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Laboratorio Chimico Integrato AModulo di Chimica OrganicaProf.ssa Mariella Mella

Relazioni di LaboratorioAlessio Bianchi – Mat. 444639

Università di Paviaa.a. 2018/19

Indice

1 Sintesi dell’Estere Etilico dell’Acido trans 4–Metossi cinnamico (4 marzo) 2

2 Idrogenazione Catalitica dell’Estere Etilico dell’Acido trans 4-Metossi cinnamico (14 mar-zo) 7

3 Sintesi del Borneolo (5 marzo) 11

4 Condensazione Aldolica (6 marzo) 15

5 Esempio di reazione SN2: Sintesi del n-butil-2-naftiletere (7 marzo) 20

6 Nitrazione di un Composto Aromatico:Sintesi del p-bromonitrobenzene (11 marzo) 24

7 Reazione di Grignard (12 marzo) 28

8 Acilazione di Friedel-Crafts:Sintesi del p-metilacetofenone (13 marzo) 32

9 Sintesi della Nifedipina (14 marzo) 36

10 Esempio di Reazione Fotochimica (18 marzo) 40

Alessio Bianchi Lab. Chimico Integrato A – Mod. Chimica Organica Esperienza 1

1 Sintesi dell’Estere Etilico dell’Acido trans 4–Metossi cinnamico (4marzo)

1.1 Reazione coinvolta

COOEt

MeO

KOHCH2COOEt

EtO

EtO+

OMe

O

P

O

THF

La reazione in questione è una Wittig-Horner. Data la presenza dei due gruppi elettron-attrattori P=O edestereo, l’idrogeno in ¸ a questi ultimi (segnalato in reazione) risulta estremamente acido (il carbanioneche si viene a formare è stabile) e basta quindi una base come KOH, più blanda del più utilizzato BuLi oNaH, per strapparlo. Per quanto potenzialmente si possano formare sia il prodotto cis che quello trans, difatto il secondo è termodinamicamente più stabile per questioni di ingombro sterico ed è quindi ottenuto inmaniera praticamente esclusiva.

1.2 Quantità di Reagenti e Solventi

Sostanza Quantità PM (g/mol) Densità (g/mL) Moli (mmol)p-metossibenzaldeide 1.00 mL 136.15 1.123 8.2Trietilfosfonacetato 1.65 mL 224.20 1.120 8.2

KOH 1.00 g 56 //* 18THF (solv.) 10+30 mL 72.11 // //

* : il simbolo nel campo identifica che il dato non è riportabile o non è necessario.

1.3 Valutazione del Rischio Chimico

p-Metossibenzaldeide H302, H319, H361d, H410.P102, P201, P270, P305+P351+P338, P501, P280.

Trietilfosfonacetato H315, H319, H335, H411.P264, P273, P280, P302+352, P304+340, P305+351+338.1

1.4 Procedimento

I due componenti della reazione vengono miscelati in THF e vengono addizionati di KOH e lasciati reagire perun’ora sotto agitazione. Dopo filtrazione, il solvente viene evaporato al rotavapor e il prodotto cristallizzatoa freddo da poco EtOH.

1.5 Dati Quantitativi

Resa di reazione percentuale:

mprod = 0:58 g

PMprod = 206:241 g/mol, nprat =m

PF=

0:58 g

206:241 g/mol= 2:8 mmol

1Vedasi appendice per le frasi estese.

2


Essendo le quantità stechiometriche e la reazione equimolare,

nteo = 8:2 mmol; R% =npratnteo

· 100 =2:8 mmol8:2 mmol

· 100 = 34% :

1.6 Caratterizzazione dei Prodotti

1.6.1 Punto di Fusione

P fteo = 48÷ 50 ◦C P fprat = 48:4 ◦C

1.6.2 Cromatografia su Strato Sottile – TLC

Miscela eluente: Cy : AcOEt = 8 : 2

In figura sono riportate due deposizioni ma sempre relative al prodotto insiemealle misure del fronte solvente e della distanza della macchia in mm. Il fattoredi ritenzione è

Rf =d

h(1)

con d distanza della macchia e h fronte solvente. Quindi

Rf =33 mm57 mm

= 0:58

1.6.3 Spettro UV-Vis

Dati strumentaliCammino ottico: 1 cmUV – cut off: 210 nm

Range di –: 210÷ 500 nmVelocità di Scansione: 400 nm/min

Data pitch: 1 nmBanda passante: 0.5 nm

La soluzione 10−5 M in EtOH al 96% letta allo strumento è stata preparata con una serie di diluizioni dauna 10−1 M fatta per pesata. Per il calcolo del coefficiente di estinzione molare ", si utilizza –max = 309nm la cui assorbanza è A– = 0:4994 (vedasi allegati). Si ha (legge di Lambert-Beer):

A– = "–bc (2)

con b = 1 cm cammino ottico e c = 10−5 M concentrazione della soluzione. Rielaborando la (2), si ottiene:

"– =A–

bc=

0:4994

1 cm · 10−5 M= 4:994 · 104 cm−1M−1

3


1.6.4 Spettro IR

Registrato in nujol.

�̄ (cm−1) Intensità Interpretazione� 3400 w Stretching =C–H1713.9 s Stretching carbonile estereo

1633.4 + 1604.9 m Stretching C=C alchene1025.8 s Bending C=C alchene trans827.0 s Bending Ar–H e C anello para-sostituito

2400÷ 1800 w Overtones aromatico

1.6.5 Spettro 1H-NMR

(g)(f)

(e)(d)

(c)

(b)

(a)

H

OO

H2C H3C

H

OH3C

H

H

‹ (ppm) Integrazione Molteplicità Idrogeno1.33 3H t (a)3.83 3H s (b)4.26 2H q (c)6.31 1H d (d)6.90 2H m (e)7.51 2H m (f)7.65 1H d (g)

1.7 Osservazioni

Osservando la TLC, se ne può dedurre che la sintesi è avvenuta senza formazione di sottoprodotti apprezzabilio residui di reagenti. Questo è confermato anche dal punto di fusione pratico nel range di quello teorico.

