les biothérapies au cours des mici les anti-tnfα conférence-débat 19 janvier 2008 créteil dr...
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Les Biothérapies Les Biothérapies au cours des MICIau cours des MICI
Les anti-TNFLes anti-TNFαα
Conférence-DébatConférence-Débat19 janvier 200819 janvier 2008
CréteilCréteil
Dr Maryan CavicchiDr Maryan Cavicchi
Tentative de définitionTentative de définition
Les biothérapies regroupentLes biothérapies regroupent les thérapies géniquesles thérapies géniques les thérapies cellulaires substitutives (manipulation de les thérapies cellulaires substitutives (manipulation de
cellules souches)cellules souches) les thérapies tissulaires (greffes de tissus vivant)les thérapies tissulaires (greffes de tissus vivant) les différents types d’les différents types d’immunothérapieimmunothérapie certaines pharmacothérapies innovantescertaines pharmacothérapies innovantes l'utilisation des biomatériaux…l'utilisation des biomatériaux…
Leur mise en œuvre repose sur une recherche Leur mise en œuvre repose sur une recherche fondamentale d'amont puis sur le développement et fondamentale d'amont puis sur le développement et le transfert de la recherche biomédicale vers le le transfert de la recherche biomédicale vers le monde des biotechnologies et de l'industrie du monde des biotechnologies et de l'industrie du médicamentmédicament
Rappel de physiopathologieRappel de physiopathologie
Réponse inflammatoire exagérée
et auto-entretenue
Balance cytokines pro-
et anti-inflammatoires
Composantegénétique
Stimulus antigéniqueFlore endogène
Balance pro et anti-oxydants
Anomalies de l’apoptose
Prostaglandines et dérivés
Chémokines
Molécules d’adhésion
Cellules Inflammatoires
TNF TNF
TNFTNF
TNFTNF
Le TNFLe TNFαα, c’est quoi ?, c’est quoi ?
Tumor Necrosis FactorTumor Necrosis Factor (Cachectine) (Cachectine)
Découvert en 1975Découvert en 1975
Cytokine pro-inflammatoireCytokine pro-inflammatoire
Sécrété Sécrété par les cellules inflammatoirespar les cellules inflammatoires
certaines cellules des vaisseauxcertaines cellules des vaisseaux
certaines cellules des organescertaines cellules des organes
En réponse à une agression (infection par exemple)En réponse à une agression (infection par exemple)
Stimule la réaction inflammatoireStimule la réaction inflammatoire
Rôle du TNFRôle du TNFαα dans l’organisme dans l’organisme
Perte de l’appétitPerte de l’appétit
FièvreFièvre
Augmentation de la protéine C-réactive (CRP)Augmentation de la protéine C-réactive (CRP)
Attraction des cellules inflammatoires au site de Attraction des cellules inflammatoires au site de
l’agressionl’agression
Accroissement des phénomènes inflammatoiresAccroissement des phénomènes inflammatoires
Rôle du TNFRôle du TNFαα dans l’organisme dans l’organisme
Défense et AgressionDéfense et Agression
JanusJanus
Les différents anti-TNFLes différents anti-TNFαα
Anticorps monoclonal chimérique
25 % souris 75 % humain
Anticorps monoclonal humanisé
5 % souris 95 % humain
Anticorps monoclonal
humain recombinant
SourisHumain
Principe d’actionPrincipe d’action
Cellules inflammatoires
INFLIXIMABINFLIXIMAB = REMICADE® = REMICADE® Le premier de sa classeLe premier de sa classe
Humanisé à 75 %Humanisé à 75 %
Perfusions toutes les 8 semainesPerfusions toutes les 8 semaines
AMM dans le Crohn, la RCH et la spondylarthriteAMM dans le Crohn, la RCH et la spondylarthrite
ADALIMUMAB = HUMIRA ®ADALIMUMAB = HUMIRA ® Humanisé à 100 %Humanisé à 100 %
Voie sous-cutanéeVoie sous-cutanée
Toutes les deux semainesToutes les deux semaines
AMM dans le Crohn et la spondylarthriteAMM dans le Crohn et la spondylarthrite
Les deux anti-TNFLes deux anti-TNFααavec AMM dans les MICIavec AMM dans les MICI
Indications lors des MICIIndications lors des MICI
Maladie de Crohn Active, sévère, réfractaireMaladie de Crohn Active, sévère, réfractaire
