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Leishmanioses
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Os tripanossomatídeos parasitas
Família Trypanosomatidae
Trypanosoma
T. brucei- Doença do Sono
- T. cruzi - Doença de Chagas
Phytomonas - parasitas de plantas
Gêneros Leishmania - leishmaniose cutânea e visceral
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Leishmaniose – Quadro Mundial
População sob risco: 350 milhõesDistribuição: 88 países em 4
continentes Prevalência: 12 milhões de casosMortes: 57.000/ anoAtuais situações de epidemia de LV e
LCCoinfecção Leishmania/HIV
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Distribuição Geográfica da Leishmaniose Cutânea
1,5 milhão de casos novos por ano (Cutânea, Mucosa, Disseminada)
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90% dos casos de leishmaniose cutânea ocorrem no Afeganistão, Brasil, Iran, Peru, Arábia Saudita e Síria. (100.000 casos em Kabul em 2002).
90% dos casos de leishmaniose mucocutânea ocorrem na Bolívia, Brasil and Peru;
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Distribuição Geográfica da Leishmaniose Visceral
500.000 casos novos por ano
90% dos casos em Bangladesh, Brasil, India, Nepal e Sudão.
Nos anos 90, 100.000 mortes no Sudão (dentre 300.000)
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Leishmaniose Tegumentar no Brasil
•Número crescente de casos de LTA no Brasil (aumento real + melhoria da notificação)
•1980 – 4.560 casos
•1985 – 13.654 casos
•1990 – 24.753 casos
•1995 – 35.748 casos
•2000 – 33.439 casos
Fontes: Boletim Eletrônico Epidemiológico, LTA, ano 02, n.05, 2002, Min Saúde; MS/SVS, SES e SINAN
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Leishmaniose Tegumentar no Brasil – Distribuição Geográfica
Doença de ampla distribuição no território nacional (N, NE, CO, SE)
Agentes: Leishmania braziliensis, L. guyanensis, L. amazonensis
Causam doença Cutânea, Muco-cutânea e forma cutânea difusa
Fonte: Boletim Eletrônico Epidemiológico, LTA, ano 02, n.05, 2002, Min Saúde
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Fonte: Manual de Vigilância e Controle da LV, Min Saúde
LV no Brasil – Incidência Anual
•66% dos casos registrados na Bahia, Ceará, Maranhão e Piauí
•Últimos 10 anos, média de 3.156 casos novos/ano
•Incidência= 2/100.000 hab, ~ 6% evoluem a óbito
•Pop de risco: 54,4% casos em menores de 10 anos (desnutrição, imun celular)
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LV no Brasil – Distribuição Geográfica
Fonte: Manual de Vigilância e Controle da LV, Min Saúde
•Distribuição ampla: N, NE, SE, CO
•Região NE: 90% década 90 para 77% anos 2000
•Urbanização da LV (surtos RJ, BH, Araçatuba, Natal, São Luís, Santarém, etc..)
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Distribuição geográfica – leishmaniose visceral / AIDS
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http://www.who.int/emc-documents/surveillance/docs/whocdscsrisr2001.html
Número de casos de AIDS
Número de casos de co-infecção AIDS/leishmaniose
Europa – 1990 - 199812
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Parasitoses transmitidas por insetos vetores
Hospedeiromamífero
inseto
picada picada
Hospedeiro definitivo
Reservatório
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Leishmania
Família Trypanosomatidae
Gênero Leishmania
Sub-gêneros Leishmania Viannia
Mais de 30 espécies descritas
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Ciclo de vida
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Ciclo de vida
amastigota
promastigota
Hospedeiromamífero
inseto
picada picada
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Vetor
A doença é transmitida por insetos flebotomíneos
(Phlebotomus spp., Lutzomyia spp.), que são pequenos e se reproduzem e vivem em solo úmido em áreas de matas ou florestas. A fêmea se alimenta de sangue de animais silvestres e/ou domésticos ou homens.
Phlebotomus spp. Lutzomyia spp.
“Mosquito palha”
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Morfologia - promastigotas
Formas extracelulares, encontradas no intestino do inseto vetor.
inseto
Sofrem um processo de diferenciação celular durante a passagem pelo inseto, denominado metaciclogênese.
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Ciclo de vida
amastigota
Hospedeiromamífero
picada
inseto
promastigota
promastigota metacíclico
picada
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Hospedeiro mamífero
Reservatórios
Hospedeiromamífero
Hospedeiro acidental
HOMEMRoedores silvestres, marsupiais, canídeos
amastigota
Amastigotas presentes em macrófagos da pele, gânglios linfáticos, vísceras.
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Morfologia - amastigotas
Formas intracelulares encontradas no hospedeiro mamífero. Multiplicam-se por divisão binária.
A célula hospedeira por excelência é o macrófago.
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Mecanismo de infecção
O vetor ingere macrófagos infectados com o sangue ingerido
Os amastigotas são liberados no intestino do vetor e transformam-se em promastigotas procíclicos. Estes se reproduzem inicialmente por divisão binária e posteriormente se diferenciam em promastigotas metacíclicos.
