Les Chélateurs du fer dans

le traitement du cancer

EQUIPE CORAIL ("Catalysis, ORganometallic chemistry And synthesIs of Ligands" )

David Deniaud

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Le déroulement de la présentation

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Indispensable à la croissance cellulaire

Intervient dans de nombreux processus cellulaires

Perturbation du métabolisme du Fer au sein des cellules cancéreuses

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Le fer, un élément essentiel …

Le Fer héminique : HémoglobineMyoglobineCytochrome…

Le Fer non-héminique :

LipoxygénaseRibonucléotide Réductase…

AconitaseFerrédoxine…

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Le fer, un élément essentiel …

Le Fer héminique :

Le Fer non-héminique :

Transport de l’O2 Elimination du CO2 Transfert d’électrons

Synthèse d’ADN

Participe à la fonctionnalité

de plus d’une centaine

d’enzymes

Production d’énergie

Etc…

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Le fer, un élément essentiel …

Le Fer héminique :

Le Fer non-héminique :

Transport de l’O2 Elimination du CO2 Transfert d’électrons

Synthèse d’ADN

Participe à la fonctionnalité

de plus d’une centaine

d’enzymes

Production d’énergie

Etc…

Propriétés

d’oxydoréduction

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Le fer, un élément essentiel …

Production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) toxiques :

mais potentiellement toxique !

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Le fer, un élément essentiel …

Production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) toxiques :

mais potentiellement toxique !

Le fer : un élément paradoxal !!

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Le fer, un élément essentiel …

mais potentiellement toxique !

Il faut donc éviter le fer libre qui est toxique

Homéostatie du fer doit être finement régulé au

niveau systémique et cellulaire

Le fer est constamment lié à des protéines de transport

ou de stockage

Indispensable à la croissance cellulaire

Intervient dans de nombreux processus cellulaires

HCP1

La Balance Parfaite : Métabolisme et Régulation du Fer

Homéostatie systémique du fer

Absorption intestinale du fer et export vers le plasma

Hepcidine

Sang

Dérégulation de la Balance en Fer et Cancer

Homéostatie systémique du fer

Transport, internalisation et stockage du fer

Dérégulation de la Balance en Fer et Cancer

Homéostatie systémique du fer

Transport, internalisation et stockage du fer

Hepcidine

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Objectif : inhiber la prolifération tumorale

Utilisation de chélateurs synthétiques

Comment : induire une carence en fer

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux

Configuration octaédrique

Six atomes donneurs

Comparaison des pFe avec : pFe = -log[Fe]libre(pH = 7,4 ; [ligand] = 10-5 mol/L ; [fer] = 10-6 mol/L)

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux

Configuration octaédrique

Six atomes donneurs

Desferrioxamine B

(DFO, Desferal)

Hexadentate avec trois motifs hydroxamate

Stœchiométrie 1 : 1 avec Fe3+

T1/2 vie faible

Hydrophile

pFe = 26,6

Chélateurs utilisés en clinique

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux

Configuration octaédrique

Six atomes donneurs

Déférasirox

(DFX, Exjade)

Tridentate avec motifs triazole

Stœchiométrie 2 : 1 avec Fe3+

Besoin de forte concentration

pFe = 22,5

Chélateurs utilisés en clinique

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux

Configuration octaédrique

Six atomes donneurs

Défériprone

(DFP, Ferriprox)

Bidentate de la famille des hydroxypyridones

Stœchiométrie 3 : 1 avec Fe3+

Manque de sélectivité

pFe = 19,4

Forte toxicité

Chélateurs utilisés en clinique

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux

Configuration octaédrique

Six atomes donneurs

Chélateurs utilisés en essais cliniques

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

Le déroulement de la présentation

Vectorisation du ligand

Taxi moléculaire

Les polyamines

Vectorisation d’un ligand du fer

Suractivation du Système de Transport des Polyamines (STP)

= un outil pour la reconnaissance antitumorale

Pourquoi les polyamines ?

Indispensables pour la prolifération cellulaire

Perturbation de leur métabolisme lors de la tumorogénèse

Augmentation de la biosynthèse et de la captation

Vectorisation d’un ligand du fer

Etat de l’art : vectorisation par les polyamines

Cohen

Cancer Res. 1992

Phanstiel

J. Med. Chem. 2000

Chlorambucil

(agent alkylant) Chlorambucil-spermidine

Anthracène-homospermidineAnthracène

(agent intercalant)

Gain d’efficacité par rapport aux composés sans polyamine

Vectorisation d’un ligand du fer

Etat de l’art : vectorisation par les polyamines

Bailly

Cancer Res. 2008

Bergeron

Synlett 2010

Etoposide, IC50 = 1,1 µM

(Inhibiteur de topoisomérase)Etoposide-spermine, IC50 = 0,12 µM

Deféritine

(chélateur du fer)

