LECTURA 1: HORMONA TIROIDEA

REVISIÓN, FUENTE: UPTODATE

INTRODUCTION — Thyroid hormones are critical determinants of brain and somatic development

in infants and of metabolic activity in adults; they also affect the function of virtually every organ

system. Thyroid hormones must be constantly available to perform these functions. To maintain

their availability, there are large stores of thyroid hormone in the thyroid gland. Furthermore, thyroid

hormone biosynthesis and secretion are maintained within narrow limits by a regulatory mechanism

that is very sensitive to small changes in circulating hormone concentrations.

Thyroid hormone, in the form of triiodothyronine (T3), acts by modifying gene transcription in

virtually all tissues to alter rates of protein synthesis and substrate turnover [1-3]. These actions are

the net result of the presence of T3 and of multiple other factors that amplify or reduce its action

(figure 1A-B). The actions of T3 will be reviewed here. The production of T3 and its precursor

thyroxine (T4) and how their production is regulated are discussed elsewhere. (See"Thyroid

hormone synthesis and physiology".) Extranuclear actions of T4 and T3 have been increasingly

recognized and are mediated by interactions with membranes receptors, organelles, and

components of the signal transduction system [3,4].

DETERMINANTS OF T3 ACTION — The nuclear actions of T3 are dependent upon four factors:

the availability of the hormone, thyroid hormone nuclear receptors, receptor cofactors, and DNA

regulatory elements.

Ligand availability — Thyroid hormone synthesis and secretion from the thyroid gland are

regulated by pituitary thyrotropin (TSH). (See "Thyroid hormone synthesis and physiology".)

Circulating T4 and T3 enter cells by diffusion and, in some tissues, such as the brain, by active

transport [5]. An inherited defect in the MCT8 thyroid transporter has been associated with

alterations of circulating thyroid hormone levels and severely impaired neurologic development in

boys [6]. T3 is also available to cells because it is produced from T4 within them. The locally

produced T3, some of which leaves the cells, provides much of the T3 that is bound to T3 nuclear

receptors in many tissues. Overall, about 80 percent of circulating T3 in humans is derived from

extrathyroidal conversion of T4 to T3, and about 20 percent from direct thyroidal secretion [7].

The regulation of T3 production at the tissue level is increasingly recognized as an important

influence on thyroid hormone action. The fraction of T3 that is produced locally from T4, and the

contribution of locally produced T3 to the amount of T3 bound to its receptors vary substantially by

species and from tissue to tissue [8]. In humans, approximately 80 percent of extrathyroidal T3

produced from T4 is produced intracellularly [9].

Thyroid hormone nuclear receptors — There are two thyroid hormone nuclear receptors (TR),

alpha and beta (figure 2) [1-3]. They are encoded by separate genes located respectively on

chromosomes 17 and 3. TR-alpha and -beta are structurally similar; as a result of alternative

splicing, there are multiple forms of each, TR-alpha-1 and -2 and TR-beta-1, -2, and -3. T3 binds to

these TRs, with the exception of TR-alpha-2, and the T3-TR complexes then bind to regulatory

regions contained in the genes that are responsive to thyroid hormone (figure 1A and figure 1B).

TRs without T3 bind to nuclear receptor compressors and then to regulatory regions of genes

normally induced by T3, resulting in repression of gene expression.

The TR isoforms contain separate domains that bind T3, DNA, and form dimers with TR molecules,

as well as other receptors such as retinoid X receptors (RXRs), which bind 9-cis retinoic acid (figure

2) [10]. The predominant functional unit for T3 gene regulation is a TR/RXR heterodimer (figure

1A and figure 1B). The influence of RXR on the nuclear receptor complex varies depending on its

receptor partner, but thyroid hormone is the major influence on the activity of the TR/RXR

heterodimer [10].

Receptor cofactors — There is a large family of regulatory proteins that interact directly with TR to

augment or inhibit the response to T3 (see 'TR cofactors' below).

DNA regulatory elements — The 5'-flanking region (located upstream of the transcription start

site) of thyroid hormone-responsive genes contains specific DNA sequences that bind TR/RXR

heterodimers, thereby altering gene expression.

THYROID HORMONE ACTIONS DURING DEVELOPMENT — Thyroid hormone has important

effects on neural and somatic development, both during fetal life and the first years of postnatal life.

Ligand availability during fetal development — The fetal thyroid gland begins to function at 10 to

12 weeks of gestation, and is the primary source of thyroid hormone in the developing fetus after

the first trimester, during which maternal thyroxine is the only source. In congenital hypothyroidism,

where the fetus makes no thyroid hormone, sufficient maternal T4 crosses the placenta to the fetus

for normal in utero development (or nearly so) [11]. In severe iodine deficiency, which is associated

with both maternal and fetal hypothyroidism, fetal development is not normal, and the changes are

not reversible with postnatal thyroid hormone therapy. Women who are hypothyroid during

pregnancy have an increased risk of miscarriage and preterm delivery and some mild intellectual

impairment in their offspring [12]. (See "Overview of thyroid disease in pregnancy", section on

'Hypothyroidism during pregnancy' and "Thyroid physiology and screening in preterm infants".)

Expression pattern of TR isoforms — The pattern of TR-isoform expression is similar among the

different species in which it has been studied, and it differs in fetal and adult tissues (figure 3). TR-

alpha, especially the TR-alpha-2 isoform, is expressed first. TR-beta appears later, usually detected

at the time T3 is first produced. Both TR-alpha and -beta are functional, although the timing and

pattern of expression suggest specific roles in development. (See 'Tissue-specific expression of TR

isoforms' below.)

TISSUE-SPECIFIC THYROID HORMONE ACTION — T3 has different actions in different tissues.

These differences are determined by variations in both local production of T3 and the tissue

distribution and content of TR isoforms [13,14].

Tissue-specific expression of TR isoforms — The variable expression of the isoforms of TR-

alpha and -beta in tissues has been characterized (figure 3) [13]. Liver, muscle, and kidney contain

predominantly TR-beta, whereas the heart contains similar amounts of TR-alpha and -beta. The

brain contains predominantly TR-alpha, but TR-beta-2 is present in high levels in some areas of the

brain, especially in the hypothalamus and pituitary, and has a special role in regulation of genes

negatively regulated by T3, such as the genes for thyrotropin-releasing hormone (TRH) and the

subunits of TSH. Even within a tissue (as an example, bone or brain) there is region- or cell-specific

distribution of TR isoforms, suggesting that the different TR isoforms have different functions.