Alcuni assorbimenti IR caratteristici cadono a numeri d’onda più bassi rispetto a quelli tabulati (es.1713.9 VS 1740 cm−1 per il carbonile estereo). Questo accade a causa della coniugazione dei doppi legamiche comporta una diminuzione dell’ordine di legame (B.O.) tra gli atomi coinvolti facendo aumentare ladistanza interatomica di equilibrio (d) e diminuendo così la frequenza di vibrazione (�) e, quindi, l’energiadi assorbimento (�̄). In formule:

B:O: ∝ 1

d∝ � ∝ �̄ :

Anche i picchi dello spettro 1H-NMR sono assimilabili al solo prodotto previsto.

4


1.8 Allegati

Spettro UV-Vis

Spettro IR

5


Spettro 1H-NMR (200 MHz, CDCl3)

6


2 Idrogenazione Catalitica dell’Estere Etilico dell’Acido trans 4-Metossicinnamico (14 marzo)

2.1 Reazione Coinvolta

EtOH, Pd/C 10%H2

CO2Et

MeO

CO2Et

MeO

L’idrogenazione degli alcheni è favorita dal punto di vista termodinamico ma non avviene in assenza dicatalizzatori inorganici, come il palladio. L’idrogeno si lega al centro metallico con un’addizione ossidativa,interviene il doppio legame che complessa con apticità 2 per essere poi ridotto per inserzione tra il palladioe l’idrogeno. Il complesso tricordinato viene ripristinato da H2. Il carbonio permette il fissaggio degli altripossibili gas nel caso in cui il vuoto generato dall’idrogenatore non sia sufficiente.


Sostanza Quantità PM (g/mol)p-metossi cinnamato di etile 0.49 g 206.241

EtOH 25 mL //Pd/C 50 mg //

2.3 Procedimento

A circa 0.5 g di estere dell’esperienza precedente viene aggiunto il catalizzatore e poi EtOH. La reazioneavviene all’idrogenatore. Nella beuta si crea depressione con una pompa ad acqua e flussato l’idrogeno incontinuo. La reazione è conclusa una volta che il consumo di idrogeno si ferma. Si filtra su filtro a pieghedoppio e si secca al rotavapor.


Si confrontano il volume teorico di H2 necessario alla reazione e quello pratico. Il primo si ricava attraversoil volume molare VM = 22:414 mL/mmol. Quindi:

PMreag = 206:241 g/mol; n =m

PM=

0:49 g206:241 g/mol

= 2:38 mmol = nH2

VH2;teo = n · VM = 2:38 mmol · 22:414 mL/mmol = 53:3 mL

Vprat = 90 mL (in 15’)

7



2.5.1 Spettro IR

Registrato senza nujol essendo il prodotto liquido.

�̄ (cm−1) Intensità Interpretazione2979.2 s Stretching –CH2–1731.9 s Stretching carbonile estereo825.4 s Bending Ar–H e C anello para-sostituito


(g)

(f)(e)

(d)

(c)

(b) (a)O

O

O H3CH2C

H2C

H2C

H3C

H

H

‹ (ppm) Integrazione Molteplicità Idrogeno1.24 3H t (a)2.59 2H t (b)2.90 2H t (c)3.80 3H m (d)4.12 2H q (e)6.83 2H m (f)7.13 2H m (g)

2.6 Osservazioni

Per questa esperienza è stata utilizzata la metà della quantità di reagente prevista dalla procedura. Ilvolume di idrogeno consumato risulta maggiore di quello teorico per una possibile mancanza di tenutastagna dell’apparecchio o per impurità presenti.

L’IR presenta l’assorbimento relativo allo stretching del –CH2– nonostante la mancanza di nujol ecollegato al prodotto idrogenato. La reazione è quindi avvenuta con successo.

Lo shifting dell’assorbimento del carbonile estereo (da 1713.9 a 1732.9 cm−1) è imputabile alla perdita diconiugazione dei doppi legami già discussa nell’esperienza precedente nella sezione 1.7 e conferma anch’essola riuscita della reazione.

8


2.7 Allegati

Spettro IR (in rosso lo spettro del reagente insaturo della prima esperienza con %T in unità arbitrarie)

9



10


3 Sintesi del Borneolo (5 marzo)

3.1 Reazione coinvolta

MeOHNaBH4

metallico

EtOHNa

10%90%

90%10%

+HO

HOH

H

O

Canfora

Isoborneolo (Eso) Borneolo (Endo)A

B

La reazione prevede la riduzione del carbonile della canfora con due possibili modalità:

. Nel caso A si ottiene in prevalenza il prodotto Endo termodinamicamente più stabile (controllotermodinamico). L’attacco al carbonio carbonilico viene infatti effettuato direttamente dal sodioche produce un radicale terziario e una funzione alcossido che strapperà un protone al solvente dandol’ossidrile in posizione opposta al carbonio a ponte. In seguito, il radicale al carbonio diventa carbanionee strappa anch’esso un protone all’etanolo.

Ricordiamo la presenza di etilato nell’ambiente di reazione. Nella miscela dei prodotti è quindi probabilevi sia una minima quantità di emiacetale che si forma come segue:

EtO−+

HOEt⊖O

O

⊖OO HO

O

. Nel caso B si ottiene in prevalenza il prodotto Eso (controllo cinetico). Questo avviene a causadell’attacco nucleofilo diretto da parte di un idruro H – in posizione opposta rispetto al carbonio aponte, ossia dalla faccia meno impedita stericamente.

