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EJERCICIOS CLINICOS

LACTANTE CON OBESIDAD SEVERA E HIPOCALCEMIA

Dres. M. Amaya*, J. Rosa*, M. Idoyaga Molina**, G. Rampi**, P. Wilkison**, C. Marin**, G. Viterbo***

CASO CLINICOPaciente de 1 año y 2 meses de vida, con diag-

nóstico previo de síndrome genético no caracteri-zado, hipotiroidismo congénito, obesidad y retraso global del desarrollo en seguimiento en Hospital Pediátrico “Federico Falcón” de la localidad de Del Viso, Pilar. Ingresa a nuestro hospital para valora-ción multidisciplinaria en Hospital de Día Polivalen-te. Además, presentaba dificultad respiratoria leve con hipoxemia y síndrome de apneas obstructivas del sueño (SAOS) que requería de monitoreo para estudio.

Antecedentes PersonalesSe trata de una lactante producto de un emba-

razo controlado adecuadamente y con serologías maternas negativas. RNPT (37 semanas) / PAEG (3000 gramos). Su madre no presentaba antece-dentes de hipertensión ni diabetes durante la ges-tación. La Prueba de Pesquisa Neonatal fue reali-zada en dos oportunidades con resultado normal, al igual que el fondo de ojos. Durante el período neonatal presentó diagnóstico de ductus arterioso permeable que fue corregido quirúrgicamente. Fue hospitalizada a los 25 días de vida por pausa res-piratoria y cianosis, y prentaba múltiples episodios de obstrucción bronquial de manejo ambulatorio. Por sospecha de fibrosis quística fue estudiada en su ciudad de origen con dos test del sudor con re-

* Servicio de Clínica.Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.** Servicio de Clínica.Hospital Pediátrico “Federico Falcón” Pilar. Provincia de Buenos Aires.*** Servicio de Endocrinología.Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

sultados no concluyentes y estudio molecular que descartó la enfermedad (50 mutaciones totales).

Al momento de la valoración recibía tratamiento con levotiroxina diaria por perfil tiroideo con hor-monas tiroideas periféricas con dosaje bajo; labo-ratorio realizado en contexto de estudio por mal progreso estatural. Presentaba vacunas completas según calendario.

Antecedentes AlimentariosLa madre refería incremento significativo de

peso desde los cuatro meses de vida, habiendo recibido lactancia materna exclusiva hasta ese tiempo e introduciendo posteriormente fórmula de complemento y dieta para edad. Al interrogatorio dirigido, tomaba más de seis veces pecho materno al día.

Antecedentes neuromadurativosSostén cefálico a los 4 meses, sedestación a

los 10 meses. Al momento de la internación no había iniciado la marcha. Lenguaje: dos a tres palabras.

Examen FísicoSe encontraba en buen estado general, normo-

hidratada. Presentaba facies redondeada tipo luna llena, cuello corto, mejillas prominentes, puente nasal ancho y narinas antevertidas. Macrocefalia. Hipoplasia dental. Impresionaba hemihipertrofia derecha y braquidactilia (dedos desproporciona-damente cortos en manos) Figura 1. Abdomen blando, depresible, globoso; se palpaban cuatro nódulos pequeños y duros en región abdominal. El tono y la fuerza muscular se encontraban con-servados, al igual que la sedestación.

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Taquipneica (FR 45) y Taquicárdica (FC 140), Sat 02 90%

Antropometría al ingreso: Peso: 17,5 kg (Z +7)Talla: 77,7 cm (Z 0,4)IMC: 30 kg/m2 Adecuación peso para la talla: 188%.

En base a los antecedentes y examen físico:

n ¿Qué diagnósticos podemos considerar ini-cialmente respecto a la enfermedad de base?

En primer lugar el Síndrome de Beckwith-Wie-demann, siendo ésta la entidad genética de so-brecrecimiento más frecuente, con una incidencia aproximada de 1 en 10.000 - 13.700 nacimientos. Presentaba a favor la macrosomía y crecimiento posnatal excesivo. Sin embargo, no había antece-dente de hipoglucemias durante el periodo neona-tal, hipotonía y/o macroglosia. En los pabellones auriculares no se constataron alteraciones como están descriptas característicamente en esta en-tidad y finalmente no presentaba visceromegalias ni defectos de la pared abdominal.

Otra rara entidad que podía corresponderse clínicamente con nuestro caso es el Síndrome del bebé Michelin por la obesidad severa, los pliegues cutáneos profundos, circunferenciales y simétricos, y el retraso global del desarrollo. Dentro de las dismorfias no se hallaba el hipertelorismo, blefa-rofimosis (párpados anormalmente estrechos en sentido horizontal) ni pabellones auriculares hiper-plegados. Además no tenía hiperlaxitud articular ni filtrum largo como se describe en la bibliografía.

n ¿Qué estudios complementarios solicitaría y qué interconsultas realizaría inicialmente?

En primer lugar era necesario abordar el as-pecto respiratorio que condicionaba hipoxemia y motivó la internación de la paciente.

La radiografía de tórax evidenciaba infiltrado intersticial bilateral inespecífico, sin evidencia de consolidación ni atelectasias.