Most of what is known about the role of the individual TR isoforms comes from gene-deletion

(knockout) and TR gene point mutation studies in mice (table 1). In these studies, mice are created

from embryonic stem cells in which the TR alpha or beta gene is deleted or mutated and the

resulting mice have the abnormality. The function of the gene is determined based on the

phenotype of the genetically altered mice as compared with normal (wild-type) mice [13,14].

TR-alpha gene knockout and point mutation mice — Mice with TR-alpha deletion have poor

feeding and growth, reduced bone mineralization, low basal body temperature, and slowed

heart rate. Changes in thyroid function include low serum TSH and T4 concentrations. Mice

heterozygous for dominant negative point mutations, analogous to those identified in TR-

beta gene associated with resistance to thyroid hormone, have a phenotype generally

similar to the TR-alpha homozygous deletions [15]. Additional abnormalities that have been

reported in mice with dominant negative TR-alpha mutations include defects in neurological

development, impaired adaptive thermogenesis, and in one TR-alpha mutation, obesity and

impaired lipolysis [16].

TR-beta gene knockout and point mutation mice — Inactivation of the TR-beta gene is

associated with thyroid-gland hyperplasia, high serum T4 concentrations, and

inappropriately normal serum TSH concentrations [13,14], similar to the clinical features of

patients with resistance to thyroid hormone. (See "Resistance to thyrotropin and

thyrotropin-releasing hormone".) Other findings include hearing loss, which correlates well

with the expression of TR-beta in the developing cochlea in normal mice, and tachycardia.

Survival is normal. Mice heterozygous for point mutations in the TR-beta gene, modeled

after those seen in resistance to thyroid hormone, have a similar phenotype to mice

homozygous for TR-beta deletion.

Both TSH secretion in response to hypothyroidism and T3 suppression of TSH secretion is

impaired in these mice. These results indicate that TR-beta plays an important role in

ligand-independent increase and T3-mediated suppression of TSH.

Combined TR-alpha and -beta knockout mice — Mice in which both TR-alpha and -beta

genes are deleted have marked thyroid hyperplasia and high serum concentrations of T4

(11 times greater than normal), T3 (30 times greater than normal), and TSH (up to 160

times greater than normal) [17]. They grow poorly, the pituitary content of growth hormone

mRNA and growth hormone is low, and they have low serum insulin-like growth factor-1

concentrations. Bone development and mineralization are defective, and the epiphyseal

plates are disorganized. Fertility is severely impaired in the females. Lifespan is reduced;

about 30 percent of the mice die by nine months of age, as compared with no deaths

among wild-type mice at this age.

Important target tissues for thyroid hormone during development include bone, pituitary, small

intestine, and the inner ear (table 2).

TR cofactors — Gene activation or repression mediated by TRs also involves the interactions of

TRs with other protein cofactors [2,3]. These proteins, termed coactivators and corepressors,

promote or impair interaction of TR with the basal transcription machinery (figure 1A-B). Many of

these cofactors interact with steroid hormone and retinoid receptors in addition to TRs. Examples of

coactivators are SRC (steroid receptor coactivator) and CBP (CREB [cAMP response element-

binding protein] binding-protein). Examples of corepressors are NCoR (nuclear corepressor) and

SMRT (silencing mediator of retinoid and thyroid receptors).

In general, corepressors bind to TR in the absence of T3 and repress gene expression. T3 binding

to TR displaces corepressor bound to TR and promotes binding of coactivator to promote gene

activation. Some TR mutations associated with thyroid hormone resistance, all of which affect TR-

beta, result in production of TRs with decreased affinity for these coactivators [14].

The results of animal and human studies suggest that these receptor coactivators and corepressors

play essential roles in development and hormone action. Knockout of the SRC and CBP genes is

lethal in fetal or neonatal life. These findings indicate the essential nature of these cofactors for

development, but do not provide information on what genes are most affected when the cofactors

are absent. An example of the role of a cofactor in thyroid hormone regulation is SRC. Mice with

SRC gene deletion have high serum TSH and T4 concentrations, which increase readily in

response to hypothyroidism but do not decrease normally in response to exogenous T3 [18].

About 10 percent of patients with thyroid hormone resistance do not have TR mutations, and may

have cofactor gene mutations [19]. (See "Resistance to thyrotropin and thyrotropin-releasing

hormone".)

DNA response elements — All genes regulated by T3 have specific sequences of DNA that bind

TR with high affinity [1-3]. Most of these sequences, known as thyroid hormone-response elements,

consist of two tandemly arranged hexamer (or octamer) motifs with a consensus sequence of

AGGTCA to which T3-TR/RXR heterodimers bind, separated by four base pairs. Response

elements are contained in the 5'-flanking regulatory region of the gene, but can be located

throughout the gene including in introns and flanking sequences.

The configurations of response elements that confer T3-dependent gene activation have been well

characterized, and preferentially bind T3-TR/RXR heterodimers. A single octameric sequence,

TAAGGTCA, can also bind TR-TR dimers and confer positive gene regulation [1,2]. Response

elements that mediate gene repression have been more difficult to identify, and some appear to

bind only T3-TR monomers. It is likely that negative regulation involves interaction with other

transcription factors.

In all genes transcriptionally regulated by T3, it should be possible to identify a DNA sequence that

confers this regulation. With the availability of DNA sequence data from the human genome project,

it is possible to identify T3-regulated genes based upon sequence inspection. Direct approaches to

screen for sequences that bind receptors are available and have been utilized to identify genes

regulated by related hormones, such as estrogen.

Tissue-specific expression of thyroid hormone deiodinases — The deiodinases that convert

the prohormone T4 to the active hormone T3 and convert T3 to diiodothyronines are expressed in a

development- and tissue-specific pattern [7,8]. (See "Thyroid hormone synthesis and physiology".)

Type 1 5'-deiodinase (D1) is expressed predominantly in liver, kidneys, and muscle. In

rodents, this enzyme is the primary source of circulating T3. D1 activity is reduced in

hypothyroidism.

Type 2 5'-deiodinase (D2) is expressed primarily in brown fat, pituitary, and cerebral cortex

in rodents. It is more widely expressed in humans, including the thyroid, heart, and skeletal

muscle, and produces the majority of circulating T3 in humans. D2 activity is increased in

hypothyroidism and iodine deficiency.