Queste due vie si possono quindi considerare diastereoselettive, anche se non in maniera assoluta.

Proseguiamo con la descrizione e le considerazioni relative alla via A , quindi alla sintesi del Borneolo,come assegnato in laboratorio.


Sostanza Quantità PM (g/mol) Moli (mmol)Canfora 1 g 152.23 6.6

Na metallico 0.75 g 23 33EtOH assoluto 10 mL // //

HCl 1:1 q.b. // //


Na metallico H260, H314.P280, P301+P330+P33, P305+P351+P338, P370+P378, P422.

11


Borneolo H228.P370+P378.

3.4 Procedimento

La canfora, sciolta in EtOH assoluto, viene addizionata del sodio metallico a piccole porzioni. La vetreriadev’essere ben asciutta e le aggiunte vanno fatte con cautela non lasciando il sodio all’aria. Si fa rifluire acaldo per 2 ore e l’eccesso di sodio viene spento con altro etanolo con formazione di etossido. Infatti:

2EtOH + 2Na → 2EtONa + H2 ↑ :

Si versa in ghiaccio e HCl diluito di modo che si separi il prodotto solido che viene filtrato e ricristallizzatoda MeOH e acqua.



mprod = 1:01 g

PMprod = 154:253 g/mol, nprat =m

PF=

1:01 g

154:253 g/mol= 6:55 mmol

Essendo la canfora il reagente limitante,


· 100 =6:55 mmol6:6 mmol

· 100 = 99% :



P fteo;endo = 206÷ 209 ◦C P fteo;eso = 211÷ 213 ◦C

P fprat = 201:0 ◦C

3.6.2 Spettro IR


�̄ (cm−1) Intensità Interpretazione3324.7 m Stretching O–H legato

1107:9 + 1054:5 m Stretching C–OH alcol secondario


I segnali da 0.83 a 2.36 ppm sono multipletti complessi associati ai vari idrogeni dei CH3– e dei –CH2–della struttura idrocarburica. I multipletti a 3.65 e a 4.04 ppm sono relativi all’idrogeno del CH che portal’ossidrile e le loro integrazioni possono essere elaborate per il calcolo del rapporto diastereoisomerico comesegue:

Rendo = 4:0926 u.a. ;

Reso = 1:1613 u.a.;

Rtot = (4:0926 + 1:1613) u.a. = 5:2539 u.a.;

%endo =

RendoRtot

· 100 =4:0926

5:2539· 100 = 78% ; %eso =

ResoRtot

· 100 =1:1613

5:2539· 100 = 22%

Nota: quelle indicate come unità arbitrarie deriverebbero dalla lettura dell’integrazione direttamente sullo spettro.

12


3.7 Osservazioni

Lo spettro IR presenta di significativo gli assorbimenti dell’ossidrile e la mancanza dell’assorbimento delcarbonile del reagente che confermano la riuscita della riduzione.

Il calcolo del rapporto enantiomerico 78:22 conferma la diastereoselettività della reazione e si avvicina aquello teorico 90:10.

3.8 Allegati

Spettro IR

13



14


4 Condensazione Aldolica (6 marzo)


Na2CO3

50 °C

t.a.

NO2

NO2

NO2

+

N

O HO

N

ON

O O

La reazione è una condensazione aldolica incrociata. La mancanza di sottoprodotti indesiderati è garantitadall’uso di una sola sostanza enolizzabile (l’acetil pridina il cui idrogeno acido è indicato in reazione) insiemead una controparte non enolizzabile e più elettrofila (la p-nitrobenzaldeide), in modo da evitare l’autocon-densazione. La reazione a caldo dà luogo ad una disidratazione che produce la crotonaldeide corrispondente.Data l’estrema coniugazione dei doppi legami del prodotto disidratato, è possibile che anche a temperaturaambiente si formi un po’ di crotonaldeide come sottoprodotto.

Proseguiamo con la descrizione e le considerazioni relative alla reazione a t.a. , data la libera sceltalasciata in laboratorio.


Sostanza Quantità PM (g/mol) Moli (mmol)2-acetilpiridina 0.30 g 121.14 2.5

p-nitrobenzaldeide 0.40 g 151.12 2.6Na2CO3 · 10H2O 0.18 g 286.14 0.6

H2O 25 + 13 mL // //MeOH Minima quantità // //


2-acetilpiridina H315.P: nessuno/a

p-nitrobenzaldeide H317, H319.P280, P305+351+338.

4.4 Procedimento

L’acetilpiridina viene miscelata con acqua e messa sotto agitazione con refrigerante a bolle. Viene quindiaggiunta la p-nitrobenzaldeide goccia a goccia prima disciolta nella minima quantità di MeOH caldo. Vienequindi aggiunta una soluzione di carbonato di sodio e il tutto lasciato reagire per un’ora. Si filtra sottovuoto il prodotto solido e si lava con acqua.

