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Aus der Krankenabteilung II und Abteilung für Pädiatrische Nieren- und

Stoffwechselkrankheiten des Zentrums für Kinderheilkunde der Medizinischen

Hochschule Hannover

LANGZEITVERLÄUFE BEI KINDERN MIT HÄUFIG

REZIDIVIERENDEM NEPHROTISCHEM SYNDROM

MIT UND OHNE STEROIDABHÄNGIGKEIT

Dissertation

zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule

Hannover

vorgelegt von Arnd Schweitzer

aus Hannover

Hannover, 1993

2

INHALT

1. Einleitung Seite

1.1 Das häufig rezidivierende nephrotische Syndrom 4

1.2 Ziel der Studie 6

2. Methoden 8

2.1 Beteiligte Zentren 8

2.2 Auswahl der Patienten 9

2.3 Definitionen zum nephrotischen Syndrom 10

2.4 Ablauf der Studie 11

2.5 Statistische Auswertung 12

3. Ergebnisse 13

3.1 Auswertung der anamnestischen Daten 13

3.1.1 Geschlechter- und Altersverteilung der Patienten 13

3.1.2 Beobachtungsdauer, häufige Rezidive und Steroidabhängigkeit15

3.1.3 Anzahl der Rezidive und Dauer der Nephrose 17

3.1.4 Initialtherapie und Rezidivtherapien 19

3.1.4.1 Steroid-Initialtherapie 19

3.1.4.2 Steroid-Rezidivtherapien 19

3.1.4.3 Zytotoxische Therapien 21

3.1.5 Verstorbene Patienten 24

3.1.6 Weitere ernsthafte Erkrankungen 24

3.1.7 Ernsthafte Komplikationen des nephrotischen Syndroms 24

3.1.8 Persistierende Nebenwirkungen der Steroidtherapie 25

3.1.9 Persistierende Nebenwirkungen der Zytostatikatherapie 26

3.1.10 Steroidresistenz und Zytostatikaresistenz 26

3.1.11 Ergebnis der letzten Nierenbiopsie 27

3.2 Auswertung der Daten der letzten Kontrolluntersuchung 29

3.2.1 Zustand des nephrotischen Syndroms und derzeitige Therapie 29

3.2.2 Größe, Gewicht und Blutdruck 29

3.2.3 Adipositas, Hirsutismus, zerebrale und psychische Störungen 32

3.2.4 Augenuntersuchungen 32

3.2.5 Röntgenbefunde 32

3.2.6 Zytostatikanebenwirkungen 34

3.2.7 Geschlechtsreife 34

3.2.8 Geburt eigener Kinder 36

3.2.9 Laborwerte 36

3

4. Diskussion Seite

4.1 Geschlechter- und Altersverteilung 38

4.2 Beobachtungsdauer, häufige Rezidive und Steroidabhängigkeit 38

4.3 Anzahl der Rezidive und Dauer der Nephrose 39

4.4 Steroid-Initial- und Steroid-Rezidivtherapie 40

4.5 Zytotoxische Therapien 41

4.6 Weitere Therapieformen 42

4.7 Ernsthafte Komplikationen des nephrotischen Syndroms 42

4.8 Persistierende Nebenwirkungen der Therapie 44

4.9 Nierenbiopsie 46

4.10 Wachstum und Adipositas 47

4.11 Knochenwachstum 47

4.12 Blutdruck 48

4.13 Laborparameter 48

4.14 Schlußfolgerung und Ausblick 49

Therapieempfehlung bei Patienten mit MCNS 51

5. Zusammenfassung 52

6. Literaturverzeichnis 54

7. Verwendete Abkürzungen 61

4

1. EINLEITUNG

1.1 Das häufig rezidivierende nephrotische Syndrom

Das nephrotische Syndrom (NS) ist ein klinischer Symptomenkomplex, der durch

Proteinurie, Hypoproteinämie, Hyperlipidämie und Ödeme gekennzeichnet ist.

76% der Kinder mit einem primären NS wiesen nach der International Study of Kidney

Disease in Children (ISKDC) eine Lipoidnephrose mit histologisch minimalen Glomeru-

lusveränderungen (MCNS) auf, 7,5% hatten eine membranoproliferative Glomerulo-

nephritis (MPGN), und 6,9% litten an einer fokal-segmentalen Glomerulosklerose

(FSGS) (36).

Bei Erstmanifestation des NS konnte durch Glucocortikoidtherapie bei 93% der Kinder

mit MCNS eine Remission erzielt werden (37). Jedoch erlitten nach Untersuchungen der

Arbeitgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie (APN) 60 - 80% der betroffenen Kinder

Rezidive innerhalb der ersten 2 Jahre nach Erstmanifestation (7). Es hat sich folgende

Unterteilung der Patienten bezüglich der Rezidivhäufigkeit nach initialem Ansprechen

auf eine Standardprednisontherapie als sinnvoll erwiesen:

1) Patienten ohne Rezidive,

2) Patienten mit seltenen Rezidiven, d.h. Kinder mit höchstens

einem Rezidiv in 6 Monaten,

3) Patienten mit häufigen Rezidiven

a) Patienten mit häufigen Rezidiven (HRNS), d.h. Kinder

mit zwei oder mehr Rezidiven in 6 Monaten, aber ohne

Steroidabhängigkeit,

b) Patienten mit häufigen Rezidiven und Steroidabhängigkeit

(SANS), d.h. Kinder mit zwei oder mehr Rezidiven in 6 Monaten,

von denen zwei sogenannte schnelle Rezidive darstellen, d.h.

Rezidive innerhalb von 14 Tagen nach Ende einer

Standardinitial- bzw. Standardrezidivtherapie (12).

5

Kinder mit häufigen Rezidiven litten durch die wiederholten Rezidivtherapien mit

Glucocorticoiden unter einer Steroidtoxizität, die sich in Form von persistierenden

Steroidnebenwirkungen wie Osteoporose, Kataract, arterieller Hypertension, Minder-

wuchs, Adipositas und Cushingoid manifestierte (42,44,48).

Bei diesen Patienten war bei fortbestehenden häufigen Rezidiven und drohender

Steroidtoxizität eine immunsuppressive Behandlung mit zytotoxischen Substanzen wie

Cyclophosphamid oder Chlorambucil indiziert (5,33,73).

Bei Kindern, die nach einer zytotoxischen Therapie weiterhin häufige Rezidive erlitten,

konnte durch eine halbjährige Cyclosporin-A-Therapie eine dauerhafte Remission erzielt

werden (14). Allerdings traten bei der Mehrzahl der Kinder nach Absetzen von Cyclo-

sporin A erneut Rezidive auf (14). Daher wurden im Einzelfall auch längere Cyclo-

sporin-A-Behandlungen durchgeführt; da Cyclosporin A selbst jedoch nephrotoxisch ist,

mußte diese Therapieform sorgfältig überwacht werden.

Somit stellten nicht nur die Grundkrankheit mit ihren Komplikationen, sondern auch die

Nebenwirkungen der Steroid- sowie Zytostatikatherapie ein erhebliches Risiko für die

Patienten dar. Trotz dieser Risiken kam es nur bei 3 - 5% aller Kinder zu Todesfällen

(10,13,75). Auch der Übergang in eine Glomerulonephritis - wie z.B. die fokal-segmental

sklerosierende Glomerulonephritis – war selten, ebenso trat sehr selten eine terminale

Niereninsuffizienz bei dem MCNS auf (42,72,75). Eine sekundäre Steroidresistenz

entwickelte sich auch nur in Ausnahmefällen (42,48,75).

Das MCNS wird prognostisch als relativ günstig angesehen. Trotzdem birgt die Chro-

nizität der Erkrankung sowohl für das Kind als auch für die Familie eine große psycho-

soziale Belastung.

Zum klinischen Verlauf von Kindern mit steroidsensiblem NS lagen zahlreiche Lang-

zeituntersuchungen vor (9,20,22,24,29,40,42,44,46,57,59,66,67,71,75). Davon bezogen

sich einige auf Kinder mit häufigen Rezidiven (10,42). Andere beschrieben den Verlauf

nach zytotoxischer Therapie (10,20,22,40,81). Die Mehrzahl der Rezidivpatienten erlitt

innerhalb der ersten 12 Monate nach Erstmanifestation des NS eine Rückfall (7,38).

Trompeter et al. (75) berichteten, daß die Anzahl der Rezidive mit zunehmender

Erkrankungsdauer abnimmt. Pru et al. (59) beobachteten jedoch, daß auch nach 4 - 25

Jahren andauernder Remission noch Rezidive auftreten können. Mehrere Autoren

beschrieben, daß lediglich 6 - 20% aller Kinder mit steroidsensiblem NS auch 10 - 15

Jahre nach Erkrankungsbeginn noch Rezidive erlitten (42,67,75).

6

Berns et al. (10) zeigten dagegen, daß 47% der Patienten mit häufigen Rezidiven bis ins

Adoleszentenalter Rezidive hatten; eine Cyclophosphamid-Behandlung dieser Patienten

hatte einen günstigen Einfluß sowohl auf die Rückfallrate als auch auf die steroid-

induzierte Wachstumsverzögerung.

Die Beurteilung der Mehrzahl der bisherigen Veröffentlichungen zum Langzeitverlauf

des steroidsensiblen NS wurde dadurch erschwert, daß der Verlauf des MCNS hetero-

gen ist und nur teilweise von bekannten Faktoren, z.B. Einflüssen der Therapie ab-

hängt. Durch die Einführung willkürlicher Klassifikationen wurde seitens der ISKDC

und der APN der Versuch unternommen, den Verlauf des MCNS in mehrere Gruppen

zu differenzieren. Es ist unklar, warum einzelne Patienten nie, nur selten oder häufig

Rezidive bekommen.

Die Steroid-Studie II der APN zeigte, daß die Intensität der initialen Steroid-Therapie

einen wesentlichen Einfluß auf den weiteren Verlauf des NS ausübt: mit geringeren

kumulativen Steroiddosen wurden mehr Rezidivpatienten und mehr Rezidive pro Jahr

beobachtet als nach einer Standard-Prednison-Therapie (7).

Entsprechend der Klassifikation des MCNS-Verlaufs stellen das HRNS und das SANS

besondere Risikogruppen dar, die in der vorliegenden Verlaufsstudie zum häufig rezidi-

vierenden nephrotischen Syndrom untersucht wurden.

1.2 Ziel der Studie

Die Studie befaßte sich mit dem Verlauf des steroidsensiblen MCNS bei Kindern mit

häufigen Rezidiven mit und ohne Steroidabhängigkeit. Die retrospektive Studie erhob

einmalig Daten von den Kindern, deren Erstmanifestation des NS mindestens 5 Jahre

zurückliegt. Es sollte die Frage geklärt werden, welche mittelfristige und langfristige

Prognose Kinder mit einem häufig rezidivierenden nephrotischen Syndrom aufweisen.

Im einzelnen hatte die Studie folgende Ziele:

1. Wie häufig war das Auftreten einer Steroidabhängigkeit bei Kindern mit häufig rezi-

divierendem nephrotischen Syndrom?

2. Welche Behandlungsformen wurden während langfristiger Verläufe zur Therapie des

HRNS und SANS verwandt?

3. Wie hoch war der Anteil von Kindern mit HRNS und SANS, die nach immunsup-

pressiven Behandlungen nie, selten oder weiterhin häufig Rezidive des NS bekamen?

7

4. Welches waren die Nebenwirkungen der zum Teil über viele Monate laufenden Be-

handlungsformen?

5. Fanden sich Zusammenhänge zwischen histopathologischen Veränderungen der Glo-

meruli und dem klinischen Verlauf des NS?

8

2. METHODEN

2.1 Beteiligte Zentren

Es handelte sich um eine retrospektive multizentrische und kooperative Verlaufsstudie

der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie (APN). Diese Arbeitsgemein-

schaft vertritt eine Subspezialität der Kinderheilkunde. Zweck der APN ist:

- die Förderung der praktisch-ärztlichen und wissenschaftlichen Arbeit auf dem

Gebiet der Nephrologie des Kindesalters,

sowie

- die Unterstützung der Einrichtungen von Abteilungen oder Spezialeinheiten für

Pädiatrische Nephrologie.