O macrófago parasitado eventualmente se rompe, liberando amastigotas que passam a infectar outros macrófagos, circulantes ou teciduais.
O hospedeiro vertebrado se infecta pela picada do vetor.
Os promastigotas invadem macrófagos circulantes ou teciduais e se reproduzem como amastigotas.
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Síndromes clínicas
Leishmaniose cutânea – L. braziliensis, L. amazonensis, L.
guyanensis
Leishmaniose cutâneo-difusa – L. amazonensis
Leishmaniose cutâneo-mucosa – L. braziliensis
Leishmaniose visceral – L. chagasi (semelhante a L.infantum)
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Quadro clínico - forma cutânea localizada
L. braziliensis L. guyanensis L. amazonensisL. mexicana
Evolução clássica:
2-8 sem após infecção
1.Nódulo/Pápula no local infecção
2.Crosta central
3.Úlcera clássica
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Quadro clínico - forma cutânea localizada
Reservatório: roedores silvestres, marsupiais (gambá), preguiça, tamanduá
L. braziliensis L. guyanensis L. amazonensisL. mexicana
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Quadro clínico - forma cutânea
Reservatório: roedores silvestres, marsupiais (gambá), preguiça, tamanduá
L. braziliensis L. guyanensis L. amazonensisL. mexicana
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Quadro clínico - forma cutânea difusa
Reservatório: roedores silvestres
L. amazonensis
- Anergia da resposta imune
- Disseminação da doença (lesões nodulares) e difícil tratamento
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Quadro clínico - forma muco-cutânea
L. braziliensis
- Evolução pode ser concomitante a uma manifestação de LC ouaté vários anos após tratamentode LC
- Ulceração e erosão que destroemprogressivamente tecidos moles ecartilagens das cavidades oronasale faríngea.
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Quadro clínico - forma muco-cutânea
L. braziliensis
Em geral, o acometimento inicial é de cornetos e septos nasais, faringe, pálato e úvula.
Posteriormente a doença pode se extender à epiglote, laringe e cordas vocais, o que caracteriza doença grave.
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Quadro clínico - forma muco-cutânea
L. braziliensis
•Doença crônica, associada a considerável morbidade e estigma social.
•Tratamento é prolongado e tóxico.
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Quadro clínico - forma visceral ou Calazar
L. chagasiL. donovaniL. infantum
No Brasil, crianças são grupo de risco.
Quadro Clínico: febre irregular, perda de peso acentuada, aumento de baço e fígado, e anemia.
No Velho Mundo – possível evolução como PKDL após o tratamento (Leishmaniose dérmica pós Kalazar).
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Quadro clínico - forma visceral
L. chagasiL. donovaniL. infantum
•Período de incubação pode variar de 10 dias a 24 meses, com média de 2 a 6 meses.
•Porém, somente uma parcela dos indivíduos infectados irão evoluir com sinais e sintomas da doença.
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Forma visceral - reservatórios
L. chagasi
- Área urbana:canídeo é o reservatório principal (infecção é mais prevalente do que no homem)
- Ambientes silvestres: raposa e marsupiais foram encontrados infectados.
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Forma visceral - vetor
L. chagasi
Vetores de Leishmaniose Visceral no Brasil:
Mosquito palha, birigui, tatuquira, etc..
-Lutzomyia longipalpis (NE, N, SE, CO), adaptado a ambientes sivestres, rurais e urbanos.
-Lutzomyia cruzi (Mato Grosso)
-Desenvolvimento do ovo – adulto é de ~ 30 – 40 dias
-Principal atividade: crepuscular e noturna
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Paisagem - epidemiologia
Doença de transmissão relacionada à proximidade de áreas de desmatamento, ou próximas a florestas.
Recentemente, tem se expandido para áreas urbanas, especialmente a doença visceral, ou calazar.
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Mecanismos de evasão imune
As moléculas de superfície mais abundantes do promastigota são um glicolípide- LPG, e uma glicoproteína com função de protease - gp63.
O LPG é modificado durante a metaciclogênese, facilitando a migração do promastigota para o esôfago.
As modificações no LPG também estão relacionadas à resistência à lise por complemento que os promastigotas metacíclicos apresentam, quando injetados no hospedeiro mamífero.
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Mecanismos de evasão imune
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multiplicação no intestino – aderência - procíclico
“livre” para o próximo hospedeiro - metacíclico
Mecanismos de evasão
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LPG e complemento
mecanismos de defesa inata…
complexo de lise
Mecanismos de evasão
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“chegando em casa…” - o macrófago!
inibição do stress oxidativo(Burst respiratório)
Interação com receptor C3bi via complemento e gp63
burst
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Fusão com lisossomos: gp63 é uma protease
LPG e outros GL induzem a produção de TGF- e IL-10 E… inibem a produção de NO.
“arrumando a casa”... o vacúolo parasitóforo
Doença
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Resposta imune
1- Celular
Macrófago infectado
Ativação do “burst respiratório” e produção de NOApresentação de antígenos na superfície
Linfócitos imunesTh1 (IL2, IFN)
Th2 (IL4, IL5)
Ausência de ativação de macrófagos
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A resposta protetora primária contra leishmaniose é mediada por células.
