Les coLes co--infectionsinfections

≥≥ 2 agents infectieux chez 1même hôte,2 agents infectieux chez 1même hôte,Agents infectieux génétiquement différents,Agents infectieux génétiquement différents,Sont la règle dans la nature, chez l’homme,Sont la règle dans la nature, chez l’homme,Nombreuses interactions entre ces agents,Nombreuses interactions entre ces agents,Pourtant rarement prises en compte : Pourtant rarement prises en compte : Selon Selon CoxCox, F.E.G., F.E.G. (2001)(2001), il n’y a , il n’y a virtuellement rien de connu à propos des virtuellement rien de connu à propos des infections mixtes ! infections mixtes !

Haute fréquence des Haute fréquence des coco--infections chez l’homme.infections chez l’homme.

Effet attendu des Effet attendu des coco--infections :infections :

Si 1 hôte est infecté par Si 1 hôte est infecté par AA puis surpuis sur--infecté infecté par par BB, on observe une infection , on observe une infection BB ::amplifiée,amplifiée,Supprimée,Supprimée,Non affectée;Non affectée;Réciproquement, l’infection Réciproquement, l’infection AA peut être peut être amplifiée, supprimée ou non affectée.amplifiée, supprimée ou non affectée.En pratique, effet à priori imprévisible.En pratique, effet à priori imprévisible.

Exemples de coExemples de co--infections.infections.Cas de 2 agents de la même espèceCas de 2 agents de la même espèce : : Schistosomes adultes inhibant Schistosomes adultes inhibant l’établissement d’infection larvaire.l’établissement d’infection larvaire.(On parle d’infections concomitantes)(On parle d’infections concomitantes)..Cas du paludisme :Cas du paludisme : une infection en cours une infection en cours induirait et serait nécessaire à l’immunité induirait et serait nécessaire à l’immunité vis à vis d’une infection vis à vis d’une infection plasmodiale plasmodiale surajoutée, de même génotype ou non surajoutée, de même génotype ou non

((Sergent, 1937Sergent, 1937).).

Autre exemple connu de Autre exemple connu de coco--infections :infections :

Paludisme et virus Epstein Barr Paludisme et virus Epstein Barr ((BurkittBurkitt, 1969, 1969) : infection concomitante ) : infection concomitante + virulente et pathogène. + virulente et pathogène.

Alors, pourquoi ce manque relatif Alors, pourquoi ce manque relatif d’attention ?d’attention ?1./. Interactions complexes,1./. Interactions complexes,2./. Interprétations compliquées,2./. Interprétations compliquées,3./. Impact non «3./. Impact non « linéairelinéaire ».».

Explications ‘’non Explications ‘’non immunologiques’’.immunologiques’’.

Changement dans le microenvironnement: Changement dans le microenvironnement: L’induction de réticulocytose désavantage les L’induction de réticulocytose désavantage les plasmodies plasmodies ((P. P. vinckeivinckei & & P. P. chabaudi chabaudi )) qui qui infectent les globules rouges à infectent les globules rouges à mâturitémâturité..Cependant,Cependant, P. P. bergheiberghei qui envahit de préférence qui envahit de préférence les réticulocytes est également affecté.les réticulocytes est également affecté.Bilan : Bilan : Il n’y a pas de règle généraleIl n’y a pas de règle générale !!

Explications Explications immunologiques.immunologiques.

Avant 1989Avant 1989 ::-- ImmunoImmuno--dépression,dépression,-- ImmunoImmuno--suppression.suppression.Après 1989Après 1989 ::-- Dichotomie Th1 / Th2Dichotomie Th1 / Th2Chez la souris (Chez la souris (Mosmann Mosmann & & CoffmanCoffman, 1989, 1989))Chez l’homme (Chez l’homme (RomagnaniRomagnani, 1991, 1991).).

L’hôte infectéL’hôte infecté

Chez un sujet immunocompétent, Chez un sujet immunocompétent, toute infection entraîne toute infection entraîne une réponse immune protectrice.une réponse immune protectrice.Cellules clefs de cette réponse immune : Cellules clefs de cette réponse immune : Les lymphocytes Les lymphocytes T T helperhelper (Th1 ; Th2). (Th1 ; Th2). ’’’’DogmeDogme’’ = Polarisation des réponses.’’ = Polarisation des réponses.Th1 ++Th1 ++ ( infections par protozoaires),( infections par protozoaires),Th2 ++Th2 ++ ( infections par helminthes). ( infections par helminthes).