15




mprod = 0:63 g

PMprod = 272:260 g/mol; nprat =m

PM=

0:63 g272:260 g/mol

= 2:32 mmol

Essendo la 2-acetilpiridina il reagente limitante:


· 100 =2:32 mmol2:5 mmol

· 100 = 93%



P fteo = 106÷ 108 ◦C; P fprat = 106:5 ◦C



Macchia Rf

(a) 0.21(b) 0.57(c) 0.65

Deposizioni:

1. p-nitrobenzaldeide

2. 2-acetilpiridina

3. Miscela prodotti

4.6.3 Spettro IR


�̄ (cm−1) Intensità Interpretazione3328.6 m Stretching O–H legato1733.9 m Stretching C=O1508.1 s Stretching asim. C–NO2 aromatico847.0 w Bending Ar–H e C anello para-sostituito

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(i)

(h)

(g)

(f)

(e)

(d)

(c)

(b)

(a)NO2

HOO

N

H

H

H

H

H

H

H2C

HC

‹ (ppm) Integrazione Molteplicità Idrogeno3.61 2H m (a)4.50 1H m (b)5.39 1H m (c)7.58 1H m (d)7.63 2H m (e)7.91 1H m (f)8.09 1H d (g)8.22 2H m (h)8.89 1H m (i)

4.7 Osservazioni

La TLC mostra la presenza del prodotto (b) ma anche della 2-acetilpiridina (c). La macchia segnata come(a) è associabile ad una parziale ossidazione dell’aldeide nell’acido corrispondente che permane in quantonon prende atto alla reazione. Anche la resa molto alta è riconducibile alla presenza di sostanze diverse dalsolo prodotto considerato nei calcoli stechiometrici.

Per quanto la forte coniugazione prevedesse una piccola quantità di crotonaldeide, né la TLC né l’IRdanno conferma della sua presenza (nell’IR l’assorbimento del C=O non è sdoppiato, per esempio).

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4.8 Allegati

Spettro IR

18



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5 Esempio di reazione SN2: Sintesi del n-butil-2-naftiletere (7 marzo)


H2O+NaI+, Δ

EtOHNaOH

+ I

HO O

La reazione è una sintesi di Williamson. Il nucleofilo all’ossigeno è la base coniugata del naftolo creata dallaacido-base con la soda (basterebbe anche carbonato data l’acidità della sostanza, pKa = 9:51). Tale aciditàè conferita dalla delocalizzazione della carica negativa del naftossido negli anelli aromatici che dà stabilità.


Sostanza Quantità PM (g/mol) Densità (g/mL) Moli (mmol)2-naftolo 1.00 g 144.173 // 6.9NaOH 0.56 g (5 o 6 pellets) 39.997 // 14.0

1-iodobutano 1.0 mL 184.02 1.62 8.8EtOH 20 mL // // //


2-naftolo H302+332, H400.P273

1-iodobutano H226, H331.P261, P311.

5.4 Procedimento

L’EtOH viene aggiunto al 2-naftolo e alla NaOH. Si scalda a reflusso per circa 15’ fino alla dissoluzione delsolido. Si raffredda lentamente e si addiziona di 1.0 mL di iodobutano. Si scalda a reflusso per 1 ora. Dopoaver raffreddato, si versa il tutto in acqua e ghiaccio sotto agitazione. Si lava sempre con acqua ghiacciatae si agita fino al discioglimento del ghiaccio e alla precipitazione del prodotto solido. Si filtra sotto vuoto,si lava con acqua fredda e si lascia seccare alla pompa. Se riprecipita altro prodotto nelle acque madri, sirifiltra e il solido raccolto si lascia seccare all’aria.



mprod = 0:82 g


PM=

0:82 g200:281 g/mol

= 4:09 mmol

Essendo il 2-naftolo il reagente limitante:


· 100 =4:09 mmol6:9 mmol

· 100 = 59%

20




P fteo = 33÷ 35 ◦C P fprat = 30:8 ◦C



Rf = 0:83

5.6.3 Spettro IR


�̄ (cm−1) Intensità Interpretazione1257.2 m Stretching C–O Arile–O

1180:7 + 1067:1 m Stretching C–O Alchile–O739.4 s Bending Ar–H e C anello monosostituito


(d)

(c)

(b)

(a)O H3C

H2C

H2CH2C

‹ (ppm) Integrazione Molteplicità Idrogeno1.04 3H t (a)1.60 2H ses (b)1.88 2H qui (c)4.11 2H t (d)

7:15÷ 7:82 7H m H aromatici

5.7 Osservazioni

Dalla caratterizzazione del prodotto possiamo affermare che la sintesi è avvenuta senza formazione di sot-toprodotti apprezzabili. È stato necessario rifiltrare in quanto altro prodotto è precipitato nelle acquemadri.

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5.8 Allegati

Spettro IR

22



23


6 Nitrazione di un Composto Aromatico:Sintesi del p-bromonitrobenzene (11 marzo)


NO2

NO2

+H2SO4

HNO3

Br Br Br

La sostituzione elettrofila al benzene avviene da parte dello ione nitronio NO+2 che si forma dalla acido-base

tra acido nitrico e solforico (miscela solfonitrica). In particolare:

H2SO4 + HNO3 → HSO−4 + NO+

2 + H2O :

Il nitrico si comporta quindi da base. Il bromo legato all’anello è disattivante per effetto induttivo adattrazione elettronica (la reazione avviene infatti a caldo) ma o-p orientante per effetto mesomerico.


Sostanza Quantità PM (g/mol) Densità (g/mL) Moli (mmol)Bromobenzene 10.6 g, 7 mL 157 1.491 67.5HNO3 conc. 14.2 g, 10 mL 63 // //H2SO4 conc. 19.0 g, 10 mL 98 // //


Bromobenzene H226, H315, H411.P210, P370+P378.

