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L’arte di servirsi dei medicamenti per guarire le malattie è antica quanto l’umanità. Ippocrate nel De Veterum medicina scrive che: “ipsa necessitas coegit medicinam inquirere ac invenire”.
In alcuni insediamenti preistorici, Parma, Varese, Moosseedorf, si sono rinvenuti i semi di Sambucus nigra e di Sambucus ebulus, che forse venivano utilizzati dall’uomo primitivo come medicamenti. Così come sono stati rinvenuti semi del Papaver somniferum .
Nelle palafitte di Casale, in quelle di Bourget, che risalgono all’epoca del bronzo, si sono trovati i semi delle prugnole (Prunus spinosa) con i quali molto probabilmente venivano preparate quelle stesse pozioni e tisane medicamentose che nel medioevo Santa Ildergarda ricorda nel suo ricettario.
Nelle palafitte di Lagozza ed in quelle di Robenhausen si sono rinvenuti i semi del Chenopodium, noto come purgante.
Con l’avvento dell’industria farmaceutica i farmaci sono progressivamente diventati dei beni di consumo al pari di altri prodotti industriali. Una propaganda sempre più spinta, al limite del lecito, a portato ad un iperconsumo di farmaci, che vengono indicati come soluzione per qualsiasi problema (dalla mancanza di memoria, all’aumento della performance).Il numero di farmaci in commercio è elevato e non sempre i dati sulla loro efficacia sono supportati da evidenze scientifiche. L’altra faccia del problema è rappresentata dalla diseguaglianza nella disponibilità dei farmaci a livello mondiale (differenza tra i Paesi ricchi e quelli poveri).
Dalla necessità terapeuticaal consumismo farmacologico
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
1940 1960 1970 1980 1990 1998 1999 2000 2001 2002 2003
N. Specialità
N. Confezioni
Andamento del mercato farmaceutico italiano
N. di Confezioni di Specialità Medicinali in Commercio in Italia nel
2003
15187385
Confezioni monocomposteConfezioni policomposte
Medicinali e ParafarmaceuticiConfezioni in Commercio in Italia nel
2003
8903 5219
182438
100674
Parafarmaceutici Omeopatici
Specialità Medicinali Medicinali generici
82% 18%
5%
13%
Con Ricetta Senza Ricetta OTC SOP
Farmaci con e senza ricetta (autoprescrizione)
Italia – 2003 -
Ricerca e Sviluppo (1975-1999): 1.393 farmaci commercializzati,
435 innovazioni terapeutiche (31,2%)
Farmaci commercializzati che non sono innovazioni terapeutiche: 69%
Innovazioni terapeutiche per Malattie Tropicali: 1%
Innovazioni terapeutiche per altre patologie: 30%
Fatturato del mercato farmaceutico ed incidenza della spesa per attività di ricerca –
anno 2001
Paesi Fatturato complessivo % spesa per ricerca
USA
Giappone
Germania
Francia
Italia
Gran Bretagna
Spagna
Belgio
178.2
47.6
17.8
17.5
11.9
11.8
7.5
2.5
22.1
21.5
10.4
14.2
4.5
21.5
4.4
8.4
Farmaci commercializzati in Italia nel 2002
72%
14%
14%
Copie (inclusi generici)
Conf. Complementari
Nuove Entità Terapeutiche
Giudizio della redazione di “Dialogo sui Farmaci” sui farmaci NET e conf.