Maladie de Crohn Active, fistulisée, réfractaireMaladie de Crohn Active, fistulisée, réfractaire
Rectocolite Hémorragique Active, Modérée à sévère, Rectocolite Hémorragique Active, Modérée à sévère, réfractaireréfractaire
Les résultats des étudesLes résultats des études
Maladie de CrohnMaladie de Crohnchronique activechronique active
Targan et al., 1997
0
20
40
60
80
100
Réponse Rémission
PLACEBO
REMICADE®
REMICADEREMICADE®® et cicatrisation muqueuse et cicatrisation muqueuse dans la maladie de Crohndans la maladie de Crohn
Rutgeerts et al., 2006
50%
7%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Entretien / 8 semaines Episodique
Cic
atris
atio
n à
un a
n
HUMIRAHUMIRA®® en entretien en entretienRémission clinique Rémission clinique
Rém
issi
on
68/172 20/170 62/17229/170
17%12%
36%40 %
0
10
20
30
40
50
6 mois 1 an
PLACEBO HUMIRA®
REMICADE® et Maladie de Crohn fistulisante
68 %
55 %
Present et al., 1999Durée moyenne de la réponse : 3 mois
n = 94
26 %
13 %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Réponse partielle Réponsecomplète
REMICADE®
PLACEBO
REMICADEREMICADE®® en entretien en entretien dans la maladie de Crohn fistulisantedans la maladie de Crohn fistulisante
Sands B et al, 2004
19%
36%42%
62%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
3 injections Entretien/8 semaines
Fermeturecomplète
Fermeture deplus de 50% desfistules
n = 195
Rés
ulta
ts à
1 a
n
REMICADE® en entretien dans la maladie de Crohn fistulisante
Lichtenstein G et al.; 2005
P < 0.05
11%
31%
Hospitalisations
P < 0.05
2%11%
Chirurgie
P < 0.01
7%
41%
Procédures
REMICADE® PLACEBO
REMICADEREMICADE®® et RCH et RCH
Rutgeerts P et al, NEMJ, 2005
Taux de rémission à S 8 Taux de rémission à S 30
0
5
10
15
20
25
30
35
0
5
10
15
20
25
30
35
REMICADE® PLACEBO
REMICADEREMICADE®® et cicatrisation muqueuse et cicatrisation muqueuseau cours de la RCHau cours de la RCH
Rutgeerts P et al, NEMJ, 2005
0
10
20
30
40
50
60
S30 S54
%
REMICADE® PLACEBO
REMICADEREMICADE®®, RCH et qualité de vie, RCH et qualité de vie
Feagan et al, 2007Feagan et al, 2007
728 patients728 patients
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
S8
REMICADE® PLACEBO
En résumé, les antiTNFEn résumé, les antiTNFαα
Au cours de la maladie de Crohn :Au cours de la maladie de Crohn : Améliorent les symptômesAméliorent les symptômes Permettent une cicatrisation muqueusePermettent une cicatrisation muqueuse Diminuent le taux d’hospitalisation et le recours à la chirurgieDiminuent le taux d’hospitalisation et le recours à la chirurgie Permettent le sevrage en corticoïdes dans la majorité de casPermettent le sevrage en corticoïdes dans la majorité de cas Améliorent la qualité de vieAméliorent la qualité de vie Limitent les arrêts d’activitéLimitent les arrêts d’activité
Au cours de la RCH :Au cours de la RCH : Améliorent les symptômesAméliorent les symptômes Permettent une cicatrisation muqueusePermettent une cicatrisation muqueuse Diminuent le recours à la chirurgie dans les formes sévèresDiminuent le recours à la chirurgie dans les formes sévères Réduisent les hospitalisationsRéduisent les hospitalisations Améliorent la qualité de vieAméliorent la qualité de vie
En pratiqueEn pratique
Contre-indications Contre-indications
Infection active ou infection grave récenteInfection active ou infection grave récente
TuberculoseTuberculose active ou latente active ou latente
Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque
Sclérose en plaqueSclérose en plaque
Cancer récent (moins de 5 ans)Cancer récent (moins de 5 ans)
Précautions d’emploiPrécautions d’emploi
Infections par le virus du SIDA, les virus des Infections par le virus du SIDA, les virus des
hépatites B et Chépatites B et C
GrossesseGrossesse
AllaitementAllaitement
Pas de vaccins « vivants » !Pas de vaccins « vivants » !