Nitrobromobenzene H302.P: nessuno/a

6.4 Procedimento

Si prepara la miscela solfonitrica gocciolando acido solforico sotto agitazione meccanica (per evitare gradientidi temperatura) e raffreddando con bagno ad acqua. Si fa raffreddare fino a temperatura ambiente, quindisi gocciola il bromobenzene con ricadere raffreddando se necessario. Si scalda quindi a bagnomaria per 30minuti circa per poi raffreddare e versare con cautela e sotto cappa la miscela in 100 mL di ghiaccio mentresi agita. Si filtra il solido ottenuto (le acque madri contengono il prodotto o-sostituito) e lo si lava conacqua fredda per poi ricristallizzarlo da 40÷ 50 mL di EtOH.



mprod = 5:61 g


PM=

5:61 g202:007 g/mol

= 27:8 mmol

24


Essendo il bromobenzene il reagente limitante:


· 100 =27:8 mmol67:5 mmol

· 100 = 40%



P fteo = 125 ◦C P fprat = 129:9 ◦C



Macchia Rf

(a) 0.67(b) 0.72(c) 0.88

Deposizioni:

1. Prodotto grezzo

2. Prodotto ricristtallizzato

3. Acque madri

6.6.3 Spettro IR


�̄ (cm−1) Intensità Interpretazione1515.8 s Stretching asim. C–NO2 aromatico839.9 m Bending Ar–H e C anello para-sostituito738.8 m Bending Ar–H e C anello orto-sostituito


(b) (a)

O2N

H

Br

H

‹ (ppm) Integrazione Molteplicità Idrogeno7.69 2H m (a)8.25 2H m (b)

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6.7 Osservazioni

Dalle TLC notiamo la presenza sia dell’isomero orto (a) che il para (c) nel prodotto grezzo. Il primo siva a perdere nel ricristallizzato rimanendo nelle acque madri, come previsto dalla procedura, anche se nepermane una piccola quantità, come confermato dall’assorbimento IR a 738.8 cm−1 e dal P f leggermentesuperiore al teorico. Per quanto riguarda la deposizione 3, che è molto concentrata e si riferisce alle acquemadri, troviamo l’orto come previsto, macchia (a), ma anche una seconda macchia (b) meno intensa2 chepotrebbe essere assimilabile comunque al para. Il Rf minore potrebbe essere associato, per l’appunto, allagrande concentrazione della deposizione.

6.8 Allegati

Spettro IR

2Risulta grande per la concentrazione della deposizione.

26



27


7 Reazione di Grignard (12 marzo)


OMe+

anidroEt2OMg

Br Mg BrO

HO

Il primo passaggio prevede la formazione del reattivo di Grignard, il bromuro di fenilmagnesio, nucleofiloal carbonio. La reazione con il benzoato di metile prevede dapprima la formazione del benzofenone e, inseguito, del trifenilcarbinolo. Il proesso prevede quindi due step reattivi.


Sostanza Quantità PM (g/mol) Densità (g/mL) Moli (mmol)Bromobenzene 26 g, 17.5 mL 157.010 1.491 166Mg tornitura 3.9 g 24.3 // 160Et2O anidro 80 mL // // //

Benzoato di metile 8 mL 136.150 1.089 64Et2O anidro 50 mL // // //


Bromobenzene H226, H315, H411.P210, P370+P378.

Benzoato di metile H302.P301+312+330.

7.4 Procedimento

Preparazione del Reattivo di Grignard Al magnesio viene aggiunta una quantità della soluzione dibromobenzene in etere (preparata direttamente in 80 mL, a differenza del porzionamento suggerito inprocedura) tale da essere coperto per innescare la reazione. La vetreria dev’essere stata precedentementeresa anidra in stufa. Si coadiuva l’innesco riscaldando con phon il pallone e aggiungendo un cristallo diI2. Innescata la reazione, si gocciola il resto della soluzione in modo da mantenere un blando ricadere. Silascia quindi sotto agitazione e riscaldando fino a completo discioglimento del Mg, circa 40’. Nel nostrocaso, il riscaldamento è stato fermato dopo il tempo previsto nonostante il Mg non fosse del tutto scioltosu indicazione.

Sintesi del trifenilcarbinolo Tolto il mantello, si aggiungono 8 mL di benzoato in 50 mL di etere sottoagitazione. Si scalda per un’ora e si raffredda con acqua il pallone. La reazione si spegne con ghiaccio eH2SO4 conc. (200 g + 6.5 mL). Si estrae la fase organica che verrà lavata con acqua, poi con bicarbonato al5% fino a neutralità. Si allontana il solvente al rotavapor e si procede all’isolamento del prodotto d’interesse

28


dal sottoprodotto bifenile trattando il grezzo a freddo con cicloesano in cui il bifenile è solubile. Si filtraquindi il solido e si ricristallizza da toluene.

7.5 Dati Quatitativi


mprod = 1:22 g


PM=

1:22 g260:336 g/mol

= 4:69 mmol

Nella prima reazione è in difetto il Mg, mentre nel secondo step, nonostante il rapporto 2:1 tra i due reagenti(non evidenziato in reazione), rimane comunque in difetto il benzoato di metile. Quindi:

nteo = 64 mmol; R% =npratnteo

· 100 =4:69 mmol64 mmol

· 100 = 7:3%



P fteo = 160÷ 162 ◦C P fprat = 163:0 ◦C



Macchia Rf

(a) 0.23(b) 0.78

Deposizioni:

1. Acque madri filtrazione post cicloesano

2. Prodotto ricristallizzato

7.6.3 Spettro IR


�̄ (cm−1) Intensità Interpretazione3468.1 m Stretching O–H legato

759:2 + 699:4 s Bending Ar–H e C anello monosostituito

29



‹ (ppm) Integrazione Molteplicità Idrogeno2.96 1H s H ossidrile7.29 15H m H aromatici

7.7 Osservazioni

La resa di reazione risulta molto bassa per una possibile perdita di prodotto durante le operazioni di rimozionedel difenile e della ricristallizzazione. Di fatto, dalla TLC si osserva la presenza del trifenilcarbinolo anchenelle acque madri. Nonostante ciò, è stato purificato in maniera corretta. Il P f si avvicina infatti al rangeteorico.

L’integrazione del picco a 7.29 ppm nell’NMR è in realtà 16H, ma uno di questi è dovuto alle impurezzedi CHCl3 nel solvente deuterato.