An dieser Studie waren folgende Zentren beteiligt:

Altonaer Kinderkrankenhaus (D.Schwarke);

Johanniter Kinderklinik St.Augustin (G.Koch);

Kinderspital Basel (F.Egli);

Klinik für Kinderheilkunde der Charité Berlin (S.Eggert);

Universitäts-Kinderklinik Essen (H.Olbing);

Universitäts-Kinderklinik Freiburg (M.Brandis);

Zentrum für Kinderheilkunde Gießen (D.Anders);

Universitäts-Kinderklinik Göttingen (I.Zappel);

Universitäts-Kinderklinik Hamburg (H.Altrogge);

Kinderklinik der Medizinischen Hochschule Hannover (J.Brodehl und

J.H.H.Ehrich);

Universitäts-Kinderklinik Heidelberg (K.Schärer);

Universitäts-Kinderklinik Jena (J.Misselwitz);

Universitäts-Kinderklinik Köln (D.Michalk);

Universitäts Kinderklinik Mainz (O.Schofer);

Kinderklinik im Klinikum Mannheim (K.H.Niessen);

Kinderklinik der TU München (U.Eife);

Universitäts-Kinderklinik Münster (M.Bulla);

St.-Elisabeth-Krankenhaus Neuwied (H.Gellissen);

Universitäts-Kinderklinik Würzburg (D.Gehle);

Als Studienzentrale diente die Abteilung Pädiatrische Nephrologie der Kinderklinik der

Medizinischen Hochschule Hannover, Konstanty-Gutschow-Straße 8, 30625 Hannover

(Prof. Dr. med. J. Brodehl).

9

2.2 Auswahl der Patienten

Die Studie wurde bei Kindern mit einer Lipoidnephrose (Minimal Change Nephrotic

Syndrome=MCNS) durchgeführt. Die Patienten mußten zu einem beliebigen Zeitpunkt

ihrer Krankheit die Definition des häufig rezidivierenden nephrotischen Syndroms

(HRNS) oder steroidabhängigen nephrotischen Syndroms (SANS) erfüllt haben.

Patienten der Steroid-Studie I (3,4), Cytostatika-Studie I (5) und II (6) und der

Cyclosporin-A-Studie II (8) waren sämtlich für die Studie qualifiziert. Patienten der

Steroid-Studie II und III (7 und 26) waren nur dann qualifiziert, wenn die Erstmani-

festation des nephrotischen Syndroms (NS) länger als 5 Jahre zurücklag, und wenn sich

häufige Rezidive entwickelt hatten. Eine Nierenbiopsie wurde nicht für die Aufnahme in

die Studie gefordert.

Patienten mit häufigen Rezidiven eines MCNS, die nicht in einer der APN-Studien auf-

genommen waren, konnten ebenfalls in die Studie aufgenommen werden. Sie mußten

folgende Kriterien erfüllen:

1. Das nephrotische Syndrom mußte einwandfrei dokumentiert sein, d.h. bei jedem

Kind mußte eine Hypalbuminämie (< 2,5g/100 ml) und eine große Proteinurie

(> 40mg/m²KO/h) bestanden haben.

2. Sie mußten bei Beginn der Ersterkrankung älter als 12 Wochen und jünger als

16 Jahre gewesen sein.

3. Die Nierenbiopsie (falls durchgeführt) mußte histologische Veränderungen vom

Typ der minimalen Läsion gezeigt haben.

4. Die glomeruläre Filtrationsrate durfte in der Remission nicht niedriger als

40ml/min/1,73m²KO liegen.

5. Das nephrotische Syndrom der Patienten mußte steroidsensibel sein, d.h eine

volle Remission nach längstens achtwöchiger Standard-Initial-Behandlung bzw.

adäquater Therapie der Ersterkrankung erreicht haben.

6. Die Definitionen des häufig rezidivierenden nephrotischen Syndroms bzw. der

Steroidabhängigkeit mußten erfüllt sein.

7. Die Erstmanifestation des NS mußte länger als 5 Jahre zurückliegen.

10

2.3 Definitionen zum nephrotischen Syndrom

Die Definitionen entsprechen denen der ISKDC und der APN.

2.3.1 Nephrotisches Syndrom

Ein nephrotisches Syndrom bestand, wenn eine Proteinurie über 40mg/m²KO/h

sowie ein Serumalbumin kleiner als 25g/l vorlagen.

2.3.2 Vollremission

Diese bestand, wenn nach Therapie eine Proteinurie unter 4mg/m²KO/h und ein

Serumalbumin größer als 35g/l gemessen wurden.

2.3.3 Teilremission

Bei einer Proteinurie größer als 4mg/m²KO/h und einem Serumalbumin zwischen

25-35g/l lag eine Teilremission vor.

2.3.4 Steroidsensibilität

Diese lag vor, wenn nach der Standard-Prednison-Initialtherapie eine

Vollremission erzielt wurde.

2.3.4.1 Späte Steroidsensibilität

Wurde die Vollremission erst nach einer verlängerten Standard-Steroidtherapie

erzielt, so lag eine späte Steroidsensibilität vor.

2.3.5 Primäre Steroidresistenz

Die primäre Steroidresistenz lag vor, wenn unter der Standard-Initialtherapie

bzw. einer verlängerten Steroidtherapie keine Vollremission erreicht wurde.

2.3.6 Späte Steroidresistenz

Wenn die Patienten bei Erstmanifestation steroidsensibel reagierten, jedoch im

Laufe der Erkrankung während eines Rezidivs Steroidresistenz auftrat, so lag

eine späte Steroidresistenz vor.

2.3.7 Standard-Prednison-Initialtherapie

Diese Therapie bestand in einer vierwöchigen Gabe von 60mg Prednison/m²KO/d

mit anschließend 40mg Prednison/m²KO/48h für weitere 4 Wochen.

11

2.3.8 Standard-Prednison-Rezidivtherapie

Hierbei wurden 60mg Prednison/m²KO/d gegeben, bis die Proteinurie an 3 Tagen

unter 4mg/m²KO/h war, gefolgt von 40mg Prednison/m²KO/48h für 4 Wochen;

die maximale Gesamttherapie sollte 8 Wochen dauern.

2.3.9 Rezidiv

Sobald die Proteinurie über 40mg/m²KO/h war, lag ein Rezidiv des nephrotischen

Syndroms vor.

2.3.9.1 Schnelles Rezidiv

Trat unter der alternierenden Prednisongabe (s. Seite 18ff) bzw. innerhalb von 14

Tagen nach Ende der alternierenden Therapie ein Rezidiv auf, so lag ein schnelles

Rezidiv vor.

2.3.9.2 Häufig rezidivierendes nephrotisches Syndrom (HRNS)

Dieses lag vor, wenn 2 oder mehr Rezidive innerhalb von 6 Monaten oder mehr

als 4 Rezidive innerhalb einer 12-Monatsperiode nach erfolgreicher Standard-

Rezidivtherapie ohne Steroidabhängigkeit auftraten.

2.3.9.3 Häufige Rezidive mit Steroidabhängigkeit (SANS)

Trat ein häufig rezidivierendes nephrotisches Syndrom mit 2 hintereinander

auftretenden sogenannten schnellen Rezidiven oder 2 schnellen Rezidiven unter

4 Rezidiven innerhalb von 6 Monaten auf, so lagen häufige Rezidive mit

Steroidabhängigkeit vor.

4.2 Ablauf der Studie

Den teilnehmenden Zentren wurde neben einem Protokoll ein 6 Seiten umfassender

Fragebogen zugesandt (siehe Anhang).

Die Seiten 1 - 4 des Fragebogens befaßten sich mit anamnestischen Daten, und die Seiten

5 und 6 mit aktuellen Befunden zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung. Die

von den Ambulanz-Ärzten der jeweiligen Klinik ausgefüllten Formblätter wurden der

Zentrale zur Auswertung zugeschickt.

12

2.5 Statistische Auswertung

Die statistische Auswertung erfolgte in der Abteilung für Biometrie und medizinische

Informatik der Medizinischen Hochschule Hannover.

Das umfangreiche Datenmaterial wurde mit Hilfe des Programmsystems SPSS (statistical

package for the social sciences) in der Version 3.1 bearbeitet. Neben einfachen

Häufigkeitsverteilungen und der Berechnung der Mittelwerte mit einfacher

Standardabweichung kamen je nach Notwendigkeit folgende statistische Analysen zur

Anwendung:

- Chi-Quadrat nach Yates mit Signifikanztest

- Regression nach Kruskal-Wallis

Mit Hilfe des Textverarbeitungsprogramms Microsoft Word für Windows in der Version

2.0 und dem integrierten Graphikprogramm konnten Text und Abbildungen dieser Arbeit

erstellt werden.

13

3. ERGEBNISSE

3.1 Auswertung der anamnestischen Daten

3.1.1 Geschlechter- und Altersverteilung der Patienten

Insgesamt wurden 125 Patienten aus 19 Zentren in die Studie aufgenommen (Abb.1).

Zentren

Anzahl Patienten

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Neuwied

TU München

Mannheim

Mainz

Köln

Göttingen

St. Augustin

Altona

Würzburg

Gießen

Freiburg

Basel

Münster

Jena

Hamburg

Berlin (Charite)

Essen

Heidelberg

Hannover

1

1

1

1

1

1

1

1

3

3

3

5

6

6

6

13

14

17

41

Abbildung 1: Beteiligte Zentren an dieser Studie

Die Geschlechterverteilung betrug 69% männliche zu 31% weibliche Patienten und hatte

ein Verhältnis von 2,2 : 1.

Das mittlere Alter im Oktober 1990 betrug 18,3 Jahre +/- 5,3 SD bei einem Median von

18 Jahren. Hierbei war der jüngste Patient 8 Jahre und der älteste Patient 34 Jahre alt

(Abb.2).

14

Jahre

Prozent Patienten

0 1 2 3 4 5 6 7 8

28-28,9

27-27,9

26-26,9

25-25,9

24-24,9

23-23,9

22-22,9

21-21,9

20-20,9

19-19,9

18-18,9

17-17,9

16-16,9

15-15,9

14-14,9

13-13,9

12-12,9

11-11,9

10-10,9

9-9,9

8-8,9

Abbildung 2: Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Auswertung (Oktober 1990)

Das mittlere Alter zum Zeitpunkt des Beginns des MCNS betrug 5,1 Jahre +/- 3,3 SD bei

einem Median von 4 Jahren. Der jüngste Patient zu diesem Zeitpunkt erkrankte noch

während des ersten Lebensjahres, während der älteste Patient erst mit 15 Jahren an der

Nephrose erkrankte (Abb. 3).

Jahre

Abbildung 3: Alter der Patienten mit häufigen Rezidiven bei Erstmanifestation

Bezogen auf die Rezidivhäufigkeit sowie die Beobachtungsdauer unterschieden sich die

Patienten in ihrem Alter bei Beginn des MCNS signifikant (p<0,05).

15

3.1.2 Beobachtungsdauer, häufige Rezidive und Steroidabhängigkeit

Der Zeitpunkt der Erstmanifestation des nephrotischen Syndroms lag zwischen 1960 bis

1985, die letzten Kontrolluntersuchungen fanden 1990 statt.

Die mittlere Beobachtungszeit, das heißt, der Zeitraum zwischen Erstmanifestation und

letzter Kontrolluntersuchung, betrug 10,2 Jahre +/- 3,9 SD bei einem Median von 10

Jahren. Die kürzeste Beobachtungsdauer lag definitionsgemäß bei 5 Jahren; ein Patient

wurde über 22 Jahre klinisch beobachtet (Abb.4).

Prozent Patienten

Abbildung 4: Beobachtungszeitraum bei Patienten mit häufigen Rezidiven

Der Zeitraum des Auftretens von häufigen Rezidiven nach Erstmanifestation betrug im

Mittel 1,7 Jahre +/- 2,3 SD bei einem Median von 1 Jahr. Bei 28% der Patienten traten

häufige Rezidive bereits im ersten Jahr der Erkrankung auf, während es bei 2% der

Patienten erst nach 10 Jahren zu häufigen Rezidiven kam (Abb.5). Jahre

Prozent Patienten

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

6+

5-5,9

4-4,9

3-3,9

2-2,9

1-1,9

<1

10

0

2

6

8

46

28

Abbildung 5: Zeitraum zwischen Erstmanifestation und Auftreten von häufigen Rezidiven bei Patienten mit häufig rezidivierendem nephrotischen Syndrom

16

Bei 68% (n=85) der Patienten traten im Laufe der Erkrankung häufige Rezidive mit einer

Steroidabhängigkeit auf (Abb.6).

32% (n=40) der Patienten wurden im Laufe ihrer Erkrankung nicht steroidabhängig. Die

Geschlechterverteilung männlich/weiblich betrug bei Steroidabhängigkeit 2,7 : 1, bei

Patienten mit häufigen Rezidiven ohne Steroidabhängigkeit 1,5 : 1.

Prozent Patienten

Geschlechterverteilung:

SANS = 2,7 : 1, HRNS = 1,5 : 1

0

10

20

30

40

50

60

70

SANS HRNS

68

32

Abbildung 6: Anteil der Steroidabhängigkeit bei Patienten mit häufigen Rezidiven

Der mittlere Zeitraum des Auftretens einer Steroidabhängigkeit nach Erstmanifestation

betrug 1,6 Jahre +/- 2,1 SD bei einem Median von 1 Jahr. 30% der steroidabhängigen

Patienten waren bereits im ersten Jahr der Erkrankung steroidabhängig, während ein

Patient erst 12 Jahre nach der Erstmanifestation steroidabhängig wurde (Abb.7).