complementari del 2002
38%
26%
8%
25%
3%
Inutili Ruolo incerto
Disaccordo Più convenienti
Innovativi
Giudizio della redazione di “Dialogo sui Farmaci” sui farmaci NET
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1999 2000 2001 2002
NET NET innovativi
Num
ero
di p
rinci
pi a
ttiv
i
anno
Lo sviluppo di un farmaco
Scoperta e selezione delle molecole
Studi su animali
Richiesta autorizzazione alla sperimentazione
FASE I(soggetti sani, ~20-80)
FASE II(pazienti, ~100-200)
FASE III(pazienti, ~1000-3000)
Richiesta di commercializzazione
Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA)
Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa
1a FASE
• Caratteristiche farmacodinamiche– Effetto principale– Effetti collaterali– Durata dell’effetto
• Tossicità acuta– Variazioni dei parametri vitali– Determinazione DL50
•Stabilità chimica
2a FASE
Parametri farmacocinetici Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione
Tossicità subacuta e cronica Alterazioni funzionali Alterazioni anatomopatologiche Effetti teratogeni Effetti sulla fertilità Effetti sul periodo peri- e post-natale Prove di mutagenesi Prove di cancerogenesi
Tecnica farmacuetica Formulazione Dosaggio
Obiettivi degli studi pre-clinici DURATA: 2-3 anni
Sperimentazioni cliniche di fase I
OBIETTIVI• Tollerabilità nell’uomo
• Dati di farmacocinetica
• Schema di dosaggio da impiegare nella fase II
SOGGETTI• Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di farmaci ad alta tossicità)
DURATA• 1-2 anni
Sperimentazioni cliniche di fase II
OBIETTIVI• Definizione della efficacia e tollerabilità nei pazienti
• Individuazione del rapporto dose/effetto
SOGGETTI• 100-200 pazienti
DURATA• 1-2 anni
Sperimentazioni cliniche di fase III
OBIETTIVI• Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un ampio campione
• Verifica del significato clinico delle interazioni farmacologiche prevedibili
• Definizione finale del rapporto dose/effetto
SOGGETTI• 1000-3000 pazienti
DURATA• 3-4 anni
I PRIMI “STUDI CLINICI CONTROLLATI”
Nel 1545 Ambrose Parè, chirurgo francese, testa la capacità delle cipolle di guarire le ferite e le scottature avvolgendo alcune ferite, lasciandone scoperte altre e altre ancora trattandole con rimedi più tradizionali.
Nel 1753 James Lind, un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai con lo scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6 trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e limoni guarirono più velocemente degli altri.
In un testo di medicina del XVI sec si legge una delle più antiche esperienze farmacologiche fatte sull’uomo. Nell’antico Egitto a due condannati a morte fu donato da una donna un cedro, lo mangiarono e le morsicature degli aspidi non furono mortali. Saputa la cosa il re il giorno dopo diede del cedro ad uno dei due e non all’altro e li fece accompagnare nello stesso luogo. “quello che non aveva gustato cedro restò morto e quello che si haveva mangiato uscì vivo”.
Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci
1948: spartiacque per gli studi clinici(da un editoriale del BMJ, 1998)
Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52 solo con il riposo a letto (Gruppo C).
Costituzione dello “Streptomycin in Tuberculosis Trial Committee” in Inghilterra
Caratteristiche dello studio:Tubercolosi polmonare acuta progressiva bilaterale
Età compresa fra 15 e 25 anni (in seguito 30)Randomizzazione nell’assegnazione ai gruppi
Analisi dei risultati dopo 6 mesi
Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.
Fino agli anni 30 Trials non controllati
Anni 30-50 Trials controllati non randomizzati
Anni 50-80 Trials controllati randomizzati
Anni 80- Mega trials, Meta-analisi, Review sistematiche Evidence Based Medicine
L’evoluzione nel tempo delle sperimentazioni cliniche
Criteri fondamentali per una correttasperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)
Il controllo
Gruppi paralleli: ciascuno dei quali assume un trattamento diverso
Gruppo A (farmaco X)
Gruppo B (farmaco Y o placebo)
Trattamento
Cross-over: ciascun gruppo riceve entrambi i trattamenti
Gruppo A (farmaco X)
Gruppo B (farmaco Y o placebo)
I fase trattamento II fase trattamento
Il vantaggio di un disegno cross-over è essenzialmente quello di consentire un campione più limitato, in quanto si sfruttano maggiormente i pazienti arruolati e si diminuisce la variabilità (si confrontano nello stesso gruppo gli effetti del secondo trattamento rispetto al primo)
Gli svantaggi sono l’applicabilità solo a trattamenti cronici, la possibilità che il primo trattamento influenzi il secondo (effetto carry-over), la complessità nella gestione e nell’analisi.