Rougeole – Oreillon - RubéoleRougeole – Oreillon - Rubéole
Fièvre jauneFièvre jaune
Poliomyélite buvablePoliomyélite buvable
Effets indésirablesEffets indésirables
Réactions aiguës (< 4%) : éruptions, sensation d’oppression Réactions aiguës (< 4%) : éruptions, sensation d’oppression
thoracique, difficultés respiratoires, malaise, frissons, thoracique, difficultés respiratoires, malaise, frissons,
démangeaisons, douleurs thoraciques...démangeaisons, douleurs thoraciques...
Réactions retardées (< 4%) : douleurs musculaires et Réactions retardées (< 4%) : douleurs musculaires et
articulaires, éruption et urticaire, fièvre, œdème facial ou des articulaires, éruption et urticaire, fièvre, œdème facial ou des
mains, céphalées…mains, céphalées…
Infections (3% d’infection sévères, RR 2)Infections (3% d’infection sévères, RR 2)
TuberculoseTuberculose
en 2004, 250 cas sur 550 000 patientsen 2004, 250 cas sur 550 000 patients
Questions en suspensQuestions en suspens
Anti-TNFAnti-TNFαα, , grossesse et allaitementgrossesse et allaitement
Contre-indication officielle faute de reculContre-indication officielle faute de recul
Passe le placenta et donc chez le foetusPasse le placenta et donc chez le foetus
Ne passe a priori pas dans le lait maternelNe passe a priori pas dans le lait maternel
Des études rassurantes sont cependant Des études rassurantes sont cependant
disponibles…disponibles…
Grossesses sous REMICADEGrossesses sous REMICADE®®
National Center for Health Statistic, 2000
Hudson et al.,1997
Katz et al., 2004
67
17 16
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Population
générale
66
17 15
Crohn
67
1519
Remicade®
69
12 11
Remicade®
% d
e fe
mm
es
Naissances normales Avortements provoqués Avortements spontanés
Association aux Association aux immuno-suppresseursimmuno-suppresseurs
ImurelImurel®®, Purinethol, Purinethol®®, Ciclosporine, Ciclosporine®®, Méthotrexate, Méthotrexate®®
Association recommandée initialementAssociation recommandée initialement
Désormais très discutée en gastroentérologieDésormais très discutée en gastroentérologie
Augmentation probable du risque infectieuxAugmentation probable du risque infectieux
Pas de preuve évidente de la supériorité de Pas de preuve évidente de la supériorité de
l’association des deux traitementsl’association des deux traitements
Deux situations distinctesDeux situations distinctes Echec des immuno-suppresseurs ou intolérance : Echec des immuno-suppresseurs ou intolérance :
Anti-TNF Anti-TNF αα seul seul Mise en rémission par l’association immuno-Mise en rémission par l’association immuno-
suppresseur et anti-TNFsuppresseur et anti-TNFααA discuter au cas par casA discuter au cas par casPossibilité d’arrêter l’immuno-suppresseur au Possibilité d’arrêter l’immuno-suppresseur au
bout de 6 moisbout de 6 mois
Association aux Association aux immuno-suppresseursimmuno-suppresseurs
Durée du traitementDurée du traitement
Aucunes données dans la littérature… Aucunes données dans la littérature…
Que faire en cas d’échec Que faire en cas d’échec ou d’intolérance aux anti-TNFou d’intolérance aux anti-TNFαα ? ?
Augmenter les dosesAugmenter les doses
Raccourcir les délaisRaccourcir les délais
Changer d’anti-TNFChanger d’anti-TNFαα
Rediscuter les options chirurgicalesRediscuter les options chirurgicales
CimziaCimzia®® (Certolizumab pegol) (Certolizumab pegol)
Antegren Antegren ®® (Natalizumab) (Natalizumab)
Nuvion Nuvion ®® (Visilizumab) (Visilizumab)
FontolizumabFontolizumab
% d
e P
atie
nts
HUMIRAHUMIRA®® chez des patients chez des patients en échec de REMICADE en échec de REMICADE
0
10
20
30
15/777/87
8
20
Perte de réponse
21/955/95
5
22
Intolérance
3/19
16
0
Perte de réponse etintolérance
HUMIRA® PLACEBO
Top-down ou Step-up ?Top-down ou Step-up ?