Jahre

Prozent Patienten

0 5 10 15 20 25 30 35 40

6+

5-5,9

4-4,9

3-3,9

2-2,9

1-1,9

<1

5

1

4

9

15

37

30

Abbildung 7: Zeitraum zwischen Erstmanifestation und Steroidabhängigkeit bei Patienten mit SANS

17

3.1.3 Anzahl der Rezidive und Dauer der Nephrose

Bei Zählung aller Rezidive seit Erstmanifestation ergab sich, daß es bei 35% der

Patienten zu weniger als 11Rezidiven während der gesamten Beobachtungsdauer kam,

32% erlitten 11-20 Rezidive, 13% erlitten 21-30 Rezidive, 6% erlitten 31-40 Rezidive

und 10% der Patienten erlitten mehr als 40 Rezidive. Bei 4% der Patienten konnten keine

Angaben zu der Rezidivhäufigkeit gemacht werden (Abb.8).

Prozent Patienten

< 11 11->20 21->30 31->40 40 +

Rezidivanzahl

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

43

27

35 37

31

18

12

18

03

812

3

10

29

5-9,9 Jahre 10-14,9 Jahre 15-19,9 Jahre

Abbildung 8: Anzahl aller Rezidive abhängig vom Beobachtungszeitraum bei Patienten mit häufigen Rezidiven

Bei Auswertung der Rezidive in den letzten 12 Beobachtungsmonaten ergab sich ,daß

65% der Patienten (n=81) ohne Rezidive waren (Abb.9). 35% der Patienten erlitten ein

bis zu 10 Rezidive in den letzten 12 Beobachtungsmonaten. Davon waren 15% der

Rezidive ein schnelles Rezidiv. Ein einziges schnelles Rezidiv trat in 6% auf, 2 schnelle

Rezidive in 4%, 3 schnelle Rezidive in 2% und 4 schnelle Rezidive in 2% aller Rezidive.

In einem Fall waren alle 10 Rezidive in den letzten 12 Beobachtungsmonaten schnelle

Rezidive (1%).

18

Prozent Patienten

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Anzahl Rezidive

0

10

20

30

40

50

60

70

65

10 85 6

2 1 0 1 1 1

Abbildung 9: Anzahl der Rezidive in den letzten 12 Beobachtungsmonaten bei Patienten mit häufigen Rezidiven

Die mittlere Dauer der Nephrose, das heißt, der Zeitraum von der Erstmanifestation bis

zum letzten aufgetretenen Rezidiv, betrug 7,0 Jahre +/- 4,1 SD bei einem Median von 6

Jahren. Die kürzeste Dauer lag in 2% der Fälle unter einem Jahr, während es in 1% zu

einer Erkrankungsdauer von 18 Jahren kam (Abb.10).

Jahre

Prozent Patienten

0 2 4 6 8 10 12 14

15+

14-14,9

13-13,9

12-12,9

11-11,9

10-10,9

9-9,9

8-8,9

7-7,9

6-6,9

5-5,9

4-4,9

3-3,9

2-2,9

1-1,9

<1

4

2

4

5

9

6

6

7

6

10

13

7

7

5

7

2

Abbildung 10: Dauer der Nephrose (Zeitraum zwischen Erstmanifestation und letztem Rezidiv) bei Patienten mit häufigen Rezidiven

19

3.1.4 Initialtherapie und Rezidivtherapien

3.1.4.1 Steroidinitialtherapie

Als Initialtherapie erhielten

-50% der Patienten eine Standard-Prednison-Initialtherapie,

-5% eine Kurzzeit-Prednison-Initialtherapie (Steroid-Studie II),

-34% abweichende Prednison-Initialtherapien, die nicht näher erläutert

wurden, und bei

-13% der Patienten waren die Initialtherapien nicht mehr zu eruieren (Abb.11).

Keiner der Patienten erhielt eine Langzeit-Prednison-Initialtherapie

(Steroid-Studie III).

Therapieformen

Prozent Patienten

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Unbekannt

Sonstige Prednison

Kurzprednison

Standardprednison

13

34

4

49

Abbildung 11: Therapieformen der Initialtherapie bei Patienten mit häufigen Rezidiven

3.1.4.2 Steroidrezidivtherapien

Bei auftretenden Rezidiven wurden

-74% der Patienten einmal oder mehrmals mit einer Standard-Steroid-Rezidiv-

therapie behandelt,

-15% erhielten mindestens eine Kurzzeit-Steroid-Rezidivtherapie

(Steroid-Studie II),

-12 % erhielten zumindest eine Rezidivtherapie mit anschließender 6monatiger

alternierender Therapie (40mg/m²/48h =Steroid-Studie I),

-3% erhielten mindestens einmal eine Rezidivtherapie mit alternierender Therapie

(40mg/m²/48h) länger als 6 Monate,

20

-10% erhielten eine Rezidivtherapie mit anschließender 6monatiger intermit-

tierender Therapie (3 Tage Steroide, 4 Tage keine Therapie = Steroid-Studie I),

-2% erhielten eine Rezidivtherapie mit anschließender intermittierender Therapie

länger als 6 Monate,

-18% erhielten eine Rezidivtherapie mit kontinuierlicher Steroidgabe und

anschließender alternierender Steroid-Titration (tapering down), wobei die

mittlere Dauer dieser Therapie 17,6 Wochen +/- 12,6 SD bei einem Median von

16 Wochen betrug; die kürzeste Therapiedauer war 1 Woche, während ein Patient

50 Wochen behandelt wurde.

-8% der Patienten erhielten eine Rezidivtherapie mit kontinuierlicher Steroidgabe

und kontinuierlichem tapering down, wobei die mittlere Dauer dieser Therapie

38,4 Wochen +/- 14,5 SD bei einem Median von 44 Wochen betrug; die kürzeste

Therapiedauer lag bei 16 Wochen, während zwei Patienten 50 Wochen behandelt

wurden.

-23% erhielten sonstige Steroidtherapien. Diese teilten sich auf wie folgt:

0. ACTH-Therapie (n=1)

1. Intermittierende Rezidivtherapien, d.h. ohne kontinuierliche Gabe (n=1)

2. Ultrakurztherapie, d.h. kontinuierliche Therapie, bis die Proteinurie

verschwunden war (n=1)

3.1.Kurzzeitbehandlung, d.h.niedrig dosierte kontinuierliche Therapie (1mg/kg),

danach alternierend (n=4)

3.2.ebenfalls Kurzzeitbehandlung, hier kontinuierlich wie Standard-Rezidiv-

therapie, danach alternierend ausschleichend (n=1)

3.3.ebenfalls Kurzzeitbehandlung, hier kontinuierlich wie Standard-Rezidiv-

therapie, danach alternierend/intermittierend über 8 Wochen (n=1)

4. wie Standard-Prednison-Initialtherapie (n=2)

5. 10 Wochen kontinuierlich (2,5mg/kg) mit anschließender alternierender

Therapie oder tapering down (n=1)

6. 8 Wochen kontinuierlich (2mg/kg) mit anschließender alternierender Therapie

über 8 Wochen (n=2)

7. ausschließlich kontinuierliche Therapie (60mg/m²) für 4 Wochen (n=4)

7.1.wie 7., aber hoch dosiert (3-5mg/kg) und anschließendem tapering down

(n=1)

7.2.wie 7.1., aber anschließend alternierende Therapie über 4-8 Wochen (n=3)

8.1.alternierende Dauerprophylaxe (> 12 Monate) nach 60mg/m² (n=1)

8.2.titrierende Dauerprophylaxe (>12 Monate) nach 0,3 - 0,5mg/k g (n=2)

9. Steroid-Stoßtherapie 3x1g (n=1)

10. Steroidmedikation durch die Eltern ohne ärztliche Kontrolle (n=1)

21

Da mehrmalige Rezidivtherapien erforderlich waren, addierten sich die Prozentangaben

zu mehr als 100%.

-Bei 20 % der Patienten waren die Therapieformen nicht exakt nachvollziehbar

(Abb.12).

Therapieformen

Prozent Patienten

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Unbekannt

Sonstige Prednison

Pred. kont.: tapering

Pred. alt.: tapering

Pred.: >6Mon interm.

Pred.: 6Mon interm.

Pred.: >6Mon altern.

Pred.: 6Mon altern.

Kurzprednison

Standardprednison

20

23

8

18

2

10

3

12

15

74

Abbildung 12: Therapieformen der Rezidivtherapie bei Patienten mit häufigen Rezidiven

3.1.4.3 Zytotoxische Therapien

Im Verlauf des NS erhielten 76% der Patienten eine zytotoxische Therapie:

-23% erhielten einmalig Cyclophosphamid über 8 Wochen (Cytostatika-Studie I),

2% erhielten diese Therapie zweimalig und 1% der Patienten dreimalig,

-30% wurden einmalig mit Cyclophosphamid über 12 Wochen

(Cytostatika-Studie II) behandelt, 2% erhielten diese Therapie zweimalig,

-abweichende Cyclophosphamidgaben, die nicht näher erläutert wurden, erhielten

6% der Patienten;

-31% der Patienten wurden einmalig mit Chlorambucil (Cytostatika-Studie I)

behandelt, 2% erhielten diese Therapie zweimalig und 1% dreimalig,

-sonstige Chlorambucilgaben erhielten 5% der Patienten;

-2 Patienten erhielten einmalig bzw. zweimalig Ifosfamid;

-bei einem Patienten war die genaue Zytostatikamedikation nicht mehr zu

ermitteln.

24% der Patienten erhielten überhaupt keine zytostatische Therapie (Abb.13).

22

Auch hier addierten sich aufgrund mehrmaliger zytotoxischer Therapien die

Prozentangaben auf mehr als 100%.

Therapieformen

Keine Zytostatika

Andere

Chlorambucil sonst.

Chlorambucil 8 Wo

Cyclophosphamid sonst.

Cyclophosphamid 12 Wo

Cyclophosphamid 8 Wo

0 5 10 15 20 25 30

Prozent Patienten

24

2

5

12

25

6

230

12

23

Dreimalig Zweimalig Einmalig

Abbildung 13: Therapieformen der Zytostatikatherapie bei Patienten mit häufigen Rezidiven

Der mittlere Zeitraum zwischen Erstmanifestation und der ersten Zytostatikatherapie lag

bei 3,0 Jahren +/- 2,7 SD mit einem Median von 2 Jahren. Der kürzeste Zeitraum lag

unter einem Jahr, während ein Patient 13 Jahre nach der Erstmanifestation erstmalig

zytostatisch behandelt wurde.

Bei Auswertung der Erstzytostatikatherapie ergab sich, daß:

-34% der Patienten Cyclophosphamid über 12 Wochen als erste Therapie erhalten

hatten,

-32% der Patienten zuerst mit Chlorambucil (Cytostatika- Studie I)

behandelt wurden, und

-25% als erste Therapie Cyclophosphamid über 8 Wochen bekamen;

-9% als Erstzytostatikatherapie andere Therapieformen erhielten.

73% aller mit Zytostatika behandelten Patienten erhielten nur eine zytostatische Therapie,

18% erhielten 2 und 8% bekamen 3 Therapien. Ein Patient erhielt 6 zytostatische

Therapien.

23

17% der Patienten erhielten eine immunosuppressive Therapie in Form eines

Therapiezyklus mit Cyclosporin A. Dabei schwankte die Behandlungsdauer von einem

Jahr bis zu 5 Jahren. Die erste Behandlung dieser Art wurde 1984 bei einem Patienten

durchgeführt.

Nach der zytostatischen Therapie blieben die Patienten unterschiedlich lange in

Remission. Tab.1 zeigt die Dauer dieses rezidivfreien Intervalls abhängig von der

jeweiligen zytostatischen Therapie.

Tabelle 1: Dauer des rezidivfreien Intervalls nach zytostatischer Therapie mit Cyclophosphamidgabe über 8 oder 12 Wochen sowie Chlorambucilgabe über 8 Wochen:

Cyclophosphamid

8 Wochen

Cyclophosphamid

12 Wochen

Chlorambucil

8 Wochen

< 1 Jahr 47% (n=14) 46% (n=17) 42% (n=13)

1-1,9 Jahre 17% (n=5) 8% (n=3) 6% (n=2)

2-2,9 Jahre 0 14% (n=5) 6% (n=2)

3-3,9 Jahre 7% (n=2) 11% (n=4) 13% (n=4)

4-4,9 Jahre 0 8% (n=3) 6% (n=2)

5-5,9 Jahre 10% (n=3) 0 6% (n=2)

6-10 Jahre 10% (n=3) 14% (n=5) 13% (n=4)

> 10 Jahre 0 0 9% (n=3)

Dabei wurde das Ende dieses Intervalls entweder durch ein erneutes Rezidiv oder durch

das Ende der Beobachtung festgelegt (Tab.2 und Tab.3).