7.8 Allegati

Spettro IR

30



31


8 Acilazione di Friedel-Crafts:Sintesi del p-metilacetofenone (13 marzo)


AlCl3+O

O O

O

La reazione è una sostituzione elettrofila aromatica catalizzata da un acido di Lewis, AlCl3. Il metilesull’anello è attivante e o-p orientante. Di fatto si ottiene però principalmente il prodotto p-sostituito perquestioni di ingombro sterico.


Sostanza Quantità PM (g/mol) Densità (g/mL) Moli (mmol)AlCl3 anidro 20 g 133 // 150

Anidride acetica 8.64 g, 8 mL 102 1.08 85Toluene anidro 40 mL 92 // //


Toluene H225, H304, H315, H336, H361d, H373.P210, P260, P280, P301+310, P370+378, P403+235.

Anidride acetica H226, H302, H314, H330.P210, P260, P280, P304+340+310, P305+351+338, P370+378.

8.4 Procedimento

Pesato il cloruro di alluminio, lo si pone subito in un pallone asciutto e si copre con il toluene. Sotto agita-zione meccanica vigorosa, si gocciola l’anidride raffreddando con bagno ad acqua, se necessario. Si scaldaa bagnomaria fino alla fine dello sviluppo di HCl che viene convogliato oltre il refrigerante in un bechercontenente una soluzione di NaOH satura. Si raffredda e si procede al workup in ghiaccio e HCl 1 : 1. Sisepara la fase organica e si estrae l’acquosa due volte con 20 mL di etere alla volta. Le fasi organiche riunitesi lavano con NaOH 10% fino ad alcalinità delle acque e con acqua fino a neutralità per poi essere seccatecon sodio solfato. Si allontana il solvente al rotavpaor e si distilla il residuo a pressione ridotta separando iltoluene dalla testa e il prodotto dal cuore.

Nota: Si è misurata, con un barometro ad Hg, la pressione della pompa ad acqua e quella dell’appa-recchiatura di distillazione montata. A pressione atmosferica P = 760 mmHg, il barometro segna 0 mmHg.Le letture sullo strumento sono state 734 mmHg per la pompa e 733 mmHg per l’apparecchiatura montata.La pompa raggiunge quindi una pressione di 26 mmHg (che è poi la tensione di vapore dell’acqua a t.a.) eabbiamo distillato a 27 mmHg .

32



Verifica di conservazione della massa totale:

mi = 8:34 gmtesta = 1:96 g; mcuore = 5:22 g; mresiduo = 1:14 g

mf =X

j

mj = 8:32 g

La testa contiene solo toluene il cui punto di ebollizione sperimentale è Pe = 22 ◦C a 27 mmHg, mentre ilcuore ha il prodotto con Pe = 111 ◦C alla medesima pressione.


mprod = 5:22 g


PM=

5:22 g134:178 g/mol

= 38:9 mmol

Essendo l’anidride acetica il reagente limitante:

nteo = 85 mmol; R% =npratnteo

· 100 =38:9 mmol85 mmol

· 100 = 46%




Rf = 0:35

8.6.2 Spettro IR

Registrato senza nujol essendo il prodotto liquido.

�̄ (cm−1) Intensità Interpretazione2922.1 w Stretching CH3–1681.9 s Stretching C=O815.5 s Bending Ar–H e C anello para-sostituito

33



(c)

(d)

(b)

(a)

O

H3C

H3C

H

H

‹ (ppm) Integrazione Molteplicità Idrogeno2.42 3H s (a)2.59 3H s (b)7.27 2H m (c)7.87 2H m (d)

8.7 Allegati

Spettro IR

34



35


9 Sintesi della Nifedipina (14 marzo)


CO2MeMeO2C

NO2

MeOHpH = 8.5

CO2MeMeO2C

NO2

HO

OH3N

O HN

La reazione è chiamata sintesi di Hantzsch. È una reazione tricomponente in cui prendono atto unaKnövenagel, una Michael e una Paal-Knorr. Il risultato è una diidropiridina (DHPy) che può essere ossidataa piridina con operazioni successive, come una reazione fotochimica (vedasi esperienza successiva).


Sostanza Quantità PM (g/mol) Densità (g/mL) Moli (mmol)2-nitrobenzaldeide 2 g 151 // 13.2

Acetacetato di metile 4.308 g, 4 mL 116 1.077 37.1NH3 30% 2 mL // // //MeOH 25 mL // // //


2-nitrobenzaldeide H302, H315, H319, H335.P261, P305+351+338.

Acetacetato di metile H319.P305+351+338.

Ammoniaca H221, H280, H314, H331, H410.P210, P280, P304+340+310, P305+351+338, P377, P403.

9.4 Procedimento

Tutti i reattivi più il solvente eccetto l’ammoniaca vengono scaldati ad ebollizione. Si aggiunge quindi NH3,si rimuove il raccordo a V e si mantiene a reflusso per 4 ore. Si raffredda con bagno di ghiaccio e si filtrail precipitato che si forma per poi lavarlo con poco MeOH. Si isola il prodotto e si ricristallizza sempre daMeOH. Il prodotto va conservato al buio in quanto fotosensibile.