Per evitare l’effetto carry-over sarebbe necessario un periodo di wash-out (no trattamento)
Tutti i pazienti elegibili ricevono il trattamentosperimentale
Si utilizzano come controlli pazienti osservati in precedenza e trattati con terapia tradizionale
I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito ricavati dalle cartelle cliniche
Sperimentazioni con controlli storici (HCTs)
Limiti di completezza e attendibilità delle cartelle cliniche
Bias di risultati falsi positivi: i pazienti che ricevono il trattamento sperimentale si avvantaggiano di progressi diagnostici e terapeutici successivi al periodo di osservazione dei controlli
Sperimentazioni con controlli storici (HCTs):limiti
BIAS
Con questo termine si indica una forma di distorsione introdotta nei risultati
I bias possono essere prevenuti attraverso un adeguato disegno sperimentale e una corretta esecuzione dello studio
I bias non si possono evitare attraverso l’ampliamento della casistica
• Malattia con decorso prevedibile ad esito fatale
• Efficacia del nuovo trattamento drammaticamente evidente in osservazioni iniziali
• Effetti sfavorevoli accettabili in confronto al beneficio
• Assenza di trattamenti alternativi di confronto
• Plausibilità biologica e farmacologica di efficacia
Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343
Sperimentazioni non controllate prospettabili solo se:
Criteri fondamentali per una correttasperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)
Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
Randomizzazione (random = a caso)
Rappresenta, assieme al controllo, la caratteristica fondamentale dei trial clinici
I pazienti, reclutati sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione stabiliti a priori, vengono assegnati al trattamento sperimentale o a quello di controllo mediante una forma più o meno sofisticata di sorteggio (ad esempio generazione da parte di un computer di sequenze numeriche casuali)
La procedura di randomizzazione deve essere tale da rendere imprevedibile a quale trattamento verrà assegnato il paziente successivo
Con la randomizzazione si riescono ad ottenere (almeno teoricamente) gruppi omogenei tra di loro per tutte le caratteristiche note ed ignote (es. età, sesso, gravità patologia, abitudini di vita, ecc.)
L’omogeneità tra i gruppi sarà maggiore anche in relazione alla numerosità del campione
La stratificazione: suddividere, prima di randomizzare, il campione in sottogruppi
Il paradosso della umpredictability:
La randomizzazione nell’assegnazione del trattamento introduce l’imprevedibilità con lo scopo di evitare l’imprevedibilità nel numero e tipo di errori nei trial clinici
Kunz and Oxman, BMJ, 1998
Sperimentazioni controllate, non randomizzate: limiti
L’assegnazione non random dei trattamenti è prevedibile e può essere modificata dalla preferenza del ricercatore a favore di uno dei due trattamenti: i gruppi a confronto non sono più comparabili
Criteri fondamentali per una correttasperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)
Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
Cecità
La cecità: per vedere bene
Singolo cieco: solo il soggetto sotto sperimentazione non sa quale trattamento sta ricevendo
Doppio cieco: sia il soggetto sotto sperimentazione che gli sperimentatori non sanno quale trattamento si assume/somministra
Doppio simulato: metodica utilizzata per mantenere la cecità quando si confrontano farmaci somministrati per vie diverse tra di loro
In aperto: sperimentazione senza cecità. Accettabile quando si confrontano terapie diverse e/o complesse
La cecità: per vedere bene
Non conoscere il trattamento che si riceve (paziente) o che si somministra (sperimentatore) impedisce di essere influenzati dalle aspettative che si hanno rispetto al trattamento
Altrettanto importante è essere ciechi nella valutazione dei risultati della sperimentazione, soprattutto se gli end-points sono sfumati o di difficle interpretazione
Criteri fondamentali per una correttasperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)
Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
Cecità Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti
Criteri di inclusione ed esclusione
I criteri di inclusione, es. donne di età tra 18 e 45 anni con tumore al seno di grado II senza metastasi con coinvolgimento linfonodale (3-6 linfonodi positivi), e i criteri di esclusione, es. precedenti patologie tumorali, diabete, ipertensione arteriosa, gravidanza o allattamento vanno definiti con chiarezza prima di iniziare la sperimentazione.