Tabelle 2: Rezidivfreies Intervall nach der zuletzt verabreichten Zytostatikatherapie, beendet durch ein erneutes Rezidiv:

nach einer

Zytostatikatherapie

nach 2 oder mehr

Zytostatikatherapien

Rezidivfreies Intervall 1,0 +/- 0,9 (0,5) 1,3 +/- 1,5 (0,5)

Anzahl der Fälle n = 32 n = 16

Mittelwert +/- Standardabweichung (Median)

Tabelle 3: Rezidivfreies Intervall nach der zuletzt verabreichten Zytostatikatherapie, beendet durch das Ende der Beobachtungszeit:

nach einer

Zytostatikatherapie

nach 2 oder mehr

Zytostatikatherapien

Rezidivfreies Intervall 5,5 +/- 3,5 (5,0) 3,9 +/- 3,8 (3,0)

Anzahl der Fälle n = 38 n = 7

Mittelwert +/- Standardabweichung (Median)

24

3.1.5 Verstorbene Patienten

2% der Patienten verstarben während der Beobachtung ihrer Erkrankung. Die Ursache

war in einem Fall ein Verkehrsunfall, im anderen war sie nicht zu ermitteln.

3.1.6 Weitere ernsthafte Erkrankungen

Bei der Untersuchung der weiteren ernsthaften Erkrankungen, die nicht sicher auf das NS

zurückgeführt werden können, ergab sich folgende Verteilung:

- Cerebrales Krampfleiden (n=2)

- Mentale Retardierung und cerebrale Bewegungsstörung (n=2)

- Minimale Cerebrale Dysfunktion (n=1)

- Anorexia nervosa (n=1)

- Ventrikuläre Extrasystolen (n=1)

- Asthma bronchiale (n=2)

- Diabetes mellitus (n=1)

- Enuresis, rezidivierende Harnwegsinfekte (n=1)

- Psoriasis (n=1)

3.1.7 Ernsthafte Komplikationen des NS

15% aller Patienten erlitten ernsthafte Komplikationen ihres NS. Davon erlitten:

- 5% aller Patienten thromboembolische Komplikationen:

2 Patienten erlitten einen Verschluß einer Cerebralarterie,

in 3 Fällen kam es zu Beinvenenthrombosen mit Lungenembolien

und in einem Fall mußte nach Verschluß der Arteria femoralis der

Unterschenkel

amputiert werden. Bei einem Patienten kam es zu einer Hyperfibrinogenämie

(>1000mg/dl) unklarer Genese.

- 1% der Patienten eine nephrotische Krise mit akutem Nierenversagen

ohne Dialysepflicht.

- 5% aller Patienten schwere Infektionen in der Ödemphase:

4 Patienten erlitten eine Pneumokokkenperitonitis,

ein Patient bekam ein Erysipel,

und in einem Fall trat eine Varicelleninfektion auf.

25

- 2% aller Patienten sonstige ernsthafte Komplikationen:

in 2 Fällen kam es zu zerebralen Krampfanfällen bei Ödemstatus.

.1.8 Persistierende Nebenwirkungen der Steroidtherapie

34% aller Patienten erlitten persistierende Nebenwirkungen ihrer Steroidtherapie:

- 14% aller Patienten hatten eine Osteoporose,

- 11% der Patienten hatten eine Cataract,

- 8% litten unter arterieller Hypertension, und in

- 8% der Fälle trat Minderwuchs auf. Bei

- 4% der Patienten fiel eine Adipositas auf, in

- 3% der Fälle wurden Striae festgestellt, bei

- 2% der Patienten trat ein Cushingoid auf, in

- 2% der Fälle kam es zu aggressivem Verhalten, und in

- 1% trat eine Akne auf.

Keiner der Patienten behielt eine persistierende Steroidnebenwirkung in Form eines

Diabetes mellitus oder eines Glaukoms (Abb.14).

Nebenwirkungen

Prozent Patienten

0 2 4 6 8 10 12 14

Glaukom

Diabetes mellitus

Akne

Aggress. Verhalten

Cushingoid

Striae

Adipositas

Minderwuchs

Art. Hypertension

Cataract

Osteoporose

0

0

1

2

2

3

4

8

8

11

14

Abbildung 14: Persistierende Steroidnebenwirkungen bei Patienten mit häufigen Rezidiven

26

3.1.9 Persistierende Nebenwirkungen der Zytostatikatherapie

76% aller Patienten (n=95) erhielten eine zytotoxische Therapie.

Hierbei trat bei 7 Patienten eine persitierende Nebenwirkung auf. In 4 Fällen kam es zu

einer Pubertas tarda, in 3 Fällen trat eine Gonadentoxizität auf (Tab.4).

Tabelle 4: Persistierende Zytostatikanebenwirkungen nach Zytostatikatherapie bei Patienten mit häufigen Rezidiven:

Behandlungsform Nebenwirkung

1. Patient 1x Chlorambucil 8 Wochen Pubertas tarda

2. Patient 1x Chlorambucil 8 Wochen Gonadentoxizität

3. Patient 6x Cyclophosphamid für je 13 Wochen Gonadentoxizität

4. Patient 1x Cyclophosphamid 8 Wochen,

1x Chlorambucil 8 Wochen

Pubertas tarda

5. Patient 1x Cyclophosphamid 8 Wochen,

2x Chlorambucil 8 Wochen

Gonadentoxizität

6. Patient 3x Cyclophosphamid 8 Wochen Pubertas tarda

7. Patient 1x Cyclophosphamid 12 Wochen Pubertas tarda

3.1.10 Steroidresistenz und Zytostatikaresistenz

2% aller Patienten entwickelten eine Steroidresistenz, wobei die Steroidresistenz bei

einem Patienten 3 Jahre nach Erstmanifestation des nephrotischen Syndroms, bei dem

anderen Patienten 12 Jahre nach Erstmanifestation auftrat.

2% aller Patienten entwickelten eine Zytostatikaresistenz, wobei die Zytostatika-resistenz

bei einem Patienten 2 Jahre nach Erstmanifestation des nephrotischen Syndroms, bei dem

anderen Patienten 8 Jahre nach Erstmanifestation auftrat.

27

3.1.11 Ergebnis der letzten Nierenbiopsie

80% aller Patienten hatte histologisch ein MCNS, 1% hatte eine fokal-global-

sklerosierende Glomerulonephritis (FGSGN), 1% hatte eine fokal-segmental

sklerosierende Glomerulonephritis (FSGS), bei 3% aller Patienten lag eine

mesangioproliferative Glomerulonephritis vor, und bei 2% der Patienten ließ sich nach

der Biopsie kein Befundergebnis erheben.

Bei 13% der Patienten wurde keine Nierenbiopsie durchgeführt (Abb.15).

Biopsiebefund

Anzahl Patienten

0 10 20 30 40 50 60 70

Nicht durchgeführt

Nicht aussagefähig

Mesangioprolif. GN

FGSGN

FSGS

MCNS

9

1

1

2

1

70

7

1

2

0

1

30

steroidabhängig nicht steroidabhängig

Abbildung 15: Biopsieergebnisse bei Patienten mit häufigen Rezidiven

79% aller Patienten erhielten nur eine Biopsie. 18% aller Patienten hatten mindestens eine

weitere Biopsie, die in ihrem Ergebnis nicht von der vorherigen Biopsie abwich, bei 3%

der Patienten ergab sich eine Abweichung des histologischen Ergebnisses zwischen

letzter und vorangegangener Biopsie (Tab.5).

28

Tabelle 5: Patienten mit Abweichung des histologischen Ergebnisses zwischen letzter und vorangegangener Biopsie:

vorangegangene Biopsien letzte Biopsie

1. Patient MCNS FGSGN

2. Patient MCNS FGSGN

3. Patient MCNS FSGS

4. Patient FSGS-Verdacht MCNS

29

3.2 Auswertung der Daten der letzten Kontrolluntersuchung

3.2.1 Zustand des nephrotischen Syndroms und derzeitige Therapie

Zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung waren 86% aller Patienten in Remission

des nephrotischen Syndroms, 14% aller Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt ein Rezidiv.

74% aller Patienten bekamen zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung keine

medikamentöse Therapie, 15% erhielten zu diesem Zeitpunkt nur Prednison, 6% aller

Patienten erhielten nur eine zytotoxische Therapie, und 5% der Patienten erhielten sowohl

Prednison als auch eine zytotoxische Therapie (Abb.17).

Therapieform

Prozent Patienten

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Pred. und Zytost.

nur Zytostatika

nur Prednison

keine Therapie

5

6

15

74

Abbildung 17: Therapieformen zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung bei Patienten mit häufigen Rezidiven

3.2.2 Größe, Gewicht und Blutdruck

Aufgrund des unterschiedlichen Alters der Patienten wurden die Größen- und

Gewichtsangaben der Patienten nach den Perzentilenkurven unterteilt (Abb.18 und

Abb.19):

30

- Bei den männlichen Patienten lagen bezogen auf die Größe 44% unterhalb der 50er

Perzentile und bezogen auf das Gewicht 33% unterhalb der 50er Perzentile.

- Bei den weiblichen Patienten lagen bezogen auf die Größe 65% unterhalb der 50er

Perzentile und bezogen auf das Gewicht 38% unterhalb der 50er Perzentile.

Perzentile

Abbildung 18: Häufigkeitsverteilung der Größe bei Patienten mit häufigen Rezidiven zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung

Perzentile

Prozent Patienten

0 5 10 15 20 25 30

> 97

90->97

75->90

50->75

25->50

10->25

3->10

< 3

13

9

25

19

17

6

8

2

8

10

26

18

15

13

5

5

Jungen Mädchen

Abbildung 19: Häufigkeitsverteilung des Gewichtes bei Patienten mit häufigen Rezidiven zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung

31

Mit Hilfe von Standard-Deviation-Score(SDS)-Berechnungen wurde die mittlere

Abweichung vom Mittelwert der Größe bzw. des Gewichtes für die jeweilige Altersstufe

ermittelt:

- Diese betrug bei den männlichen Patienten für die Größe -0,128 bei einem Minimum

von -3,8 und einem Maximum von +2,771. Für das Gewicht betrug die mittlere

Abweichung +0,670 bei einem Minimum von -1,950 und einem Maximum von

+7,703.

- Bei den weiblichen Patienten betrug die mittlere Abweichung für die Größe

-0,310 bei einem Minimum von -3,287 und einem Maximum von +2,156. Für das

Gewicht betrug die mittlere Abweichung +0,624 bei einem Minimum von -1,513 und

einem Maximum von +3,655.

Bei 92 Patienten wurde während der letzten Kontrolluntersuchung der Blutdruck

gemessen. Da auch der systolische und diastolische Blutdruck abhängig vom Alter des

Patienten ist, wurde die Abweichung von der 95er Perzentile als oberer Normwert für die

jeweilige Altersstufe ermittelt (Abb.20):

-Beim systolischen Blutdruck blieben 91% der Patienten unterhalb des oberen

Normwertes (95 Perzentile). 9% (n=8) der gemessenen Patienten hatten einen

systolischen Blutdruck oberhalb des oberen Normwertes.

-Beim diastolischen Blutdruck blieben 95% der Patienten unterhalb des oberen

Normwertes (95 Perzentile). 5% (n=5) der gemessenen Patienten hatten einen

diastolischen Blutdruck oberhalb des oberen Normwertes.

Abweichung in mmHg

Anzahl Patienten

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

<oberer Normwert

1->10 mmHg über N.

10->20 mmHg über N.

>20mmHg über N.

diastol. RR systol. RR

Abbildung 20: Abweichung vom oberen Normwert des systolischen und diastolischen Blutdrucks bei Patienten mit häufigen Rezidiven

32

3.2.3 Adipositas, Hirsutismus, cerebrale und psychische Störungen

Zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung wurde bei 13% der Patienten von den

behandelnden Ärzten die Diagnose Adipositas gestellt. 3% der Patienten hatten einen

Hirsutismus.

2 Patienten litten unter cerebralen Störungen. Bei einem Patienten kam es zu

Krampfanfällen, in einem anderen Fall zu neurologischen Störungen.

4 Patienten hatten zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung psychische Störungen. In 2

Fällen kam es zu Aggressivität (in einem Fall mit Depressionen), bei einem Patienten

wurde eine leichte Retardierung festgestellt und in einem Fall kam es aufgrund der

Adipositas zu psychischen Problemen.

3.2.4 Augenuntersuchungen

Bei 43% (n=54) aller Patienten lagen augenärztliche Untersuchungen vor.