Se solicitó valoración por Neumonología reali-zándose en primer término oximetría nocturna (re-gistrándose valores de 88-89%) Evolucionó con hipoxemia diurna y durante el sueño, evidenciada luego en estudio polisomnográfico. Se interpretó como hipoxemia persistente debido a componente parenquimatoso, probablemente secundario a in-juria postviral, y SAOS moderado por su obesidad morbida, sin hipoventilación asociada ya que los valores de CO2 se encontraban conservados.

Se realizó ecografía de glándula tiroides y ab-domen con resultado normal. Ecocardiograma que informó foramen oval permeable (FOP) mínimo.

Debido a la presencia de nódulos palpables en pared abdominal se valoró con ecografía de par-tes blandas, visualizándose imágenes nodulares ubicadas en tejido celular subcutáneo sin paredes propias, con sombra acústica posterior aproxima-damente 4 mm. Se completó estudio con biopsia de nódulos abdominales: tejido óseo maduro en dermis reticular profunda compatible con osteoma cutis.

Se solicitó laboratorio completo luego de evi-denciar calcificaciones subcutáneas dentro de parámetros normales, a excepción de parathor-mona (PTH) elevada en 250 UI/L (valor normal de referencia de este laboratorio desde 20 UI/L), con valores de calcio y fósforo normales. Tampoco presentaba alteraciones de la función renal que explique el aumento secundario de PTH.

Debido al incremento progresivo de peso se realizó resonancia magnética de encéfalo para descartar causas tumorales, si bien poco frecuen-tes e improbables ya que la niña no presentaba manifestaciones clínicas de hipertensión endo-craneana ni hidrolectrolíticas asociadas. Se halló aumento difuso y simétrico del espesor óseo de la calota a nivel temporal y frontal basal como así del hueso esfenoidal, el cual configuraba una silla turca pequeña.

Se solicitó además valoración por Nutrición y Genética.

n ¿Qué conductas terapéuticas iniciales tomaría?

Se indicó oxigenoterapia permanente. Se deli-nearon en conjunto con Servicio de Nutrición pau-tas de organización alimentaria, fraccionamiento de las tomas de pecho materno, estimulación de

Figura 1: Braquidactilia (dedos desproporcionadamente cortos en manos).

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la deglución e incorporación de semisólidos para adecuar aporte calórico y no perpetuar aumento exponencial de peso. Es preciso remarcar que en lactantes no está indicada la restricción calórica, pero sí su adecuación al requerimiento calórico por edad (CDR: cantidad diaria recomendada)

Fue valorada por Servicio de Genética quienes confirman fenotipo “tipo Albright” por tratarse de una paciente con obesidad, braquidactilia, hipoti-roidismo, osteoma cutis e incremento de parathor-mona.

Se repite laboratorio para confirmar valores pre-vios y estado nutricional, luego de 15 días de inter-nación, evidenciándose hipocalcemia (7,4 mg/dL), hipofosfatemia (3,8 mg/dL), PTH elevada, fosfata-sa alcalina (FAL) 109 UI/L (valor normal: 108-317 UI/L) e hipovitaminosis D: 15 ng/mL (valor normal: mayor a 20 ng/mL).

n ¿Cuál es el diagnóstico más probable y cómo se explican los valores inicialmente normales de calcio y fósforo séricos?

Luego de dos semanas de internación y valo-ración multidisciplinaria se arriba al diagnóstico clínico de pseudohipoparatiroismo con fenotipo Albright. A favor, presentaba obesidad de inicio precoz, facies redondeada con las demás dismor-fias descriptas y la presencia de calcificaciones subcutáneas abdominales confirmadas por anato-mía patológica.

En contra de este diagnóstico no presentaba al momento de la internación historia de hipocalcemia e hipofosfatemia.

Es evaluada por Endocrinología por presentar fenotipo tipo Albright. El laboratorio presentaba

PTH elevada, con perfil fosfocálcico inicialmente dentro de parámetros normales. Luego de la dismi-nución de la lactancia que brindaba aportes signifi-cativos de calcio y fósforo, desarrolla finalmente la hipocalcemia. Por lo antedicho, se asume cuadro clínico compatible con pseudohipoparatiroidismo.

Se inicia tratamiento con carbonato de calcio y calcitriol, normalizandose valores de laboratorio. Figura 2.

Figura 2: Paciente con fenotipo Albright.

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OSTEODISTROFIA HEREDITARIA DE ALBRIGHT

En 1942, Albright y col. describieron por primera vez al pseudohipoparatiroidismo como la existencia de hipocalcemia e hiperfosfatemia asociadas a resistencia tisular de hormona paratiroidea (PTH), en presencia de función renal normal.

Los primeros síntomas que deben hacernos pensar en esta entidad con gran variabilidad clínica son la presencia de osificaciones subcutáneas, braquidactilia, la obesidad de inicio precoz, cara re-dondeada y baja talla, con la característica adicional de retraso del desarrollo intelectual, es decir, signos clínicos conocidos con el nombre de fenotipo Albright (OHA). A lo largo del tiempo es importante detectar la posible aparición de resistencia a la PTH y a otras hormonas de manera concomitante, siendo las más frecuente la resistencia a la hormona estimulante de tiroides (TSH).