Generalmente i criteri di esclusione tendono a salvaguardare determinati soggetti a rischio dai possibili danni del trattamento sperimentale
Criteri fondamentali per una correttasperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)
Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
Cecità
Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazientiRappresentatività del campione rispetto
alla popolazione che assumerà il farmaco e sua adeguata dimensione
Popolazione studiata
Sottogruppo della popolazione generale determinato dai criteri di inclusione/esclusione
Popolazione Generale
Popolazione studiata
Campione studiato
Criteri di elegibilità
Arruolamento
Dimensione del campione
Ricordarsi che lo studio è un esperimento che coinvolge persone
La numerosità del campione deve essere tale da rispondere agli obiettivi dello studio
Non dovrebbero mai essere arruolate più persone di quelle necessarie
La dimensione del campione è una stima basata su criteri statistici
INFERENZA STATISTICA
La popolazione è la collettività di soggetti oggetto di studio
Il campione è il gruppo di soggetti estratti dalla popolazione
La casualità del campione consente di utilizzare le procedure dell’inferenza statistica trasferendo i risultati alla popolazione
Il problema dei trial clinici è la definizione della popolazione (criteri di inclusione ed esclusione) e l’estrapolazione dei risultati ad una popolazione più generale rispetto a quella oggetto dello studio
POPOLAZIONECAMPIONE
Numero illimitato di pazienti
Durata variabile
Pazienti non selezionati
Patologie multiple
Politerapia
Pratica medica quotidiana
MONDO REALE
Numero limitato di pazienti
Durata limitata e stabilita
Pazienti selezionati
Sperimentazioni clinichepremarketing
MONDO IRREALE
Rappresentatività del campione
I risultati di uno studio sono estrapolabili solo a pazienti simili a quelli reclutati
Criteri di inclusione troppo rigidi non permettono di sapere se l’intervento in sperimentazione avrebbe gli stessi risultati nella popolazione
Problema donne in gravidanza, ultra anziani, bambini, spesso esclusi dalle sperimentazioni ma poi trattati quando i farmaci entrano in commercio
Efficacy = il grado di miglioramento e la proporzione di “responsivi” in una ben definita e selezionata popolazione (‘clinical trial’)
Effectiveness = la performance del farmaco in un determinato paziente o nella popolazione reale
Una medicina efficace più , per diversi motivi, essere inefficace in un paziente
Criteri fondamentali per una correttasperimentazione clinica sui farmaci
Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio
Diretti efficacy (mortalità totale, mortalità causa-specifica, eventi non fatali)
Indiretti o surrogati variazioni parametri di laboratorio
Hard di sicura determinazione, per la verifica dei quali l’errore è minimo (mortalità)
Soft possono essere influenzati da imprecisioni o soggettività (es. miglioramento di un quadro sintomatologico)
End points
Trattamento End point surrogato
End point
clinico
Encainide, Flecainide, Moricizina: Extrasistolia ventricolare post-IMA (1)
Soppressione extrasistoli
mortalità
Milrinone: insufficienza Cardiaca (2)
portata circolatoria
mortalità
Na fluoruro: Osteoporosi (2)
densità minerale ossea
incidenza fratture
Esempi di end points surrogati
(1) Epstein AE & al. JAMA 1993; 270:2451
(2) Da: Fleming TR & al Ann Intern Med 1996;125:605
La qualità della vita come obiettivo dei trial
La qualità della vita viene indagata attraverso questionari complessi che tengono conto dei diversi domini che compongono la sfera della salute
I questionari devono essere somministrati prima, durante e dopo il trattamento che si vuole valutare
Uno dei campi dove maggiormente viene studiata la qualità della vita correlata ad una terapia è quello oncologico
Qualità della vita
Eventi che possono interferire nelle misurazioni della Qualità della Vita (in ordine crescente