- Zum Zeitpunkt der letzten augenärztlichen Untersuchung hatte ein Patient einen

pathologischen Augendruck.

- 5 Patienten hatten eine pathologische Spaltlampenuntersuchung:

bei allen 5 Patienten trat eine Kataract auf.

- Bei 4 Patienten war der Visus eingeschränkt:

2 Patienten hatten einen eingeschränkten Visus mit 0,8d bzw. 0,6d beidseits,

ein Patient hatte aufgrund der Kataract, ein anderer Patient aufgrund einer

Linsenextraktion nach Kataract einen eingeschränkten Visus.

3.2.5 Röntgenbefunde

Bei 61% (n=76) aller Patienten lagen Röntgenuntersuchungen zur Bestimmung des

Knochenalters und Befundung von Osteoporose vor.

Nach Berechnung des chronologischen Alters wurde die Differenz zwischen

Knochenalter und chronologischem Alter ermittelt (Abb.21 und Abb.22).

Zum Zeitpunkt der letzten Röntgenuntersuchung lagen 22% (n=17) der

röntgenuntersuchten Patienten mit ihrem Knochenalter 1-18,4 Monate über dem

chronologischen Alter. 25% (n=19) der untersuchten Patienten lagen mit ihrem

Knochenalter 1-10 Monate unter dem chronologischen Alter, 30% (n=23) lagen 10-20

Monate, 11% (n=8) lagen 20-30 Monate und 4% (n=3) lagen 30-40 Monate unter dem

chronologischen Alter; 8% (n=6) der röntgenuntersuchten Patienten lagen mit ihrem

Knochenalter 40-56 Monate unter ihrem chronologischen Alter.

33

Prozent Patienten

Abweichung in Monaten

0

5

10

15

20

25

30

< -40 -40 -> -31 -30 -> -21 -20 -> -11 -10 -> -1 0 -> +10 +11 -> +20

8

4

11

30

25

13

9

Abbildung 21: Differenz zwischen Skelettalter und chronologischem Alter bei Patienten mit häufigen Rezidiven

Knochenalter

Chronologisches Alter

0

5

10

15

20

25

0 5 10 15 20 25

Abbildung 22: Streudiagramm zur Darstellung der Abweichung des Skelettalters vom chronologischen Alter bei Patienten mit häufigen Rezidiven

Bei 21% (n=16) der röntgenuntersuchten Patienten wurde eine Osteoporose festgestellt.

In einem Fall kam es zu Komplikationen der Osteoporose, es traten

Kompressionsfrakturen der gesamten Brustwirbelsäule auf.

34

3.2.6 Zytostatikanebenwirkungen

Bei 5% (n=6) der Patienten waren Zeichen der Zytostatikanebenwirkungen diagnostiziert

worden. In 4 Fällen trat eine Pubertas tarda auf, und in einem Fall trat eine

Kryptozoospermie auf.

Bei einem Patienten kam es aufgrund der Cyclosporin A-Therapie zu einer

Gingivahyperplasie.

3.2.7 Geschlechtsreife

Die Geschlechtsreife wurde bei beiden Geschlechtern nach TANNER bestimmt. Zum

Zeitpunkt der letzten Untersuchung hatten von 30 untersuchten weiblichen Patienten

- 13% das Stadium Ph1 und 13% das Stadium B1,

- keine Patientin hatte das Stadium Ph2 oder das Stadium B2,

- 17% hatten das Stadium Ph3 und 13% das Stadium B3,

- 27% hatten das Stadium Ph4 und 34% das Stadium B4,

- 40% hatten das Stadium Ph5 und 40% das Stadium B5, und

- 3% hatten das Stadium Ph6.

Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung hatten von 56 untersuchten männlichen

Patienten

- 29% das Stadium Ph1 und 26% das Stadium G1,




- 46% das Stadium Ph5 und 52% das Stadium G5, und

- 2% hatten das Stadium Ph6.

Von den weiblichen Patienten, die bereits eine Menarche (Abb.23) hatten (n=16), wiesen



- 56% das Stadium Ph5 und 56% das Stadium B5, und

- 6% das Stadium Ph6 auf.

35

Prozent Patienten

<= 10 11 12 13 14 15 >=16

Alter bei Menarche

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1 0

106

27

6

3238

22

31

813

06

Normalverteilung Mädchen mit häufigen Rezidiven

Abbildung 23: Alter bei Menarche bei Patientinnen mit häufigen Rezidiven (Kontrollgruppe der Züricher Longitudinalstudie entnommen)

Bei den 14 Mädchen, die bisher keine Menarche hatten und jünger als 10 Jahre waren,

wurde in allen 4 Fällen ein Stadium Ph1 und B1 diagnostiziert.

Die Brustentwicklung lag von den restlichen Patientinnen (Alter >10 Jahre, noch keine

Menarche) bei 1 auf der 50-75 Perzentile, bei 1 auf der 25-50 Perzentile, bei 1 auf der 3-

10 Perzentile sowie bei 4 unterhalb der 3 Perzentile. Die Entwicklung der

Schambehaarung lag bei 1 auf der 50-75 Perzentile, bei 1 auf der 25-50 Perzentile, bei 1

auf der 3-10 Perzentile, sowie bei 4 unterhalb der 3 Perzentile.

Drei dieser 14 Patientinnen hatten das Stadium Ph5 und B5.

Von den 16 männlichen Patienten mit dem Stadium Ph1 und G1 waren einer 8 Jahre alt,

einer 9 Jahre, einer 10 Jahre, vier 11 Jahre, fünf 12 Jahre, zwei 13 Jahre, einer 14 Jahre

und einer 15 Jahre alt.

Die Penisentwicklung lag von den restlichen 40 Patienten bei 1 auf der 90-97 Perzentile,

bei 1 auf der 25-50 Perzentile, bei 3 auf der 10-25 Perzentile, bei 3 auf der 3-10 Perzentlie

und bei 5 unterhalb der 3 Perzentile. Die Entwicklung der Schambehaarung lag bei 1

oberhalb der 97 Perzentile, bei 1 auf der 50-75 Perzentile, bei 2 auf der 25-50 Perzentile,

bei 1 auf der 10-25 Perzentile, bei 4 auf der 3-10 Perzentile und bei 4 unterhalb der 3

Perzentile.

27 dieser 40 Patienten waren über 16 Jahre alt und hatten das Stadium Ph5 und G5.

Bei 4 männlichen Patienten wurde die Fertilität mit Hilfe eines Spermiogramms

untersucht. Alle 4 Patienten hatten eine gestörte Fertilität.

36

3.2.8 Geburt eigener Kinder

Ein weiblicher und ein männlicher Patient, die im Laufe ihrer Erkrankung zytostatisch

behandelt wurden, haben mittlerweile eigene Kinder.

3.2.9 Laborwerte

Bei der letzten Kontrolluntersuchung wurden verschiedene Laborparameter bestimmt.

Alle Parameter wurden danach unterteilt, ob sich die Patienten in Remission oder im

Rezidiv befanden. Es fanden sich bei Remissions- und Rezidivpatienten normale

Serumkreatininkonzentrationen, dagegen waren Gesamtcholesterin und Triglyceride bei

den Rezidivpatienten erhöht (Tab.5).

Tabelle 5: Serumparameter bei Patienten mit häufigen Rezidiven in Remission oder mit Rezidiv zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung

Parameter Remission Rezidiv Kreatinin µMol/l 62 +/- 15 (n=105) 63 +/- 15 (n=16)

Gesamtcholesterin mMol/l 5,1 +/- 1,5 (n=67) 6,8 +/- 2,9 (n=12) Triglyceride mMol/l 3,0 +/- 2,6 (n=37) 4,4 +/- 2,2 (n=6)

Mittelwert +/- Standardabweichung

Bei den Remissionspatienten fanden sich normale Serumproteinkonzentrationen, bei den

Rezidivpatienten waren das Gesamteiweiß und Albumin erniedrigt sowie Alpha-2-

Globulin erhöht (Tab.6).


Parameter Remission Rezidiv Gesamteiweiß g/l 67 +/- 8 (n=102) 50 +/- 9 (n=17)

Albumin g/l 43 +/- 6 (n=91) 28 +/- 7 (n=15) Alpha-1-Globulin g/l 2 +/- 1 (n=76) 2 +/- 1 (n=13) Alpha-2-Globulin g/l 6 +/- 2 (n=76) 9 +/- 4 (n=13)

Beta-Globulin g/l 7 +/- 1 (n=76) 6 +/- 2 (n=13) Gamma-Globulin g/l 8 +/- 2 (n=76) 6 +/- 3 (n=13)


37

Es fanden sich normale Serumimmunglobulinkonzentrationen bei Remissionspatienten,

bei Rezidivpatienten fand sich eine erniedrigte IgG-Konzentration (Tab.7).


Parameter Remission Rezidiv IgA g/l 1,9 +/- 1,0 (n=60) 1,9 +/- 1,3 (n=10) IgG g/l 9,8 +/- 3,5 (n=62) 4,3 +/- 3,6 (n=10) IgM g/l 1,8 +/- 1,2 (n=60) 2,2 +/- 1,1 (n=10)


Keiner der Patienten entwickelte im Verlauf der Erkrankung eine Niereninsuffizienz.

38

4. DISKUSSION

In der Literatur gibt es einige Langzeituntersuchungen zum nephrotischen Syndrom im

Kindesalter (9,23,42,48,66,83). Weitere Arbeiten differenzierten zwischen Langzeitbeob-

achtung bei Patienten mit steroidsensiblem nephrotischen Syndrom (10,46,67,75) und bei

Patienten mit steroidabhängigem nephrotischen Syndrom (20,22,24,40). Es gab bisher

keine retrospektive Multicenterstudie, die eine größere Anzahl von Patienten mit häufigen

Rezidiven über einen längeren Zeitraum verfolgt hat. Die Minimalläsion ist die häufigste

Form des nephrotischen Syndroms im Kindesalter; 40% dieser Kinder entwickelten

häufige Rezidive (38). Auf dieses Kollektiv bezog sich die vorliegende Studie.

Diese Arbeit zeigt, daß Patienten mit häufigen Rezidiven trotz intensiver Therapie und

häufiger Rezidive ihrer Erkrankung eine gute Prognose der Nierenfunktion aufweisen und

ohne Einbußen des Längenwachstums das Erwachsenenalter erreichen können. Dennoch

entstehen Probleme sowohl durch Komplikationen der Erkrankung als auch durch

Langzeit-nebenwirkungen der Therapie.

4.1 Geschlechter- und Altersverteilung

Die Kinder mit häufigen Rezidiven des NS unterschieden sich weder bezüglich des Alters

bei Erstmanifestation noch bezüglich der Geschlechterverteilung von der Gruppe der

Kinder mit idiopathischem NS und seltenen Rezidiven (48). Dies stimmt mit den

Ergebnissen der ISKDC (38) überein. Eine Altersprädisposition oder Geschlechtsprä-

disposition zum Auftreten von häufigen Rezidiven ließ sich darin nicht nachweisen.

4.2 Beobachtungsdauer, häufige Rezidive und Steroidabhängigkeit

Mit einer mittleren Beobachtungszeit von 10,2 Jahren (5-22 Jahre) lag die Studie ähnlich

zu vergleichbaren Langzeituntersuchungen (9,42,83). Erstaunlicherweise traten bei den

meisten Patienten häufige Rezidive nicht während des ersten Jahres, sondern im Verlauf

des zweiten Jahres nach Erstmanifestation auf. Ein Nichtauftreten von häufigen

Rezidiven in den ersten 6 Monaten spricht also nicht unbedingt für einen leichten Verlauf

der Erkrankung.

39

Bis jetzt gab es keine Arbeit, die bei Kindern mit häufigen Rezidiven den Anteil

derjenigen Kinder aufzeigt, der eine Steroidabhängigkeit aufweist. Der Prozentsatz von

Kindern mit Steroidabhängigkeit liegt mit 68% hoch und scheint darauf hinzuweisen, daß

der größere Anteil der Kinder mit häufigen Rezidiven aufgrund der sich entwickelnden

Steroidtoxizität einer zytostatischen Therapie zugeführt werden muß (16,17,33,63,76).

Kashtan et al. (40) verfolgten 13 Patienten mit Steroidabhängigkeit bei MCNS über 10-22

Jahre. Bei diesen Patienten trat eine Steroidabhängigkeit 1-4 Jahre nach Erstmanifestation

des NS auf. 6 Patienten entwickelten eine Steroidabhängigkeit nur passager über viele

Jahre mit Intervallen von Steroidsensibilität über mehrere Monate.

In der vorliegenden Studie konnte festgestellt werden, daß bei Kindern mit häufigen Rezi-

diven das Auftreten einer Steroidabhängigkeit am häufigsten in den ersten zwei Jahren

nach Erstmanifestation diagnostiziert wurde.