9.5 Dati Quatitativi


mprod = 1:56 g


PM=

1:56 g346:339 g/mol

= 4:50 mmol

36


Essendo, aldilà del rapporto 1:2 con l’acetacetato, la 2-nitrobenzaldeide il reagente limitante:


· 100 =4:50 mmol13:2 mmol

· 100 = 34%



P fteo = 172÷ 173 ◦C P fprat = 173:3 ◦C



Rf = 0:11


–max = 234 nm; A = 2:033; c = 9:62 · 10−5 M

La soluzione è stata preparata con 1 g di nifedipina in 300 mL di MeOH il tutto diluito 1:100 (come richiestodalla esperienza successiva). Secondo la (2):

"– =A–

bc=

2:033

1 cm · 9:62 · 10−5 M= 2:11 · 104 cm−1M−1

9.6.4 Spettro IR


�̄ (cm−1) Intensità Interpretazione3326.4 m Stretching N–H legato ammina secondaria1685.3 m Stretching C=O carbonile estereo1527.9 w Stretching asimmetrico C–NO2

743.8 w Bending Ar– H e C anello orto-sostituito


(g)

(f)

(e)

(b)

(a)

(d)

(c)

(b)

(a)

NO2

CH3O2C CO2CH3

NH3C H3C

H

HH

H

H

H‹ (ppm) Integrazione Molteplicità Idrogeno

2.32 6H s (a)3.58 6H s (b)5.72 1H s (c)5.96 1H s (d)7.67 1H m (e)7.26 1H m (f)

7:40÷ 7:53 2H m (g)

37


9.7 Osservazioni

La TLC mostra l’ottenimento del solo prodotto, confermato anche dal P f che si avvicina a quello teorico.La polarità della nifedipina in un eluente poco polare come quello utilizzato la costringe ad Rf bassi. Anchele spettroscopie danno prova della riuscita della reazione.

9.8 Allegati

Spettro UV-Vis

Spettro IR

38



39


10 Esempio di Reazione Fotochimica (18 marzo)


CO2MeMeO2C

NOhνCO2MeMeO2C

NO2

HN N

La reazione, attivata fotochimicamente, prevede una redox interna: il gruppo nitro si riduce a nitroso perossidare l’azoto amminico a piridinico. La reazione avviene con radiazioni del campo sia UV che visibile.


Sostanza QuantitàNifedipina 1 g

MeOH 300 mLCicloesano q.b.

10.3 Procedimento

Si prepara una soluzione con 1 g di nifedipina in 300 mL di MeOH (9:62 · 10−3 M). Si prelevano subito5 mL accertandosi di mantenerli poi al riparo dalla luce. Il resto viene posto in un reattore fotochimico eirraggiato con lampada a media pressione di Hg (125 W) per 15’. Si preleva un campione di qualche mL acirca metà reazione (per noi 6’) per la successiva analisi UV. La soluzione finale, che sarà di colore verde,viene seccata al rotavapor dopo averne accantonato prima qualche mL sempre per l’UV. Tutte le soluzionivengono diluite 1:100 in MeOH prima di essere lette allo strumento in modo da avere una concentrazionecirca 10−5 M. Il prodotto si ricristallizza da cicloesano.

È necessaria molta cautela nel trasporto della nifedipina e del prelievo a metà reazione mantenendo iltutto sempre al riparo dalle radiazioni luminose.



mprod = 0:65 g


PM=

0:65 g328:324 g/mol

= 1:98 mmol

PMreag = 346:339 g/mol; nteo =m

PM=

1:00 g346:339 g/mol

= 2:89 mmol

R% =npratnteo

· 100 =1:98 mmol2:89 mmol

· 100 = 69%



P fteo = 96 ◦C P fprat = 93:7÷ 94:7 ◦C

40



Il monitoraggio allo spettrofotometro della reazione permette di osservare una diminuzione dell’assorbimentodel cromoforo nitro e un aumento di quello del nitroso. Inoltre, essendo la reazione condotta da una solaspecie chimica, la sovrapposizione degli spettri dovrebbe svelare 3 diversi punti isosbestici, ossia lunghezzed’onda a cui si ha la corrispondenza dei coefficienti di estinzione molare delle specie e in cui l’assorbanza,quindi, coincide.

Sui tre teorici, ne sono stati incrociati due. Riportiamo comunque i valori esatti di questi due e dei valoriapprossimativi (asteriscati) per l’altro:

Punto – (nm) A (u.a.)1 225.28 1.8352 255.83* 0.8131*3 321.63 0.4856

Si procede al calcolo dei coefficienti di estinzione molare, secondo la (2), dei punti 1 e 3. Essendo punti incomune a tutti e tre i grafici, utilizziamo la concentrazione molare della nifedipina (t = 0) per il calcolo:

"–;1 =A–

bc=

1:835

1 cm · 9:62 · 10−5 M= 1:91 · 104 cm−1M−1

"–;3 =A–

bc=

0:4856

1 cm · 9:62 · 10−5 M= 5:05 · 103 cm−1M−1

10.5.3 Spettro IR


�̄ (cm−1) Intensità Interpretazione1725.1 s Stretching C=O estereo1558.1 m Stretching N=O nitroso


(e)

(d)

(b)

(a)

(c)

(b)

(a)

NO

CH3O2C CO2CH3

NH3C H3C

H

H

H

H ‹ (ppm) Integrazione Molteplicità Idrogeno2.70 6H s (a)3.40 6H s (b)6.55 1H m (c)7.47 2H m (d)7.76 1H m (e)

10.6 Osservazioni

Il P f risulta leggermente più basso del teorico. Nell’IR è possibile notare che l’assorbimento del gruppo nitroa 1527.9 lascia posto a quello del nitroso a 1558.1 cm−1. La presenza del gruppo nitroso, inoltre, sposta ilchemical shift degli H in posizione orto ad esso in quanto elettrondonatore (ha un doppietto di non legame).

La mancanza di uno dei tre punti isosbestici nello spettro UV potrebbe essere evitata ponendo moltaattenzione nelle diluizioni. Il prelievo a 6’ poteva essere effettuato ad un tempo minore in quanto si notagià il picco di assorbimento del cromoforo nitroso.

41


10.7 Allegati

Spettro UV-Vis

Spettro IR

42



43

DictamnoloSommario

Il dictamnolo è una molecola naturale isolabile dagli oli essenziali di alcune piante, principalmenteda Dictamnus dasycarpus, Turcz, pianta della medicina tradizionale cinese con proprietà fitoterapiche.Esso, insieme ad altri suoi diastereoisomeri, può essere sintetizzato con reazioni multistep che prevedonociclizzazioni.

