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LE SYSTÈME IMMUNITAIRE
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INTRODUCTION
• Système de protection contre éléments vivants étrangers
• But: Assurer l’intégrité de l’organisme• 2 tâches successives:
• Identifier l’agresseur => Nécessité de discriminer le soi et le non-soi => fonction de reconnaissance
• Eliminer l’agresseur = Réponse
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La diversité du monde antigénique
Virus
Bactéries
Champignons
Vers
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Les 4 problèmes à résoudre
• Comment se construit le S.I.?=> Le développement du S.I.
• Comment remplit-il sa fonction ?=> Le S.I. en action
• Entre les mailles du filet immunitaire=> Les agresseurs qui échappent au S.I.
• Quand le système déraille=> Les dysfonctionnements du S.I.
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I- L’acquisition de l’immunocompétence1- L’ « immunopoïèse », une branche de l’hématopoïèse
D’après fédération leucemie espoir
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• Cellule souche hématopoïétique: pluripotence + autorenouvellement
• Lignées de différenciation• A chaque nœud de différenciation, le micro-
environnement (matrice et facteurs solubles) détermine la décision.
• Le choix d’une voie correspond à l’expression d’un facteur de transcription spécifique (Ikaros pour la lignée lymphoïde).
-> Expériences: Construire une souris knock-out pour le gène Ikaros et étudier son phénotype cellulaire par cytométrie de flux
Idées-clefs
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I- L’acquisition de l’immunocompétence2- La lymphopoïèse: Diversifier puis sélectionner
a- Production d’un répertoire diversifié de récepteurs à l’antigène
Un paradoxe génétique: Comment générer une infinité de protéines à partir d’un nombre limité
de gènes?
• Beadle et Tatum: Un gène une protéine• 25 000 gènes dans le génome humain• Or, capacité de production d’une diversité
« infinie » de BCR et TCR
=>Théorie des réarrangements somatiques
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Principe• 2 ou 3 « urnes » (loci) contenant n segments
géniques• Couper-coller = Réarrangement génique
aléatoire entre 2 (ou 3) segments géniques prélevés dans chacune des urnes.
• Lois des probabilités: Div = Nbre sg urne A x Nbre sg urne B x (Nbre sg urne C)
-> Expériences: Tonegawa, 1976
I-2-a
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Mise en évidence des réarrangements géniques dans la lignée B (Tonegawa, 1976)
Principe: Southern Blot à partir d’ADN de cellules embryonnaires ou de clones de LB
ADN en configuration
germinale
ADN réarrangés
Cellules embryonnaires
Clone B n°1
Clone B n°2
Sonde radioactive
Site de coupure par ER
I-2-a
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I-2-a
• Les recombinases
= RAG-1 et RAG-2
• Expériences: Construire une souris RAG knock-out et étudier son phénotype cellulaire par cytométrie de flux
• Les séquences signal de recombinaison:RSS palindromiques
RSS RSSR
SS
RS
S
ADN en configuration
germinale
ADN réarrangé
Mécanismes moléculaires des réarrangements géniques
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Construire une souris knock-out pour un gène Etape 1: Obtenir des cellules souches embryonnaires dans lesquelles
la version sauvage du gène ciblé (X) a été remplacée par une version inactive et sélectionnable grâce à une recombinaison homologue.
Fiche-expérience
D’après Kuby, Ed Freeman
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Construire une souris knock-out pour un gène Etape 2: Produire des souris KO à partir des cellules ES portant la
version inactivée du gène
Fiche-expérience
D’après l’IPBS
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Fiche-expérienceDéterminer les phénotypes d’une population cellulaire
par cytométrie de flux
CD4+ CD8+25 %
CD4+ CD8-10 %
CD4- CD8+ 25 %
CD4- CD8-40 %
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Application à notre expérience
CD4
CD
8
Ganglion lymphatique
Souris normale Souris RAG KO
CD4
CD
8
Conclusion?
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I-2-a
Exemple de la lignée B: Réarrangements du gène codant pour la chaine légère d’Ig et synthèse de cette chaîne légère
fonctionnelle
Précurseur B
LBimmature