Auch diese Arbeit konnte nicht klären, warum Patienten eine Steroidabhängigkeit entwik-

kelten. Schnaper (64) ging davon aus, daß die Ursache des idiopathischen und

steroidsensiblen nephrotischen Syndroms vermutlich in einer Abnormalität des

Immunsystems begründet. Veränderte T-Lymphozyten und Lymphokine, die T-

Lymphozyten supprimieren, spielen wahrscheinlich pathogenetisch eine entscheidende

Rolle. Möglicherweise werden diese Krankheitsfaktoren durch eine zu kurze oder zu

geringe Steroidtherapie nicht genügend unterdrückt, sodaß es im Verlauf der Erkrankung

zu häufigen Rezidiven und vor allem auch zu einer Steroidabhängigkeit kommen kann.

Hier sind weiterführende Untersuchungen abzuwarten.

4.3 Anzahl der Rezidive und Dauer der Nephrose

Bei der Auswertung der Anzahl aller Rezidive pro Patient mußte festgestellt werden, daß

10% der Patienten im Laufe der Erkrankung mehr als 40 Rezidive erlitten. Die mittlere

Dauer der Nephrose betrug 7 Jahre, in einem Fall kam es zu einer Erkrankungsdauer von

18 Jahren. Hier wird die Chronizität der Erkrankung sowie die Belastung für die

Patienten und deren Familie deutlich. Immerhin hatten 65% aller Patienten in den letzten

12 Beobachtungsmonaten keine Rezidive erlitten. Zum Zeitpunkt der letzten

Kontrolluntersuchung waren 86% der Patienten in Remission; allerdings erhielten 26%

eine medikamentöse Therapie.

Trompeter et al. (75) konnten zeigen, daß die Rezidivhäufigkeit mit zunehmendem Alter

abnahm. Allerdings scheint der Grund hierfür eher die kumulative Dosis und Dauer an

Therapeutika zu sein als das Alter an sich.

Pru et al. (59) wiesen nach, daß das nephrotische Syndrom bei 16 Patienten, die 4-25

Jahre rezidivfrei waren, erneut auftrat.

Trotz langer Krankheitsdauer und längeren rezidivfreien Intervallen kommt es nicht

selten zu späten Rezidiven.

40

4.4 Steroid-Initialtherapie und Steroid-Rezidivtherapien

Die APN beschäftigte sich ausführlich mit der Frage nach Verbesserung der

Initialtherapie (3,4,7,26). Die APN empfiehlt die Behandlung mit einer Standard-

Initialtherapie mit initial kontinuierlicher und anschließend alternierender Prednisongabe

(3,4,7). Es gibt Hinweise, daß eine auf 6 Wochen verlängerte Initialtherapie die

rezidivfreie Zeit verlängert und die Anzahl der Rezidivpatienten verringert, ohne die

Nebenwirkungen der Steroidtherapie wesentlich zu steigern (26).

Die Patienten in dieser Studie erhielten nur zu 50% eine Standard-Prednison-

Initialtherapie. Der große Anteil anderweitiger Prednisontherapien (34%) bzw. nicht mehr

eruierbarer Therapieformen (13%) hängt vermutlich damit zusammen, daß die

Erstmanifestation des NS zwischen 1960 und 1980 lag.

Bei auftretenden Rezidiven wurden 74% der Patienten ein- oder mehrmals mit einer

Standard-Rezidivtherapie behandelt. Allerdings gab es auch andere Behandlungsformen

der Rezidive im Laufe der Erkrankung. Spezielle Rezidivtherapien bei Patienten mit

häufigen Rezidiven wurden von Wingen et al. (82) und Srivastava et al. (69) untersucht.

Während bei Wingen et al. Patienten mit einer Langzeittherapie die längsten rezidivfreien

Intervalle hatten, sprechen sich Srivastava et al. für Langzeit-niedrig-dosiertes Prednison

(1x/d, 0,25mg/kg KG) über 18 Monate aus; hierunter wurde die Rezidivrate signifikant

gesenkt im Vergleich zu einer Gruppe mit Standard-Rezidivtherapie. Warshaw et al. (79)

schlugen bei Patienten mit HRNS ebenfalls eine reduzierte Einzeldosis pro Tag vor, um

die Wahrscheinlichkeit einer Steroidtoxizität zu verringern. Ähnliche Beobachtungen

konnten durch die vorliegende Studie nicht bestätigt werden: zum einen war das

Spektrum der Rezidivtherapien zu heterogen, andererseits gab es keine detaillierten

Angaben über rezidivfreie Intervalle nach den jeweiligen Therapieformen.

Diese Arbeit zeigt das therapeutische Verhalten pädiatrischer Nephrologen gegenüber

Patienten mit häufigen Rezidiven. Trotz der von der APN angestrebten Homogenität

mußte bezüglich der Intitialtherapie eine Heterogenität in den Therapieformen festgestellt

werden. Bei den Rezidivtherapieformen gab es trotz der Dominanz der Standard-

Rezidivtherapie viele verschiedene weitere Therapieversuche angesichts nicht klarer

Empfehlungen.

Trotz aller Unterschiede lag doch ein Basiskonzept vor mit dem Aspekt, möglichst wenig

Schaden in Form der Steroid- und Zytostatikaintoxikation anzurichten. Es wurde

versucht, in frühen Jahren sehr lange und sehr hoch dosiert zu therapieren. Diese oft

mehrfache Gabe an Steroiden und Zytostatika führte allerdings zu kumulativen Schäden.

Aus diesem Grund wird heute bei Patienten mit häufigen Rezidiven und drohender

dauerhafter Schäden durch Steroid- oder Zytostatikatherapie die Gabe von Cyclosporin A

empfohlen (8,14).

41

4.5 Zytotoxische Therapien

Verschiedene Autoren beschäftigten sich mit der Frage nach einer zytostatischen

Therapie bei Kindern mit HRNS oder SANS (5,6,30,31,39,77,78).

Langzeituntersuchungen (20,22,24,35,81) unterstrichen den positiven Effekt von

zytotoxischen Therapieformen auf die Dauer der Remission. Die APN konnte zeigen, daß

Kinder mit HRNS von einer 8wöchigen Cyclophosphamidtherapie profitieren (5), Kinder

mit SANS hingegen über 12 Wochen mit Cyclophosphamid behandelt werden sollten (6).

Ueda et al. (77) folgerten aus dem Vergleich einer 8 bzw. 12wöchigen

Cyclophosphamidtherapie bei Kindern mit SANS, daß eine 8wöchige Therapie ausreicht.

Allerdings gilt dies wohl nur für Patienten, die initial intensiv mit Steroiden behandelt

wurden (53).

Gandhi et al. (30) behandelten Kinder mit häufigen Rezidiven mit einer

Cyclophosphamid-Puls-Therapie (monatlich 10mg/kg KG über 30min, 9x) und stellten

fest, daß sich hierbei ein maximaler therapeutischer Effekt und eine Minimierung der

Toxizität im Vergleich zur kontinuierlichen täglichen Gabe von Cyclophosphamid zeigt.

Wardle (78) sprach sich dagegen für keinerlei zytostatische Therapie aus sondern

plädierte für eine Steroiderhaltungsdosis bzw. Behandlung mit Cyclosporin A.

Jones et al. (39) stellten fest, daß Kinder mit häufigen Rezidiven auch von einem zweiten

Kurs der zytostatischen Therapie profitieren. Bei diesen Patienten verbessert sich das An-

sprechen auf eine nachfolgende Steroidtherapie; außerdem läßt die zytostatische Therapie

und das darauffolgende rezidivfreie Intervall den Kindern Zeit um bezüglich des Längen-

wachstums aufzuholen.

In der vorliegenden Studie erhielten 76% der Patienten eine zytotoxische Therapie.

Immerhin hatten 24% der Kinder mit häufigen Rezidiven überhaupt keine zytotoxische

Therapie.

Die Dauer des rezidivfreien Intervalls nach cytostatischer Therapie unterschied sich zwi-

schen den 3 Behandlungsformen (Cyclophosphamid über 8 Wochen, Cyclophosphamid

über 12 Wochen, Chlorambucil über 8 Wochen) nicht wesentlich. Allerdings konnte das

rezidivfreie Intervall auch durch das Ende der Beobachtungszeit festgelegt werden, sodaß

hier keine eindeutige Aussage zu treffen ist.

Bei der Untersuchung des rezidivfreien Intervalls nach der zuletzt verabreichten Zyto-

statikatherapie konnte festgestellt werden, daß das rezidivfreie Intervall nach 2 oder mehr

Zytostatikatherapien nicht länger zu sein scheint als nach einer Zytostatikatherapie.

42

4.6 Weitere Therapieformen

Cyclosporin A hat sich mittlerweile in der Behandlung von Kindern mit HRNS und

SANS etabliert (8,14,15,52,70,74). 17% der Patienten in dieser Studie erhielten

Cyclosporin A über einen Zeitraum von 1-5 Jahren. Bei mehreren anderen

Untersuchungen stellte sich heraus, daß die Gabe von Prednison unter Cyclosporin A-

Therapie ohne erneutes Auftreten eines Rezidivs abgesetzt werden konnte (14,52,70). Die

APN konnte bei Kindern mit MCNS, Steroidsensibilität und Zeichen einer

Steroidtoxizität bei häufigen Rezidiven zeigen, daß eine Cyclosporin A-Gabe über 26

Wochen eine effektive Alternative zu zytostatischer Therapie bei der Behandlung dieser

Patienten ist. Tanaka et al. (70) behandelten 19 Kinder mit einer 6monatigen,

hochdosierten Cyclosporin A-Behandlung (3-5 mg/kg/d), gefolgt von einer 12monatigen,

niedrig dosierten Cyclosporin A-Therapie (2,5 mg/kg/d). In der Phase der niedrig

dosierten Therapie hatten 8 Kinder seltene, 4 Kinder häufige und 7 Kinder keine

Rezidive. Alle Nebenwirkungen der Cyclosporin A-Behandlung waren reversibel. Die

Patienten konnten mit dem Größenwachstum aufholen und Übergewicht reduzieren.

Allerdings ist das Auftreten von Rezidiven während der niedrig dosierten Therapie nicht

befriedigend.

Da Cyclosporin A T-Lymphozyten hemmt, läßt die Wirksamkeit dieses Medikaments bei

Patienten mit MCNS auf eine T-Zell-vermittelte Pathogenese der Erkrankung schließen

(14).

Weitere Therapieansätze in die immunologische Richtung ist die Behandlung dieser

Kinder mit Levamisol (11) oder intravenösem Immunglobulin (61). Während Levamisol

als Immunstimulanz effektiv zur Aufrechterhaltung einer steroidfreien Remission beitrug

(11), führte intravenöses Immunglobulin zu keiner klinisch relevanten Verlängerung der

Remission (61). Beide zuletzt genannten Therapieformen kamen in der vorliegenden

Studie nicht zur Anwendung.

4.7 Ernsthafte Komplikationen des NS

Vor der Antibiotikaära waren Infektionen die weitaus häufigste Todesursache bei

Kindern mit einem idiopathischen nephrotischen Syndrom (58,62). Aber auch heute noch

kommt es zu Septikämie, Peritonitis, Pneumonie, Bronchitis, Harnwegsinfektionen,

Erysipel und septischer Arthritis (58,80). Streptococcus pneumoniae ist der häufigste

verursachende Keim bei Peritonitis, Septikämie und Bauchwanderysipeloiden; allerdings

sind gramnegative Keime wie Escherichia coli, Haemophilus influenzae und

Pseudomonas ebenfalls nicht selten (58). Virusinfektionen spielen eine nicht

unbedeutende Rolle (62).

43

Gründe für die erhöhte Infektionsneigung können niedrige Immunglobulinspiegel,

verminderte Abwehr aufgrund des Ödems, generalisierter Eiweißmangel (25), verringerte

bakterizide Aktivität der Leukozyten (21) und immunosuppressive Therapie sein (65).

Eine weitere schwerwiegende Komplikation des NS ist die Hyperkoagulabilität mit

nachfolgender arterieller oder venöser Thrombose. Addis (1) berichtete als erster von

dieser Tatsache. Besonders häufig kommt es bei Patienten zu Thrombosen, die nicht auf

die Therapie ansprechen, oder, wenn eine massive Diurese mit Kortikosteroiden oder

Diuretika in Gang gesetzt wird.

Die Abnormalität der Blutkoagulation und Fibrinolyse bei Patienten mit NS zeigt ein

komplexes Bild, mit Mangel an vielen Faktoren aufgrund eines Verlustes über den Harn

und Aktivierung einiger Faktoren (2). Wie es zur Aktivierung dieser Faktoren kommt, ist

unklar.