d’influenza)
Studio americano su 824 maschi ipertesi
Infrazioni della Legge
Importanti modificazioni nelle abitudini del sonno
Importanti modificazioni nelle condizioni lavorative
Problemi con il capoufficio (o equivalente)
Morte di un amico
Difficoltà sessuali
Licenziamento
Importanti malattie personali
Morte di un familiare
Divorzio
Morte della moglie
Criteri fondamentali per una correttasperimentazione clinica sui farmaci
Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio
Analisi dei risultati in base a “intention to treat” o “by treatment”
Intention to treat: i risultati vengono analizzati tenendo conto anche dei soggetti che si intendevano trattare e che per qualche motivo non sono stati trattati
In questo modo la randomizzazione è l’unico elemento che determina la formazione dei gruppi
Fornisce una stima pragmatica del beneficio di un intervento piuttosto che dei potenziali benefici nei pazienti che lo ricevono effettivamente
Si può applicare solo quando sono disponibili i dati di esito per tutti i soggetti randomizzati
Molti trials mancano dei dati sugli esiti e l’analisi dei risultati spesso non è descritta né applicata adeguatamente (vedi esempio diapositiva successiva)
Analisi dei risultati
Randomised controlled trials identified for assessment
Journal No of trials No (%) reporting intention to treat
BMJ 42 18 (43)
JAMA 35 15 (43)
Lancet 84 45 (54)
N Engl J Med 88 41 (47)
Total 249 119 (48)
Molti trial clinici, ancora oggi, non sono analizzati in base all’intention to treat
Criteri fondamentali per una correttasperimentazione clinica sui farmaci
Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio
Analisi dei risultati in base a “intention to treat” o “by treatment”
Eticità della sperimentazione
Consenso informato dei partecipanti
Albert Neisser (1855-1916)
Sperimentazione clinica ed etica: un dibattito che nasce nel ‘800
Gli sperimenti di Neisser su prostitute non consenzienti
29 dicembre del 1900: circolare del Ministero degli affari sociali, educazione e medicina della Prussia che vieta la sperimentazione senza consenso
Ai primi del ‘900 il medico russo Smidovich pubblicaThe confessions of a physician dove ricostruisce le pratiche cliniche in tutto il mondo e in vari settori della ricerca, mettendo in luce i notevoli problemi etici esistenti
In Italia nel 1871 il Monitore dei Tribunali si interroga, in un editoriale, sugli aspetti etici e giuridici delle sperimentazioni farmacologiche
Le tragedie della sperimentazione non etica
La sperimentazione umana neilager nazisti e giapponesi
Nel 1972 il New York Times dà notizia di uno studio, iniziato nel 1932, condotto a Tuskegee (Alabama) su ignari uomini neri ammalati di sifilide che non vengono trattati per seguire l’evoluzione naturale della malattia
Nel 1953 sempre negli USA viene autorizzata la sperimentazione degli effetti di armi chimiche, biologiche e atomiche su “volontari” (progionieri comuni o militari
Secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito
Dr. Joseph Mengele (1911-?)
Requisiti etici per una corretta sperimentazione clinica
Validità scientifica e valore scientifico
Bad science = bad ethics
La validità scientifica non comporta inevitabilmente l’eticità di una sperimentazione, è necessaria anche una eticità del metodo
Good science non sempre = good ethics
Sperimentazione non “sull’uomo” ma “nell’uomo” e possibilmente
“con l’uomo”
Autonomia: gli individui devono essere trattati come persone autonome, le persone con autonomia diminuita devono essere protette. Necessità del consenso informato
Beneficialità-non maleficienza: non arrecare danno, agire in modo da aumentare i benefici e ridurre i rischi
Giustizia: equità nella distribuzione (sia dei benefici che dei rischi della ricerca)
CONSENSO INFORMATO
NECESSITA’ DI ANDARE OLTRE UN TACITO ASSENSO.