Type 3 5-deiodinase (D3) inactivates T4 and is expressed in placenta, developing brain,

and skin. Developmentally, this is the first deiodinase expressed, and expression falls as

expression of the other two deiodinases increases.

Type 3 deiodinase (D3) appears to play a critical role in the maturation and function of the thyroid

axis. This was illustrated by a D3 knockout mouse model where neonatal thyrotoxicosis followed by

central hypothyroidism was observed [20].

THYROID HORMONE ACTION IN BONE, HEART, AND REGULATION OF METABOLISM —

Major targets of thyroid hormone are the skeleton, the heart, and the metabolic regulation.

Bone and bone development — Infants with congenital hypothyroidism who are not treated have

disordered and delayed epiphyseal development and grow poorly, as do some infants with thyroid

hormone resistance [21]. Abnormal bone development is also a major feature of TR-alpha and

combined TR alpha/beta knockout mice (table 1) [22,23]. All TR isoforms are expressed in bone,

and probably interact with other nuclear receptors including those for vitamin D and retinoids

[22,23]. However, relatively few T3-regulated genes have been identified in bone.

Serum osteocalcin concentrations are correlated with thyroid status, and osteocalcin mRNA levels

in bone are stimulated by T3 in a region-specific pattern, paralleling those areas such as the hip

that are most susceptible to osteoporosis in patients with hyperthyroidism [22,24]. Thyroid hormone-

mediated bone loss is the result of thyroid hormone receptor alpha enhancement of catecholamine

action. (See "Bone disease with hyperthyroidism and thyroid hormone therapy".)

Cardiac gene expression — The heart is a major target for thyroid hormone action [25,26]. Most

patients with thyroid hormone resistance have tachycardia, indicating no cardiac resistance to T3.

This observation is consistent with the fact that these patients have TR-beta mutations, since mice

with TR-beta deletions do not show cardiac resistance to T3. In contrast, mice with TR-alpha

deletions have bradycardia [13]. This is also consistent with the absence of tachycardia in patients

treated with selective TR-beta agonists [25].

Regulation of metabolism — Thyroid hormone regulates metabolic rate and is associated with

modest changes in body weight [27,28]. Animal models have demonstrated that TR-alpha is

important for thyroid hormone-mediated enhancement of adrenergic action [16,24]. Humans with

thyroid hormone resistance associated with TR-beta mutations and elevated thyroid hormone levels

have increased stimulation of TR-alpha. The metabolic phenotype of increased-TR alpha

stimulation is increased feeding and increased fatty acid oxidation [24]. Human studies have shown

a direct connection between thyroid status and response to adrenergic stimulation in subcutaneous

fat [29]. The regulation of glucose uptake is more complex, but thyroid hormone promotes glucose

uptake and polymorphisms in the D2 gene have been associated with glucose intolerance [30].

Impairment of mitochondrial oxidative metabolism, as is seen in type 2 diabetes and the metabolic

syndrome, may be linked in some individuals to reduced thyroid hormone action [31]. Thyroid

hormone also regulates metabolism by interaction with other metabolic nuclear receptors such as

PPAR alpha and LXR [3].

AGENTS THAT MAY INTERFERE WITH THYROID HORMONE ACTION — A range of drugs have

been reported that can alter thyroxine absorption and metabolism [32]. Agonists for retinoic acid

receptor (RAR) and RXR, retinoids and rexinoids, suppress TSH and can produce central

hypothyroidism in some patients [33]. Agents that have been shown to interfere with thyroid

hormone action include smoking cigarettes [34], and a range of environmental agents, especially

polychlorinated biphenyls (PCBs) [35]. Iodine is concentrated in the thyroid gland by the action of

the sodium/iodide symporter (NIS) [36]. Agents that block NIS and iodine concentration include

perchlorate, a contaminant of water and food in some regions, and thiocyanate, found in water and

cigarette smoke [35,37]. Soy is frequently implicated, but there is no convincing evidence that soy

protein or isoflavones interfere with thyroid hormone action in vivo [38]. Soy protein, however, can

interfere with thyroxine absorption from the intestine, which is especially important for infants with

congenital hypothyroidism on thyroxine replacement and receiving soy-based formula [38].

CLINICAL APPLICATIONS — The identification of development- and tissue-specific pathways of

thyroid hormone action is being translated into novel therapies. As an example, identification of the

crystal structure of the ligand-binding domain of TRs has led to synthesis of novel analogues that

are potential treatments for a variety of conditions, including hypercholesterolemia, hepatic

steatosis, obesity, and heart failure [24,39,40]. A highly innovative use of thyroid hormone is the

topical application of T3, shown in animal models to accelerate wound healing [41].

Clinical markers of thyroid hormone action — The cornerstone of clinical assessment of thyroid

status is measurement of serum TSH. Although this is the gene product regulated by thyroid

hormone that is most easily measured, this does not necessarily mean that the intensity of action of

thyroid hormone in other tissues is similar. As discussed previously, the tissue distribution of

deiodinases varies, which means that local production of T3 may vary. Thus, there is the potential

for disparity of T3 production and therefore action in different tissues.

Other clinical markers of T3 action are serum sex hormone-binding globulin, osteocalcin, and

angiotensin-converting enzyme concentrations [25], all of which are increased by T3. Conversely,

serum cholesterol concentrations are decreased by T3. However, none of these measurements is

as sensitive to changes in serum T4 and T3 concentrations as are measurements of serum TSH.

Based on animal studies, however, levels of gene products in specific thyroid hormone target

tissues may give the best "profile" of tissue thyroid status, but this is not yet possible in humans

[13,24].

Selective thyroid hormone analogs — Many analogs of T4 and T3 have been synthesized in the

hope of finding one that would have a desired effect of thyroid hormone, such as lowering serum

cholesterol concentrations or stimulating energy expenditure, without having undesirable effects on

the heart, skeletal muscle, or bone. In hypothyroid patients given doses of T4 and triiodothyroacetic

acid (tiratricol) that have similar effects on TSH secretion, triiodothyroacetic acid resulted in lower

serum cholesterol and higher sex hormone-binding globulin concentrations and greater increases in

markers of bone formation and resorption, indicating some dissociation of effects on the pituitary,

liver, and bone [42].