• Pacientes com L Cutânea – forte DTH (hipersensibilidade tardia), resposta proliferativa in vitro
• Pacientes com L Difusa – ausência de resposta celular e proliferação descontrolada de parasitas e lesões
• Pacientes com L Mucosa – hiper-reatividade da resposta celular
• Pacientes com L Visceral Aguda – não apresentam DTH e proliferação in vitro. Porém, este quadro é revertido após o tratamento.
Resposta imune
Th1Th2
Resposta imune do tipo 1, baixos Resposta imune do tipo 1, baixos títulos de Ac e ampla linfoproliferaçãotítulos de Ac e ampla linfoproliferação
Th2Th1
Resposta imune do tipo 2, Infecção progressiva, Infecção progressiva, Ac altos, RI deficiente ou anérgicaAc altos, RI deficiente ou anérgica
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Diagnóstico Parasitológico
1- Identificação de amastigotas do parasita:• LC – biópsia ou raspado de lesão de pele• LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.
•pesquisa direta – ainda o mais utilizado, fatores influenciam sensibilidade..
•cultura (meio NNN/LIT) – 5 dias a 4 semanas para o diagnóstico.
•inoculação de animais – não é muito útil para dx de rotina, 1-3m.
SENSIBILIDADE :
ESPECIFICIDADE: (gênero)
(variável)
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Diagnóstico parasitológico
2- Identificação de amastigotas do parasita: • LC – biópsia ou raspado de lesão de pele• LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.
SENSIBILIDADE :
ESPECIFICIDADE:
pesquisa direta DNA (PCR)
Isoenzimas (gold std espécies)anticorpos monoclonais
cultura
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Diagnóstico Imunológico
3- Imunodiagnóstico
- Reação de Montenegro (aindamuito útil para LC)
SENSIBILIDADE :
ESPECIFICIDADE: (gênero, reaçõescruzadas)
(calazar)
- Sorologia (imunofluorescênciaindireta ou ELISA)
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Terapêutica
Glucantime, Pentostam (1a escolha)
anfotericina B (2a escolha)
pentamidina
TOXICIDADE
DURAÇÃO DO TRATAMENTO
RESISTÊNCIA
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Terapêutica - mecanismos de ação
Perspectivas:
- antimoniais ou anfotericina em lipossomos
- interferon (LV)
- miltefosine (via oral) – já registrado na Índia
- paramomicina (Intramuscular, tópica) - – já registrado na Índia
- Combinação de drogas ou imunoquimioterapia para evitar Resist.
antimoniais pentavalentes (Glucantime, Pentostam) - inibem a via glicolítica e a oxidação de ácidos graxos.
anfotericina B - altera síntese de fosfolípides de membrana
pentamidina - altera a estrutura do cinetoplasto e síntese de poliaminas.
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Profilaxia
Controle do vetor
RESERVATÓRIOS
PACIENTES
Controle do hospedeiro mamífero
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Profilaxia
Controle do vetor
- construção de moradias distantes da mata
Problemas: o vetor não é domiciliar, é capaz de desenvolver resistência aos inseticidas. Os inseticidas apresentam efeito residual curto.
- telas de proteção
- repelentes.
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Profilaxia
RESERVATÓRIOS - eliminação dos reservatórios domésticos
PACIENTES - tratamento
Controle do hospedeiro mamíferoProblemas: - os reservatórios selvagens não podem ser “eliminados”;- o tratamento é longo, existem efeitos colaterais, muitos pacientes não têm acesso ao tratamento.
VACINA
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ObjetivosReduzir a incidência da doença tão rápido quanto possível a um nível no qual cada país possa integrar atividades de controle e vigilância às suas atividades gerais de promoção de saúde.
Para atingir essa meta, a OMS propõe os seguintes objetivos:
- Facilitar o diagnóstico precoce e tratamento;
- Controlar a população de vetores através de borrifação de inseticidas com ação residual nas casas e uso de mosquiteiros impregnados com inseticida;
- promover educação e produzir materiais para treinamento;
- detectar e conter epidemias em seus estágios iniciais;
- facilitar o diagnóstico precoce e tratamento eficaz das co-infecções Leishmania/HIV.
VACINA
OMS - Programa de Vigilância e
Controle de Leishmaniose
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Profilaxia
VACINAS
- No começo deste século, utilizava-se inoculação de fragmentos de lesão em áreas do corpo não expostas (Rússia, Europa Oriental; L. major).
Em fase de desenvolvimento:- Parasitas vivos, recombinantes.- Bacterias ou vírus recombinantes (Salmonella-gp63; Vaccinia-gp46).-Subunidades definidas (gp63 recombinante; peptídeos sintéticos).- Vacinas de DNA
- Parasitas mortos, com ou sem BCG: vacina atualmente sendo submetida a testes clínicos (L. amazonensis, Brasil; L.
major, Sudão).
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