QUALITA’ DEL CONSENSO,
QUALITA’ DELLA COMUNICAZIONE:
COMPRENSIONE DELLA INFORMAZIONE
LIBERTA’ DECISIONALE
CAPACITA’ DECISIONALE
CONSENSO INFORMATO
LIMITI
• ATTO BUROCRATICO
• PRETESTO PER ESCLUDERE UNA COMUNICAZIONE IDEALE
• PREVARICAZIONE DELLA VOLONTA’ DEL PAZIENTE
I trial clinici randomizzati condotti secondo i criteri esposti rappresentano lo strumento migliore a disposizione per ottenere delle evidenze scientifiche
Altri tipi di studio sono tuttavia possibili e possono dare dei risultati importanti
Evidence Based Medicine
La “forza” dell’evidenza in relazione al tipo di studi effettuati
Livello Tipo di studi
1 Megatrial
2 Meta-analisi
3 Trial Clinici Randomizzati
4 Studi di coorte controllati
5 Studi caso-controllo
6 Serie di casi
7 Opinioni di esperti senza riferimenti ad un tipo di studio sopracitato
Rassegne tradizionali
• Mix inestricabile tra studi originali e opinione dell’autore,
perché non sono basate su una ricerca sistematica delle
evidenze disponibili, ma su una selezione
Obiettivi molto ampi (epidemiologia, eziologia, anatomia
patologica, presentazione clinica, diagnosi, prognosi,
prevenzione e trattamento)
• Il processo di selezione, interpretazione e sintesi delle
evidenze non è reso esplicito e risulta poco riproducibile e
non verificabile
Strumento utile per una conoscenza generica, ma poco utile per fornire risposte quantitative a specifici quesiti
clinici.
Esposizione al farmaco
STUDI DI COORTE Reazione avversa
Esposizione al farmaco
Reazione avversa
STUDI CASO-CONTROLLO
Studi di coorte e studi caso-controllo
Gli studi di coorte sono tipicamente prospettici mentre gli studi caso-controllo sono retrospettivi (anche se il reclutamento può essere prospettco)
I risultati di uno studio di coorte sono presentati attraverso il valore del Rischio Relativo (RR) mentre quelli di uno studio caso-controllo attraverso il valore dell’ Odds Ratio (OR).In entrambi i casi vengono riportati i valori dell’intervallo di confidenza (IC 95%).Il RR e l’OR sono molto simili, differiscono per la formula matematica ma quando la numerosità è elevata coincidono anche numericamente.
a b
c d
+
-
+ -Tumore polmonare
Fumo
RR= a/(a+b)
c/(c+d)
e dcbaPRR
CI
111196.1)ln(
%95 e dcbaPRR
CI
111196.1)ln(
%95
OR= a/c
b/d
ad
bc=
RR = 1
A
B
Large RR
Studio A, intervallo di confidenza (IC) non contiene 1Studio B, IC contiene 1Studio A, SIGNIFICATIVOStudio B, NON SIGNIFICATIVO
Revisioni sistematiche e meta-analisi
Una revisione sistematica è una overview degli studi primari che usa espliciti e riproducibili metodi
Una meta-analisi o revisione sistematica quantitativa, è una sintesi matematica dei risultati di due o più studi che affrontano una stessa ipotesi con la stessa metodologia
Sebbene le meta-analisi possano aumentare la precisione di un risultato, è importante assicurarsiche la metodologia sia applicata correttamente
Meta-analisi
Sequenza di operazioni
Definizione dell’obiettivo
Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei trial
Ricerca dei trial di interesse
Analisi critica dei trial inclusi (valutarne la qualità)
Combinare i risultati dei trial (pooling) simili tra loro
Interpretazione che tenga conto delle eventuale eterogeneità inter-trial
Meta-analisi
Meta-analisi di pochi trial e con un piccolo numero totale di soggetti sono inaffidabili e poco riproducibili
E’ difficile combinare insieme trial troppo eterogenei per le caratteristiche dei soggetti, per modalità di trattamento, per end-point, per risultati
Megatrials
• Sempre più frequenti
• Dimensione del campione > 1.000 - > 10.000
• Multicentrici (>100 - > 1.000)
• Criteri di inclusione larghi
• Disegno semplice, registrati solo dati essenziali
• End points non equivocabili (es: mortalità)
• Grande potenza statistica: possono evidenziare differenze
di efficacia minime fra i trattamenti a confronto.
Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348
Dai trials clinici ai mega-trials (un esempio)
Magnesio nell’infarto miocardicoRazionale: variazione nell’andamento di patologie cardiache in funzione della quantità di magnesio nell’acqua
Studi su animali hanno mostrato l’attività antiaritmica, antiaggregante e coronarodilatatrice del magnesio
Piccoli trials positivi sull’uso del magnesio nell’infarto
Una review informale dei risultati ha mostrato una riduzione della mortalità da IMA (infarto acuto del miocardio)
Una meta-analisi formale su 1300 pazienti con un totale di 78 decessi ha mostrato una riduzione del 55% nel rischio di morte (p=0.001)
Studio LIMIT-1 su 100 paz. aritmie (1986)
Studio LIMIT-2 su 2300 paz. incidenza di insuff. ventricolare sinistra (1994)
Il Mega-trial ISIS-4 (1995)
58.050 pazienti entro 24 ore dall’infarto
29.000 captopril per 1 mese/placebo
29.000 nitoderivati per un mese/placebo
20.000 magnesio solfato IV 24 h/controllo
Risultati
Il captopril previene 5 morti su 1000, i nitroderivati e il magnesio sono inefficaci
Analizzare i numeri -1-
Interpretare i dati numerici degli studi clinici richiede un’attenta valutazione del loro significato in relazione a diversi fattori, quali il numero dei soggetti studiati, l’importanza e la gravità delle patologie considerate e degli eventi misurati
Alcune definizioni e formule:
Experimental Event Rate (EER)= frequenza di eventi nel gruppo sperimentale
Control Event Rate (CER)= frequenza di venti nel gruppo di controllo
Number Needed to Treat (NNT)= numero di pazienti da trattare
Analizzare i numeri -2-
Riduzione relativa del rischio (RRR)=CER-EER
CER
Riduzione assoluta del rischio (ARR)= CER-EER
1
ARRNTT per prevenire un evento =
EER=N. eventi nel gruppo sperimentale
N. soggetti nel gruppo sperimentale
CER=N. eventi nel gruppo di controllo
N. soggetti nel gruppo di controllo
HELSINKI HEART STUDY
2051 pz. gemfibrozil; 2030 pz. placebo
a fine studio (5 aa):gemfibrozil: eventi cardiaci 56 (2,73%)
morti 45 (2,19%)
placebo: eventi cardiaci 84 (4,14%)morti 42 (2,07%)
Tali risultati possono essere espressi in modi diversi quali:
riduzione rischio assoluto: 4,14 – 2,73 = 1,41% riduzione rischio relativo: 4,14 – 2,73 x 100 = 34%
4,14 percentuale di pazienti liberi da eventi: 97,3% G
95,9% P numero di pazienti da trattare per prevenire 1 evento: 1/(4,14 – 2,73) x 100 = 71 mortalità totale:
2,19 – 2,07 x 100 = aumento del 6% nel gruppo trattato
2,07
Analizzare i numeri -3-
Spesso i risultati degli studi clinici sono presentati in termini di riduzione relativa del rischio (RRR) espressa come percentuale. RRR è un indicatore che, se non completato da ulteriori elementi, può enfatizzare l’efficacia di un trattamento, in particolare può far credere che il risultato sia più rilevante del reale nella pratica medica.
Studio B: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,01 (1%); CER=0,02 (2%); RRR= 0,5 (50%)
Studio A: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,1 (10%); CER=0,2 (20%); RRR= 0,5 (50%)
Studio C: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,001 (0,1%); CER=0,002 (0,2%); RRR= 0,5 (50%)
ARRStudio A: 0,1 (10%); Studio B: 0,01 (1%); Studio C: 0,001 (0,1%)
NNTStudio A: 10 soggetti; Studio B: 100 soggetti; Studio C: 1000 soggetti
Il problema dei dati non pubblicati
Publication bias
Problema dei risultati (negativi) non pubblicati
Uno studio randomizzato sulla lorcainide (antiaritmico di classe I), dove si osservava un aumento di morti fra i pazienti trattati, non venne pubblicato per 13 anni.
Negli anni 80 questi farmaci causarono fra 20 e 70.000 morti premature negli USA
Registri dei clinical trials
• governativi (es. in Inghilterra: www.update-
software.com/nrronline/Default:htm con 1500 RCT)
• compagnie publishing (www.controlled-trials.com)• industrie farmaceutiche: al momento solo Glaxo Wellcome e
Schering UK
Tonks, BMJ dicembre 1999
L’efficacia dei farmaci è un piatto della bilancia.
L’altro piatto è rappresentato dalle
reazioni avverse