The identification of the crystal structure of the ligand-binding domain of TRs has led directly to the

design of agonists that selectively stimulate TR isoforms [39,40]. As an example, GC1, designed

based on the crystal structure of the ligand-binding domain of the TRs, has a 10-fold higher affinity

for TR-beta than for TR-alpha. In hypothyroid rats treated with equimolar doses of T3 or GC1, GC1

caused a greater reduction in serum triglyceride concentrations, equivalent reduction in serum

cholesterol concentrations, and less stimulation of the heart (as assessed by heart rate and cardiac-

specific gene expression). Treatment with GC1 at doses that produce bone resorption with T3 do

not result in loss of bone density [43]. In addition, the compound KB-141, another TR-beta selective

agonist, produced a marked reduction in weight, cholesterol, and Lp(a) in a primate model, with no

other apparent side-effects [44].

Hypercholesterolemic patients not at LDL target levels while on statins were given eprotirome

(KB2115), a TR-beta selective agonist. Treatment for 12 weeks resulted in reduced total and LDL-

cholesterol in all patients and also reduced triglycerides in those individuals with elevated baseline

triglyceride levels [45]. Adverse effects on the heart or bone were not detected in this short study,

although a transaminitis was seen in some patients and the levels of sex hormone binding globulin

were significantly elevated. Expanded clinical trials with eprotirome are reviewed elsewhere.

(See "Lipid lowering with drugs other than statins and fibrates", section on 'Thyromimetics'.)

The vascular system is being increasingly recognized as a therapeutic target for thyroid hormone

and its analogs [24,46]. A cardio-selective thyroid hormone analog, DITPA, has had some utility in

treatment of congestive heart failure [47], although a longer study resulted in significant toxicity,

especially metabolic, and the trial was stopped [45].

INTRODUCCIÓN - Las hormonas tiroideas son esenciales para determinar el desarrollo cerebral y

somático en los bebés y de la actividad metabólica en los adultos, sino que también afecta a la

función de prácticamente todos los órganos y sistemas. Las hormonas tiroideas debe estar siempre

disponible para realizar estas funciones. Para mantener su disponibilidad, hay grandes reservas de

hormona tiroidea en la glándula tiroides. Además, la biosíntesis y secreción de la hormona tiroidea

se mantienen dentro de límites estrechos por un mecanismo regulador que es muy sensible a

pequeños cambios en las concentraciones circulantes de la hormona.

La hormona tiroidea, en la forma de triyodotironina (T3), actúa modificando la transcripción de

genes en prácticamente todos los tejidos para modificar las tasas de síntesis de proteínas y la

rotación de sustrato [ 1-3 ]. Estas acciones son el resultado neto de la presencia de T3 y de varios

otros factores que amplificar o reducir su acción ( figura 1A-B ). Las acciones de T3 será revisado

aquí. La producción de T3 y su precursor tiroxina (T4) y cómo su producción está regulada se

discuten en otro lugar. (Ver "síntesis de hormonas tiroideas y la fisiología" .) acciones

extranucleares de T4 y T3 han sido cada vez más reconocidos y están mediados por interacciones

con receptores membranas, orgánulos, y los componentes del sistema de transducción de señales

[ 3,4 ].

DETERMINANTES DE LA ACCIÓN T3 - Las acciones nucleares de T3 dependen de cuatro

factores: la disponibilidad de la hormona, los receptores nucleares de hormonas tiroideas,

cofactores del receptor, y los elementos reguladores del ADN.

Disponibilidad de ligando - síntesis de hormonas tiroideas y la secreción de la glándula tiroides

están regulados por la pituitaria de tirotropina (TSH). (Ver"síntesis de la hormona tiroidea y

fisiología" .) Las células circulantes de T4 y T3 entrar por difusión y, en algunos tejidos, tales como

el cerebro, por transporte activo [ 5 ]. Un defecto hereditario en el transportador de tiroides MCT8

se ha asociado con alteraciones de los niveles circulantes de la hormona tiroidea y el desarrollo

neurológico gravemente alterada en los niños [ 6 ]. T3 también está disponible para las células

porque se produce a partir de T4 dentro de ellos. El T3 producida localmente, algunos de los

cuales sale de las células, proporciona gran parte de la T3 que está enlazado a T3 receptores

nucleares en muchos tejidos. En general, aproximadamente 80 por ciento de T3 circulante en

humanos se deriva de conversión extratiroidea de T4 a T3, y aproximadamente 20 por ciento de la

secreción tiroidea directa [ 7 ].

La regulación de la producción de T3 a nivel tisular es cada vez más reconocido como una

influencia importante en la acción de la hormona tiroidea. La fracción de T3 que se produce

localmente de T4, y la contribución de T3 producido localmente a la cantidad de T3 unido a sus

receptores variar sustancialmente, por especies y de tejido a tejido [ 8 ]. En los seres humanos,

aproximadamente el 80 por ciento de T3 extratiroidea producido a partir de T4 se produce

intracelularmente [ 9 ].

Receptores nucleares de hormona tiroidea - Hay dos receptores nucleares de hormona tiroidea

(TR), alfa y beta ( figura 2 ) [ 1-3 ]. Ellos están codificados por genes separados situados

respectivamente en los cromosomas 17 y 3. TR-alfa y beta-son estructuralmente similares, y como

resultado de corte y empalme alternativo, hay dos formas principales de cada uno, TR-alfa-1 y -2 y

TR-1-beta, -2, y -3. T3 se une a estos TRs, con la excepción de TR-alfa-2, y los complejos T3-TR

luego se unen a regiones reguladoras contenidas en los genes que responden a la hormona

tiroidea ( figura 1A y la figura 1B ).TR sin bind T3 a los compresores receptores nucleares y luego

a las regiones reguladoras de los genes inducida normalmente por T3, resulta en la represión de la

expresión génica.

Las isoformas TR contienen dominios separados que se unen T3, el ADN y forma dímeros con

moléculas TR, así como otros receptores tales como receptores retinoides X (RXRs), que se unen

ácido 9-cis retinoico ( figura 2 ) [ 10 ]. La unidad funcional predominante para la regulación de

genes T3 es un heterodímero TR / RXR ( figura 1A y la figura 1B ). La influencia de RXR en el

complejo receptor nuclear varía en función de su socio receptor, pero la hormona tiroidea es la

mayor influencia sobre la actividad del heterodímero TR / RXR [ 10 ].