Polarisation des réponses :Polarisation des réponses :‘’‘’DogmeDogme’’ = ’’ = Exclusivité mutuelle des Exclusivité mutuelle des

réponses réponses Th1/Th2Th1/Th2..En réalitéEn réalité : : Cette dichotomie n’est pas absolue.Cette dichotomie n’est pas absolue.Les réponses immunes varientLes réponses immunes varient : : -- Selon les sujets, Selon les sujets, -- Dans le temps, Dans le temps, -- Selon les stades de l’infection, Selon les stades de l’infection, -- Selon l’environnement en cytokines. Selon l’environnement en cytokines.

PlasmodiumPlasmodium et viruset virus

Infections par Infections par P. P. falciparumfalciparum réduitesréduites par les par les virus de la rougeole et de la grippe. virus de la rougeole et de la grippe.

((Rooth Rooth & & BjorkmanBjorkman, 1992, 1992).).

Infections par le virus Infections par le virus Rowson Parr Rowson Parr rendent rendent P. P. yoeliiyoelii et et P. P. chabaudichabaudi létauxlétaux..En retour : Sarcome murin et virus En retour : Sarcome murin et virus Moloney Moloney + infectieux+ infectieux si cosi co--infection / infection / P. P. yoeliiyoelii..EBV contribue au lymphome de EBV contribue au lymphome de BurkittBurkitt, , suite à la perte de contrôle des Lymphocytes T suite à la perte de contrôle des Lymphocytes T

((Whitle Whitle et al. 1984et al. 1984).).

PlasmodiumPlasmodium et VIHet VIHPas d’interaction mise en évidence dans la Pas d’interaction mise en évidence dans la plupart des enquêtes de terrain.plupart des enquêtes de terrain.Un effet existe Un effet existe chez les femmes enceinteschez les femmes enceintes..Augmentation du Augmentation du risque de paludismerisque de paludisme chez chez toutes les femmes VIH(+), enceintes, et après toutes les femmes VIH(+), enceintes, et après accouchement accouchement ((Ladner Ladner et al. 2002et al. 2002).).Augmentation de l’activation immunitaire et de la Augmentation de l’activation immunitaire et de la charge viralecharge virale pendant grossesse et jusqupendant grossesse et jusqu ’à 7 ’à 7 mois après accouchement (mois après accouchement (Kapiga Kapiga et al, 2002et al, 2002).).

PlasmodiumPlasmodium et bactéries (1)et bactéries (1)

BorreliaBorrelia : : effet limitéeffet limité sur sur P. P. bergheiberghei..EperythrozoonEperythrozoon diminuediminue l’infection des l’infection des souris par souris par P. P. bergheiberghei..HaemobartonellaHaemobartonella augmenteaugmente l’infection des l’infection des rats par rats par P. P. bergheiberghei..CorynebacteriumCorynebacterium et d’autres bactéries et d’autres bactéries protègentprotègent les souris contre les souris contre PlasmodiumPlasmodium. . ((suite à production de TNF et NO / macrophagessuite à production de TNF et NO / macrophages ?).?).

PlasmodiumPlasmodium et bactéries (2)et bactéries (2)

AugmentationAugmentation des infections bactériennes des infections bactériennes (ex: (ex: SalmonellaSalmonella) chez les patients (surtout ) chez les patients (surtout les enfants) souffrant de paludisme les enfants) souffrant de paludisme sévère. sévère. AugmentationAugmentation de la prévalence et des de la prévalence et des densités parasitaires lors d’infection par densités parasitaires lors d’infection par pertussispertussis. .

PlasmodiumPlasmodium et Protozoaireset ProtozoairesProtection immune entre Protection immune entre PlasmodiumPlasmodium et et

BabesiaBabesia ((CoxCox, 1968, 1968).).P. P. vivaxvivax réduirait la sévérité de l’infection par réduirait la sévérité de l’infection par

P. P. falciparum falciparum ((Maitland Maitland et al, 1997et al, 1997).).Infections par Infections par P. P. bergheiberghei et et P. P. yoeliiyoelii chez la chez la

souris et le rat souris et le rat augmentéesaugmentées par par TrypanosomaTrypanosoma. . Infections à Infections à P. P. bergheiberghei augmentéesaugmentées par par Toxoplasma gondiiToxoplasma gondii chez le rat.chez le rat.Chez la souris Chez la souris augmentation réciproqueaugmentation réciproque des des infections par infections par P. P. yoeliiyoelii etet LeishmaniaLeishmania sp.sp.