Descrizione

SRR

H

H HO

Nome comune: Dictamnolo;Nome IUPAC: (1S,3aR,8aR)-1-metil-4-metiliden-2,3,3a,5,6,8a-esaidroazulen-1-olo;Formula Bruta: C12H18O;CAS Number: 180682-26-2;Peso molecolare: 178.27 g/mol;Punto di ebollizione (previsto): 275:8± 19:0 ◦C a 760torr;Densità (prevista): 1:00±0:1 g/mL a 20 ◦C e 760 torr;pKa (previsto): 14:94 ± 0:20 a condizioni acide e a 25◦C.

Dati Spettrali1

Spettro 1H-NMR, CDCl3, 400 MHz

12

11

109

8

7 6

5 43

21

H

H HO

Idrogeno ‹ (ppm) Molteplicità1 2.46 m2 1.92 m3 1:75÷ 1:87 m5 2.40 ddq6 5.80 ddt7 5.89 dddd8 2.31 m

Idrogeno ‹ (ppm) Molteplicità8’ 2.13 m9 2.22 m9’ 2.58 m11 4.76 brs11’ 4.84 brs12 1.25 s4OH 1.44 brs

Isolamento e Usi

Il dictamnolo è un sesquiterpene reperibile in naturache si trova negli oli essenziali di alcune piante.1 Vieneprincipalmente estratto da Dictamnus dasycarpus,Turcz, da cui prende il nome,2 ma lo ritroviamoanche in Pimpinella barbata, (DC.), per esempio.3

La prima delle due è una pianta tradizionale dellafarmacopea cinese sui cui estratti sono stati condottirecentemente studi farmacologici in cui risultano avereattività biologiche quali anticancro, antinfiammatorie,antimicrobiche, antiaggreganti, vasodilatatrici, inset-ticide, antiallergiche e neuroprotettive.2

Dalla P. barbata, molto presente in Iran, si estrae co-me componente accessorio (0:5÷ 0:6%) ampiamentesuperato dal limonene che ne compone principalmentel’olio essenziale (14:9 ÷ 46:9%). A differenza di D.dasycarpus, l’estratto di P. barbata non sembra avereattività antimicrobica, almeno per quanto riguarda itest effettuati su batteri Gram-positivi – come Bacillussubtilis, Bacillus cereus, Micrococcus luteus e Sta-phylococcus aureus –, Gram negativi – come Yersiniaentrocolitica, Klebsiella pneumonia ed Escherichiacoli – come anche su lieviti – come Candida albicans.3

Sintesi4

La sintesi dello stereoisomero naturale prevede 5 step:

DCMhν

S

RRR(1)

+O

OOO

OO

OO H

OO

H

H

. Il primo passo è una cicloaddizione [2+2]fotochimica (1).

S

RRR (2b)(2a)

H2O/H+LiAlH4,Et2O

OO

HO H

HO

H

H

OO

O H

OO

H

H

OHO H

HO

H

H

. Segue una riduzione con litioalluminioidruro(2a), quindi la deprotezione del carbonile conperdita di una molecola di glicole etilenico(2b)a.

(4)

o

(3)

DCM1H-imidazolo THFEt2O

MeMgBrI2,PPh3

I

H

H

OI HOHO H

HO

H

HI

H

H

HOI H

. Successivamente avviene la sostituzione degliossidrili con ioduri (3), quindi una reazione diGrignard sul carbonile (4).

SRR

(5)

THFCH2I2,Sm

H

H HOI

H

H

HOI H

. L’ultimo step (5) porta infine, con un riarran-giamento dell’anello e opportune eliminazioni,al dictamnolo.

Il diastereoisomero (+) si ottiene con un’altra moda-lità di sintesi, che prevede sempre una cicloaddizio-ne, ed è basata su una reazione [5+2] intramolecola-re, catalizzata da Rh, tra allene e vinilciclopropano.Oltre che l’ottenimento del (+)-dictamnolo, questavia di sintesi permette di ricavare diversi [5.3.0]de-ceni, sistemi ciclici naturali e sintetici d’interessestrutturale e medico.5 Riportiamo di seguito gli stepretrosintetici:

aPasso originariamente non contato tra gli step nell’articolooriginale4.

+MeO

[5+2]

CicloaddizioneH

H HO

H

H HO HO

N

O

I

Il diastereoisomero (±), caratterizzabile e separabiledal naturale, è stato sintetizzato a partire da un pre-cursore di alloaromadendran-4,10-dioli.1 Questo stu-dio ha permesso di confermare la stereoisomeria deldictamnolo naturale.

Riferimenti bibliografici

[1] Piet, D. P.; Orru, R. V.; Jenniskens, L. H. D.;Van De Haar, C.; Van Beek, T. A.; Franssen, M.C. R.; Wijnberg, J. B. P. A.; De Groot, A. Chem.Pharm. Bull 1996, 44, 1400–1403.

[2] Lv, M.; Xu, P.; Tian, Y.; Liang, J.; Gao, Y.;Xu, F. Journal of Ethnopharmacology 2015, 171,247–263.

[3] Askari, F.; Sefidkon, F.; Teimouri, M. Journal ofEssential Oil Research 2010, 22, 37–41.

[4] Merica, A. 1. Tandem Radical Reactions in Na-tural Product Synthesis 2. An Approach to theA/B Ring System of Abeotaxanes. Ph.D. thesis,University of Guelph, 1998.

[5] Wender, P. A.; Fuji, M.; Husfeld, C. O.;Love, J. A.; V, S. U. 1999, 12976–12977.

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