Cofactores Receptor - Existe una gran familia de proteínas reguladoras que interactúan

directamente con TR para aumentar o inhibir la respuesta a T3 (ver"cofactores TR abajo).

Elementos reguladores del ADN - La región flanqueante 5 '(localizado aguas arriba del sitio de

inicio de transcripción) de la hormona de tiroides que responden-genes contiene secuencias

específicas de ADN que se unen TR / RXR heterodímeros, alterando con ello la expresión génica.

ACCIONES hormona tiroidea durante el desarrollo - La hormona tiroidea tiene efectos

importantes en el desarrollo neural y somático, tanto durante la vida fetal y los primeros años de

vida postnatal.

Disponibilidad ligando durante el desarrollo fetal - La glándula tiroides fetal comienza a

funcionar de 10 a 12 semanas de gestación, y es la principal fuente de la hormona tiroidea en el

desarrollo del feto después del primer trimestre, en el que la tiroxina materna es la única fuente. En

el hipotiroidismo congénito, donde el feto no tiene la hormona tiroidea T4 suficientes cruces

materna de la placenta al feto en el útero normal en el desarrollo (o casi) [ 11 ]. En la deficiencia

grave de yodo, que se asocia con hipotiroidismo tanto materna y fetal, el desarrollo fetal no es

normal, y los cambios no son reversibles con el tratamiento posnatal con hormonas tiroideas. Las

mujeres que tienen hipotiroidismo durante el embarazo tienen un mayor riesgo de parto prematuro

y de aborto involuntario y alguna deficiencia intelectual leve en sus hijos [ 12 ]. (Ver "Descripción de

la enfermedad de la tiroides en el embarazo", sección "El hipotiroidismo durante el

embarazo" y "fisiología tiroidea y el cribado en los neonatos prematuros" .)

Patrón de expresión de isoformas TR - El patrón de TR-isoforma expresión es similar entre las

diferentes especies en el que se ha estudiado, y se diferencia en tejidos fetales y adultos ( figura

3 ). TR-alfa, especialmente la isoforma TR-alfa-2, se expresa primero. TR-beta aparece más tarde,

generalmente se detecta en el momento T3 se produce primero. Tanto TR-alfa y beta-son

funcionales, aunque el calendario y el patrón de expresión sugieren papeles específicos en el

desarrollo. (Ver "expresión tejido-específica de isoformas TR ' a continuación.)

Específica de tejido ACCIÓN HORMONAL TIROIDES - T3 tiene diferentes acciones en

diferentes tejidos. Estas diferencias son determinadas por variaciones tanto en la producción local

de T3 y la distribución en los tejidos y el contenido de isoformas TR [ 13,14 ].

Expresión específica de tejido de isoformas TR - La expresión variable de las isoformas de TR-

alfa y-beta en tejidos se ha caracterizado ( figura 3 ) [ 13]. Hígado, músculo, riñón y contienen

predominantemente TR-beta, mientras que el corazón contiene cantidades similares de TR-alfa y

beta-. El cerebro contiene predominantemente TR-alfa, pero TR-beta-2 está presente en altos

niveles en algunas áreas del cerebro, especialmente en el hipotálamo y la pituitaria, y tiene un

papel especial en la regulación de genes regulados negativamente por T3, tales como la genes

para la hormona liberadora de tirotropina (TRH) y las subunidades de TSH. Incluso dentro de un

tejido (como, un ejemplo hueso o cerebro) hay regiones o células específicas de la distribución de

isoformas TR, lo que sugiere que las isoformas TR diferentes tienen diferentes funciones.

La mayor parte de lo que se conoce acerca de la función de las isoformas TR individuales viene de

gen-deleción (knockout) y TR genes estudios de mutación de punto en ratones ( tabla 1 ). En estos

estudios, los ratones se crean a partir de células madre embrionarias en la que el alfa TR o gen de

la beta está eliminado o mutado y los ratones resultantes tienen la anormalidad. La función del gen

se determina basándose en el fenotipo de los ratones genéticamente alterados, en comparación

con el normal (tipo salvaje) los ratones [ 13,14 ].

TR-alfa y ratones knockout del gen de mutación de punto - Ratones con TR-alfa supresión

no se alimentan bien y el crecimiento, la mineralización ósea reducida, baja temperatura

basal del cuerpo, y se desaceleró el ritmo cardíaco. Los cambios en la función tiroidea son

TSH sérica baja y las concentraciones de T4. Los ratones heterocigotos para mutaciones

dominantes negativas de punto, análogas a las indicadas en la TR-beta gen asociado a la

resistencia a la hormona tiroidea, generalmente tienen un fenotipo similar a las deleciones

homocigóticas TR-alfa [ 15 ]. Otras anomalías que se han reportado en ratones con

dominantes negativos alfa-TR mutaciones incluyen defectos en el desarrollo neurológico, la

termogénesis adaptativa deteriorada, y en un TR-alfa mutación, la obesidad y la lipólisis

alterada [ 16 ].

TR-gen de beta ratones knockout y mutación punto - Inactivación del gen TR-beta se

asocia con hiperplasia de la tiroides glándula, altas concentraciones séricas de T4, y las

concentraciones séricas de TSH inapropiadamente normales [ 13,14 ], similar a las

características clínicas de los pacientes con resistencia a la hormona

tiroidea. (Véase "Resistencia a la tirotropina y la hormona liberadora de tirotropina" .) Otros

hallazgos incluyen pérdida de audición, que se correlaciona bien con la expresión de TR-

beta en la cóclea en desarrollo en los ratones normales, y taquicardia.La supervivencia es

normal. Los ratones heterocigotos para mutaciones puntuales en el gen TR-beta,

modeladas después de los que se observan en la resistencia a la hormona tiroidea, tienen

un fenotipo similar a ratones homocigotos para TR-beta eliminación. Tanto la secreción de

TSH en respuesta a la supresión hipotiroidismo y T3 de la secreción de TSH está alterada

en estos ratones. Estos resultados indican que TR-beta juega un papel importante en el

ligando independiente de aumento y T3 mediada por la supresión de TSH.