EtiologíaEsta entidad conocida también con el nombre de Pseudohipoparatiroismo (PHP) 1A, se definió

inicialmente como la asociación de resistencia a múltiples hormonas, el fenotipo peculiar descripto y actividad de Gs alfa disminuida. Se describe la existencia de una mutación en esta subunidad alfa en el receptor proteico G, el cual en su normal funcionamiento una vez que se activa al unirse a cual-quiera de las hormonas mencionadas, desencadena la activación del adenilato ciclasa y la síntesis intracelular de AMP cíclico, logrando así el efecto definitivo de dichas hormonas.

En nuestro paciente se planteó como diagnóstico diferencial inicial el pseudo-PHP (PPHP) se definió como la existencia de fenotipo Albright, con actividad Gs alfa disminuida, en ausencia de resistencia de PTH. La presencia de osificaciones ectópicas es frecuente en estos pacientes e incluso puede existir resistencia leve de PTH y TSH.

Principales características clínicas El diagnóstico en la etapa pediátrica puede ser difícil o puede existir un retraso en el mismo,

debido a que no todos los signos clínicos están presentes desde el inicio. La obesidad suele estar presente de manera precoz, así como la macrocefalia relativa por la baja talla y el retraso cognitivo. Las osificaciones ectópicas y la braquidactilia suelen parecer tardíamente.

La obesidad parece ser la consecuencia de una combinación entre hiperfagia y gasto energético en reposo disminuido. Conforme su edad progresa la hiperfagia disminuye y el gasto se ajusta a la normalidad, por lo que la obesidad suele ser menos marcada en la etapa adulta.

Se han reportado problemas del aprendizaje e incidencia aumentada de manifestaciones psiquiá-tricas que pudieran ser consecuencia de la hipocalcemia mantenida durante largo tiempo.

Las primeras alteraciones bioquímicas en observarse son la elevación de la PTH y de la fosfatemia, seguidas por la hipocalcemia (con hipocalciuria y niveles normales o bajos de calcitriol), de instauración progresiva. Los síntomas de hipocalcemia originan las manifestaciones clínicas más significativas, pudiéndose intensificarse durante los periodos de aceleración del crecimiento: como los primeros dos años de vida y la pubertad.

Diagnóstico molecular El PHP 1A se debe a mutaciones inactivantes en el alelo materno del gen GNAS. Cuando la

mutación es trasmitida por el alelo paterno se origina un pseudohipoparatiroidismo con ausencia de alteraciones bioquímicas, ya que el gen GNAS se expresa a partir del alelo materno en los tejidos donde actúan las hormonas.

Lo más común es que los pacientes se diagnostiquen por algunas de las características del fenotipo de la OHA (principalmente obesidad de inicio precoz y/o baja talla) y por la presencia de las mismas se realice el estudio molecular, incluyendo el análisis de la secuencia, el estado de metilación y la presencia de alteraciones en el número de copias del locus GNAS.

Una vez identificada la mutación, cuando sea posible, debe determinarse el origen parental, ya que se ha reportado también mutación de novo.

En las otras variantes de PHP, donde no presentan el fenotipo Albright, por lo general se realiza-rá el diagnostico debido a los síntomas causados por la hipocalcemia, y deberá iniciarse el estudio molecular por la determinación del estado de metilación del locus GNAS.

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TratamientoEl tratamiento de esta entidad clínica es interdisciplinario y tiene como eje el tratamiento de las

consecuencias de las resistencias hormonales, como el aporte de calcio, vitamina D y calcitriol evi-tando los síntomas que se originan por carencia de las mismas y suprimen la PTH. De esta manera, se previenen las lesiones óseas derivadas de su valor elevado en sangre. En los casos en los que se requiera, deberán sustituirse otras deficiencias como la de hormona tiroidea.

El pediatra clínico deberá realizar el control adecuado del crecimiento y desarrollo, como así también de la obesidad y las comorbilidades que la misma conlleva (pesquisar la existencia de hipertensión arterial, roncopatía, cefalea, dislipidemias y alteraciones de la glucemia), monitorizar el Índice de Masa Corporal (IMC) y el comportamiento alimentario. El consejo dietético se debe incluir en cada consulta.

Es fundamental alertar al pediatra sobre esta entidad ya que se debe considerar la derivación para evaluación neurocognitiva y conductual al momento del diagnóstico o en edad preescolar.

LECTURA RECOMENDADA- Montavani G, Bastepe M, Monk D et al. Diagnosis and management of pseudohypoparatyroidism and related disorders: first international

Consensus Statements. Nature Reviews Endocrinology. 2018; 14: 476 - 500.- Domínguez García A, Castaño González L, Pérez-Nanclares G et al. Aspectos clínicos en dos casos de seudohipoparatiroismo (1A y

1B) y estudio molecular del locus GNAS. An Pediatr (Barc). 2013; 79 (5): 319 - 324.

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