Häufige klinische Befunde sind ein erhöhtes Beta-Thromboglobulin und eine verminderte

Plättchenlebensdauer mit vermindertem Antithrombin-III-Spiegel und niedrigem

Plasminogen (58). Es kann ebenso zu einer Erhöhung der Thrombozyten bis auf

1Mill./mm³ kommen (62).

Häufige Lokalisationen der Thrombosen sind Nierenvenen, Vena cava inferior sowie

nachfolgende Lungenembolien; auf der arteriellen Seite sind häufig Lungen-, Koronar-

und Mesenterialgefäße betroffen (58,62).

Nephrotische Krisen treten im Verlauf der Krankheitsentwicklung relativ häufig auf.

Dabei kommt es zu einer akuten Verschlechterung des Allgemeinzustandes mit Fieber,

Bauchschmerzen, Meteorismus, Erbrechen und Somnolenz (62). Es kann auch selten zu

einem akuten Nierenversagen kommen, das normalerweise reversibel ist (58,68). Ursache

sind oft Elektrolyt- und Volumenstörungen, die sowohl im Schub der Erkrankung (oft

noch vor Beginn der Ödeme) als auch beim Einsetzen der verstärkten Diurese auftreten

können. Es kommt zu Hyponatriämie mit Hypovolämie, Oligurie bis zur Anurie,

Hypokaliämie mit metabolischer Alkalose, Hypocalziämie mit gelegentlicher Tetanie

(62).

Neben einem niedrigen Calziumspiegel ist auch Vitamin D durch eine Erniedrigung des

Transportproteins vermindert (58).

44

Ebenso kommt es durch vermindertes Thyreoidbindendes Globulin (TBG) zu erniedrigten

T3/T4- Spiegeln; allerdings ist das Thyreoidea-Stimulierende Hormon (TSH) normal, und

somit sind die meisten Patienten euthyreot (58).

Die vorliegende Arbeit zeigt, daß immerhin 15% aller Patienten ernsthafte

Komplikationen ihres NS erlitten hatten. Die größten Anteile hatten thromboembolische

Komplikationen sowie schwere Infektionen. Es wird deutlich, daß eine schnell

einsetzende und hochpotente Therapie notwendig ist, um dem Verlust von Extremitäten

bis hin zum Tod des Patienten vorzubeugen; gerade Patienten mit häufigen Rezidiven

unterliegen einer höheren Wahrscheinlichkeit für Komplikationen.

4.8 Persistierende Nebenwirkungen der Therapie

Bei Kindern mit häufigen Rezidiven und damit verbundener häufiger Steroidmedikation

sind persistierende Nebenwirkungen dieser Therapie beschrieben worden (31,42,44). 34%

der Patienten in vorliegender Studie erlitten eine dieser Nebenwirkungen; vor allem traten

Osteoporose, eine Cataract, arterielle Hypertension oder Minderwuchs auf. Es ist nicht

klar, ob die arterielle Hypertension durch die Steroidtherapie oder durch das nephrotische

Syndrom selbst (43) verursacht werden. Wahrscheinlich wurden nicht alle

Nebenwirkungen in den Krankenakten dokumentiert; bei genauerer Erhebung ist jedoch

nicht von bedeutenden Änderungen der Anzahl der Nebenwirkungen auszugehen.

Bezüglich der Toxizität einer Zytostatikatherapie des NS gibt es mehrere

Veröffentlichungen (18,19,27,28,32,34,41,45,55,56,60). Einige Autoren berichten vom

Auftreten einer akuten nonlymphoblastischen Leukämie (ANLL) nach hochdosierter

zytostatischer Therapie (19,32,50,60). Oft erhielten die Patienten eine zytostatische

Therapie über mehr als drei Jahre (19,50); 3-5 Jahre nach Diagnose der Grundkrankheit

entwickelte sich die akute Leukämie. Alle Autoren warnen vor unkritischem und

längerfristigem Zytostatika-Einsatz bei Patienten mit nicht akut lebensbedrohlichen oder

nicht-malignen Erkrankungen (19,32,50).

Das Auftreten einer Gonadentoxizität nach Chlorambucilgabe ist bekannt (18,34,41).

Callies et al. (18) untersuchten die Keimdrüsenfunktion Jugendlicher mit SANS und

Chlorambucilbehandlung; über die Hälfte der männlichen Patienten hatte eine

Azoospermie. Guesry et al. (34) mußte sogar bei 17 von 21 männlichen Patienten eine

Azoospermie feststellen. Allerdings scheint die Keimdrüsenschädigung dosisabhängig zu

sein (18): die toxische kumulative Dosis liegt bei 7-10mg/kg KG (41). Bei weiblichen

Patienten kam es zu keinerlei Beeinträchtigung der äußeren Geschlechtsmerkmals-

entwicklung nach Chloram-buciltherapie; eine Abnormalität der Ovarfunktion konnte

allerdings nicht ausgeschlossen werden (18).

45

Cyclophosphamid besitzt ebenfalls keimdrüsenschädigende Potenz (27,28,45,55,56). Es

kommt zu FSH(Follikelstimulierendes Hormon)-Spiegelerhöhungen, spermatogenen

Dysfunktionen bis zur dauerhaften Azoospermie (27,28,55). Der FSH-Anstieg scheint mit

dem Grad der Keimdrüsenschädigung zu korrespondieren. Es kam nicht zu einer

verminderten Ausprägung der sekundären Geschlechtsmerkmale (28).

Der Grad der Schädigung nach Cyclophosphamidtherapie ist sowohl abhängig von der

Dosis (kumulative Dosis: >300 mg/kg KG) als auch davon, ob die Therapie vor oder

während der Pubertät (stärkere Toxizität) stattfand (55).

Obwohl aus vorhergehenden Studien ersichtlich ist, daß Cyclophosphamid auch

ovariellen Schaden anrichten kann (28), kam es bei weiblichen Patienten nicht zu

menstruellen Dysfunktionen (45) oder Sterilität (55).

In der vorliegenden Studie kam es bei 7 Patienten zu einer Pubertas tarda bzw. einer

Gonadentoxizität. Allerdings muß auch hier davon ausgegangen werden, daß die

tatsächliche Anzahl der Schädigungen durch eine zytostatische Therapie höher ist: zum

einen wurden nicht alle Nebenwirkungen dokumentiert, andererseits wurde nicht in allen

Fällen ein Spermiogramm veranlaßt.

Die Geschlechtsreife (nach Tanner) der Kinder mit häufigen Rezidiven wurde in dieser

Studie zu einem großen Teil dokumentiert. 5 von 30 untersuchten Mädchen lagen in der

Entwicklung der Scham- und Brustbehaarung unterhalb der 3er Perzentile. Bezüglich des

Alters bei Menarche ließ sich eine leichte zeitliche Verzögerung der Entwicklung im Ver-

gleich zur Normalverteilung feststellen.

Bei der Entwicklung der Schambehaarung und des Penis lagen 5 von 56 untersuchten

Jungen unterhalb der 3er Perzentile. Die 4 dokumentierten Spermiogramme zeigten bei

allen Patienten eine gestörte Fertilität.

Obwohl also die meisten Kinder dieser Studie nach anerkannten Therapieschemata

behandelt wurden (5,6,8), ist die Gefahr der Entwicklungsverzögerung und der

Gonadentoxizität nicht zu gering zu werten.

46

4.9 Nierenbiopsie

Eine Nierenbiopsie war nicht Bedingung zur Aufnahme der Patienten in diese Studie. Bei

87% der Patienten ist eine Biopsie durchgeführt worden, davon hatten 80% bei der zuletzt

erfolgten Nierenbiopsie histologisch ein MCNS. Bei nur 2 Patienten entwickelte sich im

Laufe der Erkrankung eine Steroidresistenz; das wiederholte Ansprechen auf Steroide bei

jeder erneuten Rezidivtherapie spricht für die Annahme, daß bei dem allergrößten Anteil

auch der nicht biopsierten Patienten histologisch ein MCNS vorlag. Bei Patienten mit

nephrotischem Syndrom und einer anderen histologischen Diagnose als MCNS

entwickelt sich häufiger eine Steroidresistenz.

Dem idiopathischen nephrotischen Syndrom können histologisch sowohl ein MCNS als

auch eine fokal-sklerosierende Glomerulosklerose (FSGS) sowie eine membranopro-

liferative Glomerulonephritis (MPGN) und eine membranöse Glomerulonephritis (MGN)

zugrunde liegen (36,37,49).Während Patienten mit MCNS die beste Prognose aufwiesen

bei auch nach Jahren unverändert guter Nierenfunktion, traten bei Patienten mit FSGS

und MPGN zu 38% und 41% ein chronisches Nierenversagen auf oder die Patienten

verstarben. Die Prognose für Patienten mit MGN war mittelmäßig, und für jüngere

Kinder besser als für ältere (25). Lichtig et al. (47) sprechen sich dafür aus, daß es sowohl

pathologisch als auch prognostisch ein kontinuierliches Spektrum der Erkrankung gibt.

Bei 33 Kindern wurden histologisch sowohl reine MCNS, schwerste FSGS sowie

Zwischenstadien festgestellt, die nur schwer entweder einer schweren Form der MCNS

oder einer milden Form der FSGS zuzuordnen waren. Es gab keine signifikanten

prognostischen Unterschiede zwischen den Gruppen mit schwerer MCNS und leichter

FSGS.

Tejani et al. konnten den Übergang von MCNS auf FSGS bei 15 von 33 Patienten im

Laufe ihrer Erkrankung zeigen (71,72,73). Bei 4 Patienten in der vorliegenden Studie, die

je 2 Biopsien erhielten, ergab sich eine Abweichung zwischen vorausgegangener und

zuletzt erfolgter Biopsie: 3 Patienten hatten erst ein MCNS, in der zweiten Biopsie eine

FSGS; da bei einer fokalen Sklerose nicht alle Glomeruli verändert sind, wurden hier bei

der ersten Biopsie möglicherweise gesunde Anteile getroffen. Bei einem Patienten wurde

erst ein FSGS-Verdacht geäußert, in der zweiten Biopsie wurde ein MCNS diagnostiziert.

Die histologische Diagnose ist ein wichtiges prognostisches Kriterium für Patienten mit

NS. Bei häufigen Rezidiven und vor einer ersten zytostatischen Therapie und bei

Auftreten von häufigen Rezidiven nach einer zytostatischen Therapie sollte eine erneute

Nierenbiopsie durchgeführt werden, um das MCNS zu beweisen und um den Übergang in

andere Glomerulopathien auszuschließen.

47

4.10 Wachstum und Adipositas

Wachstum und Adipositas sind wichtige Überwachungsparameter bei Kontrolluntersuch-

ungen chronisch kranker Kinder. Unter intensiver Steroidtherapie sind Kinder mit

häufigen Rezidiven besonders gefährdet in ihrem Längenwachstum zurückzubleiben (44).

Polito et al. (57) berichteten, daß eine Behandlung mit alternierenden Prednison-Gaben

auch über 1 Jahr zu keiner Wachstumsbeeinträchtigung führt. Da das Wachstum zum

Zeitpunkt einer Steroidtherapie unterdrückt ist, kann eine längere Therapiepause eine

beschleunigte Größenzunahme bewirken (29). Deshalb erscheint eine zytostatische

Therapie gerade bei den Kindern angebracht, die aufgrund häufiger Rezidive und damit

verbundener Steroidtherapie mit ihrem Wachstum zurückzubleiben zu drohen. Diese

Steroidpause birgt die Chance mit dem Längenwachstum aufzuholen (54).

Die Kinder in der vorliegenden Studie hatten eine normale Größenwachstumsverteilung

während der letzten Kontrolluntersuchung; keiner der Patienten war wesentlich mit dem

Wachstum zurückgeblieben.

Bezüglich des Gewichts der Patienten während der letzten Kontrolluntersuchung ergab

sich eine annähernd normale Verteilung. Allerdings waren 13% der männlichen und 8%

der weiblichen Patienten oberhalb der 97er Perzentile. Ob dieses Ergebnis

ernährungsbedingt ist oder als persistierende Nebenwirkung zu werten ist, läßt sich nicht

eindeutig erkennen. Immerhin wurde bei 13% der Patienten eine Adipositas festgestellt.

4.11 Knochenwachstum

Bei 61% aller Patienten lagen Röntgenuntersuchungen zur Bestimmung des

Knochenalters und Befundung von Osteoporose vor. Dabei konnte bei den meisten

Patienten eine Differenz zwischen dem Skelettalter und dem chronologischen Alter

festgestellt werden. Allerdings ist dieser Unterschied nicht sehr groß; zudem muß

bemerkt werden, daß die Röntgenuntersuchungen in den meisten Fällen nicht zum

Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung stattfanden, sondern in den Zeiträumen

intensiver Steroidtherapien. Ob eine Knochenwachstumsverzögerung zum letzten

Kontrollzeitpunkt vorlag, ist zumindest fraglich. Immerhin waren die Differenzen ein

Maß für Steroidtoxizität und somit ein Entscheidungskriterium für anstehende

zytostatische Therapien.