Combinados TR-alfa y beta-ratones knockout - ratones en los que genes tanto TR-alfa y

beta-son borrados han marcada hiperplasia de tiroides y altas concentraciones séricas de

T4 (11 veces mayor de lo normal), T3 (30 veces mayor de lo normal), y TSH (hasta 160

veces mayor de lo normal) [ 17 ].Ellos crecen muy poco, el contenido de ARNm de

pituitaria de la hormona del crecimiento y la hormona de crecimiento es baja, y tienen bajos

niveles séricos de insulina-como factor-1 de crecimiento concentraciones. Desarrollo óseo

y la mineralización son defectuosos, y las placas epifisarias desorganizados son. La

fertilidad se ve gravemente afectada en las hembras. Esperanza de vida se reduce,

aproximadamente el 30 por ciento de los ratones mueren a los nueve meses de edad, en

comparación con ninguna muerte entre los ratones de tipo salvaje a esta edad.

Importantes tejidos diana para la hormona tiroidea durante el desarrollo incluyen el hueso, intestino

pituitaria, pequeño, y el oído interno ( tabla 2 ).

Cofactores TR - activación o represión de genes mediada por TRS también involucra la

interacción de TR con cofactores otras proteínas [ 2,3 ]. Estas proteínas, llamadas coactivators y

corepressors, promover o poner en peligro la interacción de TR con la maquinaria de transcripción

basal ( figura 1A-B ).Muchos de estos cofactores interactuar con la hormona esteroide y los

receptores de retinoides, además de TR. Ejemplos de coactivators son SRC (esteroide receptor

coactivador) y CBP ([cAMP respuesta elemento proteína de unión a] CREB proteína de

unión). Ejemplos de corepressors son NCoR (nuclear correpresor) y SMRT (mediador de

silenciamiento de retinoides y los receptores de la tiroides).

En general, se unen a corepressors TR en ausencia de expresión de los genes T3 y

reprimen. Vinculante T3 desplaza a TR corepressor obligado a TR y promueve la unión del

coactivador para promover la activación de genes. Algunas mutaciones asociadas con la

resistencia TR de la hormona tiroidea, todo lo cual afecta TR-beta, resultado en la producción de

TR con afinidad disminuida para estos coactivators [ 14 ].

Los resultados de estudios en animales y humanos sugieren que estos coactivadores de

receptores y corepressors desempeñan papeles esenciales en el desarrollo y la acción de la

hormona. Knockout de los genes SRC y la CBP es letal en la vida fetal o neonatal. Estos hallazgos

indican la naturaleza esencial de estos cofactores para el desarrollo, pero no proporcionan

información sobre qué genes son los más afectados cuando los cofactores están ausentes. Un

ejemplo de la función de un cofactor en la regulación de la hormona tiroidea es SRC. Los ratones

con deleción del gen SRC tienen elevado de TSH en suero y concentraciones de T4, que

aumentan rápidamente en respuesta a hipotiroidismo, pero no disminuyen normalmente en

respuesta a T3 exógeno [ 18 ].

Aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes con resistencia a la hormona tiroidea no tiene

mutaciones TR, y pueden tener mutaciones cofactor de genes [ 19 ]. (Ver "La resistencia a la

tirotropina y la hormona liberadora de tirotropina" .)

Elementos de ADN de respuesta - Todos los genes regulados por T3 tienen secuencias

específicas de ADN que se unen con alta afinidad TR [ 1-3 ]. La mayoría de estas secuencias,

conocidas como respuesta a hormonas tiroideas-elementos, constan de dos hexámero dispuestas

en tándem (o octámero) los motivos con una secuencia de consenso de AGGTCA a la que se unen

T3-TR/RXR heterodímeros, separadas por cuatro pares de bases. Elementos de respuesta están

contenidos en la región flanqueante 5 'reguladora del gen, pero puede ser localizado por todo el

gen incluidos en intrones y secuencias flanqueantes.

Las configuraciones de los elementos de respuesta que confieren T3-dependiente de la activación

de genes han sido bien caracterizadas, y se unen preferentemente heterodímeros T3-

TR/RXR. Una sola secuencia octamérico, TAAGGTCA, también puede unirse TR-TR dímeros y

conferir regulación genética positiva [ 1,2 ]. Elementos de respuesta que median en la represión de

genes han sido más difíciles de identificar, y algunos parecen sólo obligará a T3-TR

monómeros. Es probable que la regulación negativa implica la interacción con otros factores de

transcripción.

En todos los genes regulados transcripcionalmente por T3, debería ser posible identificar una

secuencia de ADN que confiere esta regulación. Con la disponibilidad de datos de la secuencia de

ADN del proyecto del genoma humano, es posible identificar genes regulados T3 basado en la

inspección secuencia. Los enfoques directos a la pantalla para las secuencias que se unen a

receptores están disponibles y se han utilizado para identificar genes regulados por hormonas

relacionadas, tales como el estrógeno.

Expresión específica de tejido de la hormona tiroidea desyodinasas - Los desyodinasas que

convierten la prohormona T4 a la hormona activa T3 y T3 para convertir diiodothyronines se

expresan en un desarrollo y específica de tejido patrón de [ 7,8 ]. (Ver "síntesis de la hormona

tiroidea y la fisiología" .)

Tipo 1 5'-deiodinase (D1) se expresa predominantemente en el hígado, los riñones y

músculo. En roedores, esta enzima es la principal fuente de circulación de T3. D1 actividad

se reduce en el hipotiroidismo.

Tipo 2 5'-deiodinase (D2) se expresa principalmente en la grasa marrón, pituitaria, y la

corteza cerebral en roedores. Se expresa más ampliamente en los seres humanos,

incluyendo la tiroides, el corazón y el músculo esquelético, y produce la mayoría de T3

circulante en humanos. D2 actividad se incrementa en el hipotiroidismo y deficiencia de

yodo.

Tipo 3 5-deiodinase (D3) inactiva T4 y se expresa en la placenta, el desarrollo del cerebro

y la piel. Desarrollo, esta es la primera deiodinase expresado, y cae en forma de expresión

de expresión de los otros dos aumentos desyodasas.

Tipo 3 deiodinase (D3) parece desempeñar un papel crítico en la maduración y la función del eje

tiroideo. Esto fue ilustrado por un modelo de ratón knockout D3 donde tirotoxicosis neonatal,

seguido de hipotiroidismo central se observó [ 20 ].

ACCIÓN hormona tiroidea en los huesos, corazón, y regulación del metabolismo - Los

principales objetivos de la hormona tiroidea son el esqueleto, el corazón y la regulación metabólica.