Déferitine-norspermidine

(Pierre Fabre)

Gain d’efficacité par rapport aux composés sans polyamine

Vectorisation d’un ligand du fer

Molécules hybrides

Chélateur-Polyamine =

Concept « Quilamine »

Le Chélateur

La 8-hydroxyquinoléine

Le Vecteur = polyamine

Spermidine/Spermine

Quilamines

Vectorisation d’un ligand du fer

Complexation ou pas ? (test à la calcéine)

O OH

N CO2H

CO2HHO

N

HO2C

HO2C

O

O

Calcéine

Complexation supérieure à HQ => la chaine polyaminée participe

à la coordination du fer

Spectroscopie UV : formation d’un complexe 2:1 (job plot)

Potentiométrie : sélectivité pour le fer, pFe = 19,4

0

20

40

60

80

100

0,01 0,1 1 10 100

HQ

ICL670

HQ1-44

concentration en chélateurs (µM)

% d

e r

est

aura

tio

n d

e f

luo

resc

en

ce

Vectorisation d’un ligand du fer

IC50 (µM) ratio IC50

Quilamines CHO CHO-MG CHO-MG/CHO

HQ1-44 1.4 344.5 249

HQ1-444 6.3 239.5 38

HQ1-33 5.7 117.9 21

HQ1-333 15.1 277.0 18

HQ1-443 20.2 257.5 13

HQ1-34 93.1 152.0 2

HQ1-43 31.3 163.5 5

HQ1-344 55.9 207.1 4

HQ1-343 27.0 105.7 4

HQ 5.0 6.5 1

ICL670 9.2 8.0 1

% d

e p

rolif

érat

ion

/ c

on

trô

le

0

20

40

60

80

100

120

0,1 1 10 100 1000Concentration en composé (µM)

HQ1-44

(CHO)

HQ1-44

(CHO-

MG)

Sélectivité pour le STP et baisse de la prolifération cellulaire

Test de prolifération cellulaire sur le couple CHO (STP+)/CHO-MG (STP-)

Sélectivité vis-à-vis du STP ?

Vectorisation d’un ligand du fer

Renaud S, Corcé V, Cannie I, Ropert M, Lepage S, Loréal O, Deniaud D, Gaboriau F. Biochem Pharmacol. 2015, 96,179 ; Corcé V.; Gouin S.G.; Renaud S.;

Gaboriau F.; Deniaud D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 251

Evaluation biologique in vivo

o Xénogreffes sur souris Swiss nude de cellules HCT116 (adénocarcinome

du colon) (Injection I.P. (6,6, 10, 20, 40 mg/kg)).

Activité supérieure au cis-platine sans sa toxicité,

Inhibition du développement tumorale

Vectorisation d’un ligand du fer

Evaluation biologique in vivo

o Xénogreffes sur souris Swiss nude de cellules HCT116 (adénocarcinome

du colon)

o Activation du STP par carence nutritionnelle (PDC) en polyamine

Renaud S, Corcé V, Cannie I, Ropert M, Lepage S, Loréal O, Deniaud D, Gaboriau F. Biochem Pharmacol. 2015, 96,179 ; Corcé V.; Gouin S.G.; Renaud S.;

Gaboriau F.; Deniaud D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 251

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 5 10 15 20

Tu

mo

r vo

lum

e (

mm

3)

Treatment days

PA

PDC

Untreated

HQ1-44 -40%

-50%

Vectorisation d’un ligand du fer

Evaluation biologique in vivo

o Xénogreffes sur souris Swiss nude de cellules HCT116 (adénocarcinome

du colon)

o Activation du STP par carence nutritionnelle (PDC) en polyamine et

pharmaco-induit (DFMO à 3% dans l’eau de boisson)

Renaud S, Corcé V, Cannie I, Ropert M, Lepage S, Loréal O, Deniaud D, Gaboriau F. Biochem Pharmacol. 2015, 96,179 ; Corcé V.; Gouin S.G.; Renaud S.;

Gaboriau F.; Deniaud D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 251

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 5 10 15 20

Tu

mo

r vo

lum

e (

mm

3)

Treatment days

PA

PDC

Untreated

-70%

-84%

HQ1-44

+DFMO

Amplification de

l’activité antitumorale

Par PDC

Par DFMO

Vectorisation d’un ligand du fer

Quilamines de seconde génération

Influence de la taille de l’espaceur, de la nature de l’espaceur, du nombre d’atomes coordinants,

du type d’hétéroatome, sonde théranostique…

Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer

INSERM UMR 1241

Groupe “Glycochimie & bioconjugués