48

4.12 Blutdruck

Bei Langzeituntersuchungen von Lewis et al. (46) konnte an 63 Kindern festgestellt wer-

den, daß Patienten mit NS bei histologischer Diagnose eines MCNS einen normalen Blut-

druck im gesamten Verlauf der Erkrankung aufwiesen (46). Diese Befunde wurden durch

die vorliegende Studie an 125 Kindern bestätigt. Die Untersuchung des Blutdrucks bei

132 Patienten mit initialem Auftreten des MCNS ergab vor Therapie bei 30% einen

diastolischen Blutdruck oberhalb der 90er Perzentile und nach Ende der

Prednisontherapie bei 38% einen Blutdruck oberhalb der 90er Perzentile. 6 Monate nach

Therapieende hatten noch 20%einen diastolischen Blutdruck über der 90er Perzentile

nach der Task Force Studie (Ehrich: persönliche Mitteilung). Küster et al. (43)

untersuchten den Blutdruck bei Kindern mit MCNS während des akuten nephrotischem

Syndroms. Vor der Steroidtherapie wurde bei 95% der Kinder ein Bluthochdruck (> 95er

Perzentile) festgestellt, nach kompletter Remission sank der Anteil hypertoner Kinder auf

19%. Bluthochdruck ist - unabhängig von einer Steroidtherapie – eine häufige

Begleiterscheinung eines nephrotischen Syndroms bei Glomerulonephritiden(43).

Patienten mit NS und FSGS hatten häufig einen Bluthochdruck (48,66,83).

In der vorliegenden Studie hatten 9% der Patienten einen systolischen Blutdruck oberhalb

des oberen Normwertes (> 95er Perzentile). Da 86% der Patienten in Remission waren,

entspricht dies den Angaben von Küster et al. (43): Patienten in Remission hatten einen

normalen Blutdruck, während es im Rezidiv häufig zu Blutdruckerhöhungen kam.

Warum der Blutdruck in der ödematösen Phase des Nephroserezidivs ansteigt, ist nicht

ganz klar. Bei den meisten nephrotischen Patienten kommt es zu Hypervolämie und Akti-

vierung von Druckrezeptor-Stimulatoren unbekannter Ursache (43). Sofort nach

Anbehandlung des NS mit Steroiden sinkt der Blutdruck bei den meisten Patienten mit

MCNS (43).

4.13 Laborparameter

Patienten mit MCNS bei NS zeigten in Remission auch nach Jahren der Erkrankung

normale Laborparameter bezüglich der Funktion von Nieren, Leber, Fettstoffwechsel und

Immunsystem (42). In der Regel entwickelten die Patienten keine Niereninsuffizienz

(10). Dies konnte durch die vorliegende Studie bestätigt werden.

Während eines Rezidivs kommt es zu Proteinurie, Hypoalbuminämie (und damit

verbundener Erniedrigung des Gesamteiweißes), Hypercholesterinämie und

Hypertriglyceridämie (83). Zugleich sind die Alpha-2-Globuline erhöht (48).

Zu einer Hypoalbuminämie kommt es durch eine verminderte Anionendichte in der

Basalmembran der Glomeruli; dadurch tritt eine verstärkte Durchlässigkeit für das

negativ geladene Albumin auf (63).

49

Warum es zu Veränderungen im Lipidstoffwechsel und zum Anstieg von Alpha-2-Globu-

linen kommt, ist nicht eindeutig geklärt. Möglicherweise spielen auch hier pathoimmuno-

logische Gründe eine Rolle (64).

4.14 Schlußfolgerung und Ausblick

Die vorliegende Arbeit testete das Verhalten pädiatrischer Nephrologen: führt

eine problematische und langandauernde Erkrankung wie das häufig rezidivierende

nephrotische Syndrom zum Verlassen empfohlener Therapieschemata? Werden

Kinderärzte aufgrund mangelnder Geduld oder Druck von Seiten der Eltern zum

Experimentieren verleitet? Diese Studie konnte zeigen, daß trotz aller Chronizität

wiederkehrender Krankheitsschübe die Variationen der Therapien gering waren, mithin

also ein hoher Grad an Standardisierung erreicht wurde. Dieser war und ist nötig, um

Vergleiche der Patienten zu ermöglichen.

In dieser Studie verstarben nur sehr wenige Patienten im Laufe der Erkrankung,

trotz häufiger Rezidive und damit erhöhtem Risiko an ernsthaften Komplikationen. Dies

bestätigt die gute Prognose des MCNS bei adäquater Therapie.

Weiterhin konnte bestätigt werden, daß die Therapie mit Cyclophosphamid einen

großen Durchbruch darstellte: hierdurch wurde den Kindern die Chance gegeben sowohl

mit dem Längenwachstum aufzuholen als auch längerfristige Remissionen zu erzielen.

Leider fehlten ausreichende Daten über die Fertilität nach Zytostatikatherapie, besonders

über Jungen mit mehreren zytostatischen Gaben. Eine weitergehende Untersuchung

bezüglich der Steroid- und Zytostatikatherapie wäre wünschenswert, da dies durch die

vorliegende Studie nicht hinreichend geklärt werden konnte.

Ebenso muß die Frage offen bleiben, wie Kinder mit häufigen Rezidiven

und/oder Steroidabhängigkeit frühzeitig erkannt werden, um sie schnell einer intensiven

Therapie zuführen zu können.

Abschließend läßt sich sagen, daß sich die von der APN empfohlenen

Therapieschemata bewährt haben. Daraus ergibt sich folgende Therapieempfehlung bei

Kindern mit MCNS (Abb. 24):

Bei Erstmanifestation eines NS sollte eine Standard-Initialtherapie, bei einem ersten

Rezidiv eine Standard-Rezidivtherapie erfolgen. Treten danach seltene Folgerezidive auf,

ist die Standard-Rezidivtherapie erneut zu verabfolgen; bei häufigen Rezidiven ist eine

Nierenbiopsie zur Bestätigung des MCNS angezeigt. Kommt es zu häufigen Rezidiven

ohne Steroidabhängigkeit (HRNS), sollte eine 8 - 12wöchige Cyclophosphamidtherapie,

bei Steroidabhängigkeit (SANS) auf jeden Fall eine 12wöchige Cyclophosphamidtherapie

folgen. Treten danach nur selten Rezidive auf, reicht eine Standard-Steroid-

Rezidivtherapie aus. Wenn es jedoch erneut zu häufigen Rezidiven mit Steroidtoxizität

kommt, sollte eine zweite Nierenbiopsie das MCNS erneut bestätigen. Danach wäre eine

50

Cyclosporin-A-Therapie über 6 Monate anzuschließen. Folgen dieser Behandlung seltene

Rezidive, reicht eine Standard-Steroid-Rezidivtherapie aus; bei erneutem Auftreten von

häufigen Rezidiven ist eine Cyclosporin-A-Therapie über 5 Jahre möglich. Allerdings

liegen hierzu noch keine Langzeituntersuchungen vor.

51

Erstmanifestation

Erstes Rezidiv

seltene Folgerezidive häufige Rezidive NIERENBIOPSIE

häufige Rezidive ohne häufige Rezidive mit Steroidabhängigkeit Steroidabhängigkeit

(HRNS) (SANS) seltene Folgerezidive häufige Rezidive mit Steroidtoxizität

NIERENBIOPSIE

seltene Folgerezidive häufige Rezidive

Abbildung 24: Therapieempfehlung bei Patienten mit MCNS

Standard-Initialtherapie

Standard-Rezidivtherapie


8-12 Wochen Cyclo-phosphamid

12 Wochen Cyclo-phosphamid


Cyclosporin A für 6 Monate

Standard-Rezidivtherapie Cyclosporin A für 5 Jahre

52

5. Zusammenfassung

In dieser Studie wurden 125 Kinder mit häufigen Rezidiven eines idiopathischen und

steroidsensiblen nephrotischen Syndroms aus 19 pädiatrisch-nephrologischen Zentren

über eine mittlere Beobachtungszeit von 10 Jahren, mindestens jedoch 5 Jahre,

retrospektiv verfolgt. 80% aller Patienten hatten histologisch ein minimal change

nephrotic syndrome (MCNS), 3% hatte eine mesangioproliferative Glomerulonephritis,

1% hatte eine fokal-global sklerosierende Glomerulonephritis (FGSGN) und 1% eine

fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS); bei 2% der Patienten ließ sich nach der

Biopsie kein Befundergebnis erheben. 13% der Patienten wurden nicht biopsiert. Das

mittlere Alter zu Beginn des nephrotischen Syndroms betrug 5,1 Jahre, der mittlere

Zeitraum des Auftretens von häufigen Rezidiven betrug 1,7 Jahre nach Erstmanifestation.

68% der Patienten entwickelten eine Steroidabhängigkeit, der mittlere Zeitraum des

Auftretens einer Steroidabhängigkeit nach Erstmanifestation betrug 1,6 Jahre. Die

mittlere Dauer des Auftretens von Nephroserezidiven betrug 7 Jahre. 35% der Patienten

erlitten weniger als 11 Rezidive, 32% erlitten 11-20 Rezidive und 33% mehr als 20

Rezidive seit Erstmanifestation. In den letzten 12 Beobachtungsmonaten waren 65% aller

Patienten rezidivfrei.

Eine Standard-Prednison-Initialtherapie erhielten 50% der Patienten, 74% der Patienten

wurden ein- oder mehrmals mit einer Standard-Prednison-Rezidivtherapie behandelt.

76% von 125 Patienten erhielten zytotoxische Therapien. Von allen Patienten mit

zytotoxischen Therapien erhielten 59% einmalig, 4% zweimalig und 1% dreimalig

Cyclophosphamid; 36% aller Patienten mit zytotoxischer Therapie erhielten einmalig

Chlorambucil, 2% zweimalig und 1% dreimalig. 2%bekamen Ifosfamid, bei einem

Patienten war die genaue Zytostatikamedikation nicht mehr zu ermitteln.

Persistierende Nebenwirkungen der Steroidtherapie erlitten 34% der Patienten in Form

von Osteoporose, Cataract, arterieller Hypertension, Minderwuchs, Adipositas, Striae,

Cushingoid, aggressivem Verhalten und Akne. Keiner der Patienten erlitt einen Diabetes

mellitus oder ein Glaukom. Bei 7 Patienten war eine persistierende Nebenwirkung der

Zytostatikatherapie dokumentiert; in 4 Fällen kam es zu einer Pubertas tarda, in 3 Fällen

trat eine Gonadentoxizität auf. Keiner der Patienten verstarb aufgrund des nephrotischen

Syndroms, 2 Patienten verstarben aufgrund extrarenaler Ursachen.

Zum Zeitpunkt der letzten Kontrolluntersuchung waren 86% aller Patienten in Remission.

Keiner der Patienten war während der letzten Kontrolluntersuchung mit dem Wachstum

zurückgeblieben, bei 13% der Patienten wurde eine Adipositas festgestellt. Von 30 unter-

suchten Patientinnen lagen 4 bezüglich ihrer Brust- und Schambehaarung unterhalb der

3er Perzentile. Von 16 männlichen Patienten lagen 5 bezüglich der Penisentwicklung

unterhalb der 3er Perzentile; von 4 untersuchten Patienten hatten alle 4 eine gestörte

Fertilität im Spermiogramm. Ein weiblicher und ein männlicher Patient, die im Laufe

ihrer Erkrankung zytostatisch behandelt worden waren, haben mittlerweile eigene Kinder.

53

Keiner der Patienten entwickelte eine Niereninsuffizienz.

Das häufig rezidivierende nephrotische Syndrom mit und ohne Steroidabhängigkeit ist

ein therapeutisches Problem. Die Erkrankung führt zwar nicht zu Nierenversagen oder

zum Tod, aber aufgrund der häufigen Rezidive und der daraus erforderlichen Therapien

kommt es zu passageren Steroidnebenwirkungen und zu bleibenden

Zytostatikanebenwirkungen. Die wiederholten Therapiekurse mit Cyclophosphamid oder

Chlorambucil können nicht empfohlen werden. Stattdessen sollte bei Kindern mit häufig

rezidivierendem nephrotischem Syndrom mit und ohne Steroidabhängigkeit und häufigen

Rezidiven auch nach einer Zytostatikatherapie eine anschließende Dauertherapie mit

Cyclosporin A erfolgen; allerdings fehlen hierzu noch Langzeituntersuchungen.

54

6. LITERATURVERZEICHNIS

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61

7. VERWENDETE ABKÜRZUNGEN

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langzeitverlÄufe bei kindern mit hÄufig … · bei kindern, die nach einer zytotoxischen therapie...

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