Huesos y desarrollo de los huesos - Los bebés con hipotiroidismo congénito que no reciben

tratamiento han desordenado y retraso en el desarrollo y crecimiento epifisario mal, al igual que

algunos niños con resistencia a la hormona tiroidea [ 21 ]. Desarrollo óseo anormal es también una

característica importante de la TR-alfa y combinados TR alfa / beta ratones knockout ( tabla 1 )

[ 22,23 ]. Todas las isoformas TR se expresa en hueso, y probablemente interactúan con otros

receptores nucleares, que incluyen los de la vitamina D y los retinoides [ 22,23 ]. Sin embargo,

relativamente pocos T3 genes regulados se han identificado en el hueso.

Las concentraciones séricas de osteocalcina se correlacionan con el estado del tiroides, y los

niveles de osteocalcina de mRNA en hueso son estimulados por T3 en un patrón específico de la

región, siendo paralelo a esas áreas, tales como la cadera, que son más susceptibles a la

osteoporosis en pacientes con hipertiroidismo [ 22,24 ]. Hormona tiroidea mediada por la pérdida

de hueso es el resultado de la mejora de la hormona tiroidea alfa del receptor de la acción de

catecolaminas. (Ver "La enfermedad ósea en el hipertiroidismo y la terapia hormonal tiroidea" .)

Expresión de genes cardiacos - El corazón es un importante objetivo para la acción de la

hormona tiroidea [ 25,26 ]. La mayoría de los pacientes con resistencia a la hormona tiroidea tiene

taquicardia, indicando que no hay resistencia cardiaca a T3. Esta observación es consistente con

el hecho de que estos pacientes tienen TR-beta mutaciones, puesto que los ratones con TR-beta

deleciones no muestran resistencia cardiaca a T3. En contraste, los ratones con TR-alfa deleciones

tienen bradicardia [ 13 ]. Esto también es coherente con la ausencia de taquicardia en los

pacientes tratados con selectivos beta-agonistas de TR [ 25 ].

Regulación del metabolismo - La hormona tiroidea regula la tasa metabólica y se asocia con

cambios modestos en el peso corporal [ 27,28 ]. Los modelos animales han demostrado que el TR-

alfa es importante para la hormona tiroidea mediada por el aumento de acción adrenérgica

[ 16,24 ]. Los seres humanos con la resistencia a la hormona tiroidea asociada con TR-beta

mutaciones y la elevación de los niveles de hormonas tiroideas han aumentado la estimulación de

la TR-alfa. El fenotipo metabólico de aumento de la estimulación alfa-TR se aumenta la

alimentación y aumento de la oxidación de ácidos grasos [ 24 ]. Los estudios en humanos han

demostrado una relación directa entre el estado de la tiroides y la respuesta a la estimulación

adrenérgica de la grasa subcutánea [ 29 ]. La regulación de la captación de glucosa es más

compleja, pero la hormona tiroidea promueve la captación de glucosa y los polimorfismos en el gen

D2 se han asociado con intolerancia a la glucosa [ 30 ]. Deterioro del metabolismo oxidativo

mitocondrial, como se ve en la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico, pueden ser ligados en

algunos individuos a la acción de la hormona tiroidea reducida [ 31 ]. La hormona tiroidea también

regula el metabolismo por la interacción con otros receptores nucleares metabólicos tales como

PPAR alfa y LXR [ 3 ].

Agentes que pueden interferir con la acción de la hormona tiroidea - Una gama de fármacos

se ha informado que pueden alterar la absorción y el metabolismo de la tiroxina [ 32 ]. Agonistas de

receptor de ácido retinoico (RAR) y RXR, los retinoides y rexinoides, suprimir la TSH y puede

producir hipotiroidismo central en algunos pacientes [ 33 ]. Los agentes que se ha demostrado que

interfiere con la acción de la hormona tiroidea incluyen fumar cigarrillos [ 34 ], y una gama de

agentes ambientales, especialmente los bifenilos policlorados (PCBs) [ 35 ]. El yodo se concentra

en la glándula tiroides por la acción del cotransportador de sodio / yoduro (NIS) [ 36 ]. Los agentes

que bloquean NIS y concentración de yodo incluyen perclorato, un contaminante de agua y

alimentos en algunas regiones, y tiocianato, que se encuentra en el humo del cigarrillo y agua

[ 35,37 ]. La soja es frecuentemente implicados, pero no hay ninguna evidencia convincente de que

la proteína de soja o isoflavonas interfieren con la acción de la hormona tiroidea in vivo [ 38 ]. La

proteína de soja, sin embargo, puede interferir con la absorción de la tiroxina en el intestino, lo que

es especialmente importante para niños con hipotiroidismo congénito en reemplazo de tiroxina y

recibir a base de soja fórmula [ 38 ].

APLICACIONES CLÍNICAS - La identificación del desarrollo, y en tejidos específicos de las vías

de acción de la hormona tiroidea se está traduciendo en nuevas terapias. Como un ejemplo, la

identificación de la estructura cristalina del dominio de unión a ligando de TR ha llevado a la

síntesis de nuevos análogos que son tratamientos potenciales para una variedad de condiciones,

incluyendo la hipercolesterolemia, la esteatosis hepática, la obesidad y la insuficiencia cardíaca

[ 24,39, 40 ]. Un uso muy innovador de la hormona tiroidea es la aplicación tópica de T3, que se

muestra en modelos animales para acelerar la curación de heridas [ 41 ].

Marcadores clínicos de la acción de la hormona tiroidea - La piedra angular de la evaluación

clínica del estado tiroideo es la medición de la TSH sérica. Aunque este es el producto del gen

regulado por la hormona tiroidea que se mide más fácilmente, esto no significa necesariamente

que la intensidad de la acción de la hormona tiroidea en otros tejidos es similar. Como se discutió

previamente, la distribución tisular de desyodinasas varía, lo que significa que la producción local

de T3 puede variar. Por lo tanto, existe el potencial de disparidad de la producción de T3 y la

acción por lo tanto en diferentes tejidos.

Otros marcadores clínicos de la acción T3 son sexo suero globulina fijadora de hormonas, la

osteocalcina, y la conversión de la angiotensina concentraciones de la enzima [ 25 ], todos los

cuales se incrementan en T3. Por el contrario, las concentraciones séricas de colesterol se redujo

en T3. Sin embargo, ninguna de estas mediciones es tan sensible a los cambios en las

concentraciones séricas de T4 y T3 como son las mediciones de TSH en suero. Con base en

estudios en animales, sin embargo, los niveles de los productos de genes en tejidos específicos de

tiroides objetivo hormonales puede dar lo mejor "perfil" de la condición de tejido de la tiroides, pero

esto no es posible en los seres humanos [ 13,24 ].