Epidémiologie des infectionsEpidémiologie des infectionsmultiples par multiples par P. P. falciparumfalciparum

Bilan partiel d’études récentes Bilan partiel d’études récentes (Sénégal, Tanzanie, Papouasie):(Sénégal, Tanzanie, Papouasie):

-- Fréquence élevée des infections multiplesFréquence élevée des infections multiples-- Lien avec l'exposition et avec l’âge,Lien avec l'exposition et avec l’âge,-- jusqu’à 9 génotypes parasitaires # par hôte,jusqu’à 9 génotypes parasitaires # par hôte,-- Association possible avec protection Association possible avec protection

(au moins contre les épisodes palustres simples).(au moins contre les épisodes palustres simples).

Infections multiples et Infections multiples et protectionprotection

Chez les plus jeunes enfants :Chez les plus jeunes enfants :Infections de courte durée.Infections de courte durée.

Chez les enfants + Chez les enfants + agés agés et présentant et présentant 1 1 parasitémie parasitémie basse et chronique, basse et chronique, il existerait un lien entre :il existerait un lien entre :

-- Forte Forte muliplicité muliplicité d’infection,d’infection,-- Protection potentielle contre des parasites Protection potentielle contre des parasites

nouvellement inoculés (= protection en nouvellement inoculés (= protection en partie spécifique du génotype ?).partie spécifique du génotype ?).

PlasmodiumPlasmodium et helminthes (1)et helminthes (1)Interaction quasi systématique. Interaction quasi systématique.

Chronologie des infections déterminante. Chronologie des infections déterminante. Par exemple :Par exemple :

P. P. bergheiberghei augmentéaugmenté si l’infection par si l’infection par Schistosoma mansoniSchistosoma mansoni précède de 2 semaines. précède de 2 semaines.

Mais :Mais :P. P. bergheiberghei diminuédiminué si l’infection par si l’infection par SchistosomaSchistosomaprécède de 7 semaines. précède de 7 semaines.

Dans ce dernier cas :Dans ce dernier cas :-- La réponse immune à La réponse immune à SchistosomaSchistosoma est alors la est alors la + active + active ((YoeliiYoelii, 1956, 1956). ).

PlasmodiumPlasmodium et helminthes (2)et helminthes (2)Chez la souris infectée par le nématode Chez la souris infectée par le nématode Nippostrongylus brasiliensisNippostrongylus brasiliensis : : -- Infection à Infection à P.P.bergheiberghei prolongéeprolongée, , -- Mécanisme d’éliminationMécanisme d’élimination du nématode du nématode

supprimé.supprimé. ((Modrié Modrié & & MayberryMayberry, 1994, 1994).).Bilan chez la souris : Bilan chez la souris : Effet aggravantEffet aggravantdes infections à nématode par une infection des infections à nématode par une infection concomitante à concomitante à PlasmodiumPlasmodium. .

-- Lien éventuel avec une réduction de la Lien éventuel avec une réduction de la production d’éosinophiles ?production d’éosinophiles ?

Co-infection expérimentale de la souris :

Evolution des parasitémiesà P. falciparum chezAotus trivirgattus en présence (jaune) ou en absence (noir) deMicrofilaires du genre (Tetrapetalonema sp.): les infections à P.f. sontmoins intenses en présence de microfilaires.

Co-infection Expérimentale chez le singe Aotus trivirgattus :

PlasmodiumPlasmodium et helminthes (3)et helminthes (3)Effet protecteur des ascarisEffet protecteur des ascaris contre les accès contre les accès sévèressévères OR= 0,39 (0,17 OR= 0,39 (0,17 -- 0,88).0,88).Effet doseEffet dose--dépendant de la protection chez 182 dépendant de la protection chez 182 sujets (sujets (PP= 0,008).= 0,008).Protection contre l’insuffisance rénale,Protection contre l’insuffisance rénale,Moindre risque de jaunisse (OR= 0,39)Moindre risque de jaunisse (OR= 0,39)Moindre fréquence de Moindre fréquence de schizontes schizontes âgés en âgés en circulation (circulation (PP= 0,005).= 0,005).Dérivés nitrés ++ si portage d’ascaris.Dérivés nitrés ++ si portage d’ascaris.

((NacherNacher, M. et al. 2000, M. et al. 2000--20022002))

PlasmodiumPlasmodium et helminthes (4)et helminthes (4)Risque accru d’accès simplesRisque accru d’accès simples chez les porteurs chez les porteurs d’helminthes intestinaux: d’helminthes intestinaux:

OR = 2,24 (1,4 OR = 2,24 (1,4 -- 3,6); 3,6); P P = 0,001= 0,001Risque augmentéRisque augmenté avec le nombre d’espèces avec le nombre d’espèces d’helminthes intestinaux.d’helminthes intestinaux.Augmentation du risque d’infectionAugmentation du risque d’infection à à P.P.falciparumfalciparum suivie de / ou contemporaine suivie de / ou contemporaine d’infection à d’infection à P. P. vivaxvivax..Augmentation du portageAugmentation du portage de gamétocytes. de gamétocytes.

