SGA dans l’organisme

Endothelial cells


Mucosa

Blood stream

Epithelial cells Toxines streptococciques

Hyaluronidase

Streptolysines O et S

SpeB (cystéine protéase)

Protéines liant le plasminogène (streptokinases)

DNases

NADases (streptodornases)

Toxines et enzymes

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SLO

Sda1

Ska/plasmin

Coagulopathie

Dissémination vasculaire

Sse

SlaA

Dégradation tissulaire (tissu conjonctif et matrice extracellulaire)

SpeB

Clivage protéique

Activation de métalloprotéases de l’hôte

SCTSSuperantigens

S. pyogenes

(Adapted from Olsen et al. Annu Rev Pathol. 2010)


SLO

Sda1

Ska/plasmin

Sse

SlaA

SpeB

Superantigens

S. pyogenes

• 11 superantigènes (SpeA)

• Impliqués dans

l’exacerbation de la

réponse inflammatoire de

l’hôte

• SCTS

(Adapted from Olsen et al. Annu Rev Pathol. 2010)


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18

Les infections à Streptococcus dysgalactiae

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis (SDSE)

• Streptocoque ββββ-hémolytique du groupe G, C ou A

• Très proche du SGA (phylogénie, habitat, pouvoir pathogène et virulence)

• Protéine M (facteur de virulence, marqueur épidémiologique)

• Augmentation constante de sa prévalence au sein des infections invasives à

streptocoques

(Rantala et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014)A

2%C

34%G64%

Distribution du groupe de Lancefield de 120 souches de SDSE (Rapport d’activité 2017 du CNR)

07/12/2018

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Les infections invasives à SDSE(Rapport d’activité 2017 du CNR)

Infection Prévalence (N = 111)

Peau et tissus mous N = 48 (43%)

Bactériémie isolée N = 26 (23%)

Ostéo-articulaire N = 22 (20%)

Autres N = 15 (14%)

• Age médian 71 ans

• Sexe masculin (59%)

(Epidémiologie 2006-2010 en France : Loubinoux et al. J Clin Microbiol. 2013)

Les infections invasives à SDSE(Rapport d’activité 2017 du CNR)

1 1

20

21

21 1 1

31

9

2

5

1

14

1

8

35

2 2

5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

No

mb

re d

e s

ou

ch

es

Distribution des principaux génotypes emm de 118 souches de SDSE

Génotype emm

• 3 génotypes prédominants : STG62647 (30%), STC74A (17%) et STG485 (12%)

• Emergence de STG62647 responsable d’infections graves

(Oppegaard et al.Sci Report. 2017)

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20

Conclusions

• Infections cutanées occupent une place majeure au sein des

infections à SGA

• SGA dispose de facteurs de virulence variés (protéine M) qui

interviennent à différentes étapes de l’infection

• Génotype emm1 prédominant dans les infections invasives

notamment cutanées (associé à SCTS et mortalité)

• Susceptibilité individuelle à l’infection à SGA (terrain génétique)

• Emergence de SDSE (génotype emm STG62647)

• Envoi des souches invasives au CNR-Strep (www.cnr-strep.fr)

Remerciements

• C. Poyart• C. Plainvert• A. Tazi• A. Fouet• N. Dmytruk• A. Frigo• L. Douglas

Envoi des souches de streptocoques

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21

Résistance aux antibiotiques du SGA

9,9

7,87,4

4

5,9

6,7

4,3 4,5

3,64

5,1

3,45

7,6

1,4

3,9 3,9

2,11,7

1,4

3,8

1,70,6

0

2

4

6

8

10

12

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Ré

sist

an

ce

à l'é

ryth

rom

yc

ine

(%

)

Ad Enf

erm(A)

41%erm(B)

45%

mef(A)

14%

11,612,2

15,8 15,8

11,5

17

14,1

3

5,3

3,6

10,911,3 11

4,9

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Ré

sist

an

ce

à la

té

tra

cy

clin

e (

%)

Ad Enf

tet(M)

75%

tet(O)

12%

tet(L)

1%tet(M) +

tet(L)

12%

Résistance aux antibiotiques de SDSE

33,526,1

27,4 27

23,3

32,5

31,9

50

23,2

34,2

30

32,9

40

28,6

0

10

20

30

40

50

60

2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Ré

sist

an

ce

(%

)

Erythromycine TétracyclineLinéaire (Erythromycine) Linéaire (Tétracycline)

les infections à streptococcus pyogenes

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