Selectivas análogos de la hormona tiroidea - muchos análogos de T4 y T3 se han sintetizado

en la esperanza de encontrar uno que tendría un efecto deseado de la hormona tiroidea, tales

como reducción de las concentraciones de colesterol en suero o estimular el gasto de energía, sin

tener efectos no deseados en el corazón, esqueleto músculo o hueso. En pacientes hipotiroideos

recibieron dosis de ácido T4 y triiodothyroacetic (tiratricol) que tienen efectos similares sobre la

secreción de TSH, ácido triiodothyroacetic dado lugar a disminuir el colesterol en suero y el

aumento de las hormonas sexuales concentraciones de las globulinas y mayores aumentos en los

marcadores de formación y resorción ósea, lo que indica cierta disociación de los efectos sobre la

glándula pituitaria, hígado, hueso y [ 42 ].

La identificación de la estructura cristalina del dominio de unión a ligando de TR ha llevado

directamente al diseño de agonistas que estimulan selectivamente isoformas TR [ 39,40 ]. Como

ejemplo, GC1, diseñado en base a la estructura cristalina del dominio de unión a ligando de la TR,

tiene una afinidad 10 veces mayor para TR-beta que para TR-alfa. En ratas hipotiroideas tratadas

con dosis equimolares de T3 o GC1, GC1 provocó una mayor reducción en las concentraciones de

triglicéridos en suero, reducción equivalente en las concentraciones de colesterol en suero, y una

menor estimulación del corazón (según la evaluación de la frecuencia cardíaca y cardíaca

expresión de genes específicos). El tratamiento con GC1 a dosis que producen la resorción ósea

con T3 no resulten en pérdida de la densidad ósea [ 43 ]. Además, el compuesto KB-141, otro

agonista selectivo de TR-beta, produjo una reducción marcada en peso, colesterol, y la Lp (a) en

un modelo de primate, sin ningún otro aparente efectos secundarios [ 44 ].

Pacientes hipercolesterolémicos que no están en los niveles objetivo de LDL con estatinas

mientras se les dio eprotiroma (KB2115), un agonista selectivo TR-beta. El tratamiento durante 12

semanas produjo una reducción del total de los triglicéridos y el colesterol LDL en todos los

pacientes y redujo también en aquellos individuos con niveles elevados de triglicéridos basales

[ 45 ]. Los efectos adversos sobre el corazón o el hueso no se detectaron en este breve estudio,

aunque un transaminitis fue visto en algunos pacientes y los niveles de la globulina transportadora

de hormonas sexuales fueron significativamente elevados. Expanded ensayos clínicos con

eprotiroma se revisan en otro lugar. (Ver "hipolipemiante con otras drogas que estatinas y fibratos",

sección en "tiromiméticos ' .)

El sistema vascular está siendo reconocido cada vez más como una diana terapéutica para la

hormona tiroidea y sus análogos [ 24,46 ]. Un análogo de tiroides cardio-selectivo hormona, DITPA,

ha tenido alguna utilidad en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva [ 47 ], aunque un

estudio más largo como resultado una toxicidad significativa, especialmente metabólico, y el

ensayo se detuvo [ 45 ].

RESUMEN - Las hormonas tiroideas son esenciales para determinar el desarrollo cerebral y

somático en los bebés y de la actividad metabólica en los adultos, sino que también afecta a la

función de prácticamente todos los órganos y sistemas. Las hormonas tiroideas debe estar siempre

disponible para realizar estas funciones.

Las células circulantes de T4 y T3 entrar por difusión y en algunos tejidos, tales como el

cerebro, por transporte activo. T3 también está disponible para las células porque se

produce a partir de T4 dentro de ellos. El T3 producida localmente, algunos de los cuales

sale de las células, proporciona gran parte de la T3 que está enlazado a T3 receptores

nucleares en muchos tejidos. En general, aproximadamente 80 por ciento de T3 circulante

en humanos se deriva de conversión extratiroidea de T4 a T3, y aproximadamente 20 por

ciento de la secreción tiroidea directa. (Ver "Ligando disponibilidad" más arriba.)

Hay dos receptores nucleares de hormona tiroidea (TR), alfa y beta ( figura 2 ). T3 se une a

estos TRs, y los complejos T3-TR luego se unen a regiones reguladoras contenidas en los

genes que responden a la hormona tiroidea. TR sin bind T3 a los compresores receptores

nucleares y luego a las regiones reguladoras de los genes inducida normalmente por T3,

resulta en la represión de la expresión génica ( figura 1A y la figura 1B ). (Ver"receptores

de hormonas tiroideas nucleares" más arriba.)

La hormona tiroidea, en la forma de triyodotironina (T3), actúa modificando la transcripción

de genes en prácticamente todos los tejidos para modificar las tasas de síntesis de

proteínas y la rotación de sustrato. T3 tiene diferentes acciones en diferentes tejidos. Estas

diferencias son determinadas por variaciones tanto en la producción local de T3 y la

distribución en los tejidos y el contenido de isoformas TR ( tabla 2 ). Los desyodinasas que

convierten la prohormona T4 a la hormona activa T3 y T3 para convertir diiodothyronines

se expresan también en un desarrollo y específica de tejido patrón. (Véase «Tejido

específica de la hormona tiroidea acción" más arriba.)

La hormona tiroidea tiene efectos importantes en el desarrollo neural y somática, tanto

durante la vida fetal y los primeros años de vida postnatal. Los principales objetivos de la

hormona tiroidea son el esqueleto, el corazón y la regulación metabólica. (Ver "Acciones

de la hormona tiroidea durante el desarrollo de ' arriba y 'acción de la hormona tiroidea en

los huesos, el corazón y la regulación del metabolismo " más arriba.)

La identificación de desarrollo y los tejidos específicos de las vías de acción de la hormona

tiroidea se está traduciendo a terapias novedosas. Como un ejemplo, la identificación de la

estructura cristalina del dominio de unión a ligando de TR ha llevado a la síntesis de

nuevos análogos que son tratamientos potenciales para una variedad de condiciones,

incluyendo la hipercolesterolemia, la esteatosis hepática, la obesidad y la insuficiencia

cardíaca.