((NacherNacher, M. et al. 2000, M. et al. 2000--20022002) )

SchistosomaSchistosoma et paludisme.et paludisme.Réponses anticorps de type cytophile chez l’homme exposé à P. falciparum et / ou à S. mansoni :Corrélation entre les réponses IgG3 spécifiques de Plasmodium et de Schistosoma.Anticorps de type IgG3 liés par des composants cross-réactifs des 2 parasites ? Ni réponses croisées de type immunitaire, Ni résultat de mécanismes régulateurs spécifiques et induits par l’un des 2 parasites ? Implications immunologiques et biologiques de cette observation encore inconnues.

(Naus et al. 2003)

Th1 et Th2 dans l’infection à P. falciparum.

Les coLes co--infections :infections :Sont la règle en situation naturelle,Sont la règle en situation naturelle,Dans virtuellement toutes les situations de Dans virtuellement toutes les situations de combinaisons d’agents infectieux, l’un des combinaisons d’agents infectieux, l’un des agents est affecté par la présence de l’autre.agents est affecté par la présence de l’autre.Fréquemment, les 2 agents infectieux sont Fréquemment, les 2 agents infectieux sont affectés.affectés.Les infections à protozoairesLes infections à protozoaires sont affectées par sont affectées par les autres protozoaires, les bactéries, les virus et les autres protozoaires, les bactéries, les virus et les helminthes.les helminthes.Au total, ces interactions existent et ne peuvent Au total, ces interactions existent et ne peuvent donc être ignorées. donc être ignorées.

Discussion (1)Discussion (1)ImmunodépressionImmunodépression et : et :

-- Infections associées aggravées,Infections associées aggravées,-- Infections intercurrentes augmentées. Infections intercurrentes augmentées.

Dichotomie Th1/Th2Dichotomie Th1/Th2 avec : avec : -- Th1 = NK, ILTh1 = NK, IL--12, IL12, IL--18, IFN18, IFN--γγ et TNFet TNF--αα présents (+), présents (+), -- Th2 = ILTh2 = IL--4, IL4, IL--5, IL5, IL--6, IL6, IL--13, IL13, IL--25 TGF25 TGF--ββ présents (+). présents (+).

Molécules effectricesMolécules effectrices (non spécifiques) et dérivées des (non spécifiques) et dérivées des macrophages : macrophages :

--TGFTGF--ββ, NO, radicaux oxygénés., NO, radicaux oxygénés.

Discussion (2)Discussion (2)Présentation clinique potentiellement influencée Présentation clinique potentiellement influencée par la présence d’un agent infectieux associé,par la présence d’un agent infectieux associé,Risque d’interférence avec un éventuel vaccin Risque d’interférence avec un éventuel vaccin antianti--parasitaire parasitaire (les enfants impaludés sont difficiles à (les enfants impaludés sont difficiles à vacciner contre tétanos, vacciner contre tétanos, typhoide typhoide ou méningocoque selon ou méningocoque selon Williamson Williamson & & GreenwoodGreenwood, 1978, 1978)),,Enfants sensibilisés aux antigènes d’helminthes Enfants sensibilisés aux antigènes d’helminthes avec une réponse altérée contre les antigènes avec une réponse altérée contre les antigènes de mycobactéries de mycobactéries ((Malhotra Malhotra et al, 1999).et al, 1999).

Les futurs vaccins antiLes futurs vaccins anti--parasitaires devront peutparasitaires devront peut--être stimuler préférentiellement Th1 ou Th2 ?être stimuler préférentiellement Th1 ou Th2 ?

Bilan :Bilan :Les coLes co--infections (= infections (= polyparasitismepolyparasitisme) :) :Sont la règle en situation naturelle,Sont la règle en situation naturelle,Dans virtuellement toutes les situations de combinaisons Dans virtuellement toutes les situations de combinaisons d’agents infectieux, l’un des agents est affecté par la d’agents infectieux, l’un des agents est affecté par la présence de l’autre.présence de l’autre.Fréquemment, les 2 agents infectieux sont affectés.Fréquemment, les 2 agents infectieux sont affectés.Les infections à protozoairesLes infections à protozoaires sont notoirement affectées sont notoirement affectées par les virus, les bactéries, les autres protozoaires, et les par les virus, les bactéries, les autres protozoaires, et les helminthes.helminthes.Au total, ces interactions existent et ne doivent donc pas Au total, ces interactions existent et ne doivent donc pas être ignorées (être ignorées (impact potentiel surimpact potentiel sur Recherche / Santé publiqueRecherche / Santé publique). ).