La terapia delle infezioni da

Aspergillo

Dott. Gianpaolo Nadali

U.O.C. di Ematologia

Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata

Verona

Verona 23 Ottobre 2010

The genus Aspergillus – ~180 species,

38 have caused disease (able to grow at 37C)

Common in the environment

A. terreus

www.aspergillus.man.ac.ukA. fumigatus

Aspergillus fumigatusconidial

head

Classification of Aspergillosis

Persistence without disease -colonisation of the airways or nose/sinuses

Airways/nasal exposure to airborne Aspergillus

Invasive aspergillosis Acute (<1 month course) Subacute/chronic necrotising (1-3 months)

Chronic aspergillosis (>3 months) Chronic cavitary pulmonary Aspergilloma of lung Chronic fibrosing pulmonary Chronic invasive sinusitis Maxillary (sinus) aspergilloma

Allergic Allergic bronchopulmonary (ABPA) Extrinsic allergic (broncho)alveolitis (EAA) Asthma with fungal sensitisation Allergic Aspergillus sinusitis (eosinophilic

fungal rhinosinusitis)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Anni

Ta

ssi d

i M

ort

alit

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rud

a p

er

po

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lazio

ne

di 1

00

,00

0

Candidosi

Aspergillosi

Tassi di Mortalità Cruda associata a CI & AI dal 1991 al 2003

4. Pfaller MA and Diekemia DJ. Epidemiology of Invasive Candidiasis: a Persistent Public Health Problem. Clin Microb Rev. 2007;20:133-163.

Tratto da Pfaller MA and Diekemia DJ. Clin Microb Rev. 2007;20:133-163.

CI = Candidosi Invasive; AI = Aspergillosi Invasive; IFI = Infezioni Fungine Invasive; NCHS = National Center for Health Statistics.

NCHS multiple-cause-of-death data

USA

Aspergillosi Invasiva – gruppi a rischio

I principali gruppi ad alto rischio di aspergillosi invasiva:

Pazienti con emopatie maligne

Pazienti sottoposti a trapianto di organo solido

Gruppi eterogenei di pazienti diversamente immunocompromessi, ad esempio:

Pazienti con AIDS non in trattamento con terapie antiretrovirali

Pazienti con ustioni gravi

Pazienti in unità di terapia intensiva (ICU)

7.Rüping M, Vehreschild J and Cornely O. Patients at High Risk of Invasive Fungal Infections - When and How to Treat.

Drugs. 2008;68(14):1941-1962.

Aspergillosi Invasiva (AI) nelle Unità di Terapia Intensiva (ICU)

Nelle ICU è riportato un tasso di incidenza di AI del 5,8% (Meersseman et al, Intensive Care Med 2007)

L’AI si manifesta tipicamente in pazienti con:

Malnutrizione

Malattia polmonare cronica ostruttiva

Insufficienza epatica

Uso di corticosteroidi

Il tasso di mortalità per AI è del 80% (Meersseman et al,

Am J Respir Crit Care Med 2004)

Rüping M, Vehreschild J and Cornely O. Patients at High Risk of Invasive Fungal Infections - When and

How to Treat. Drugs. 2008;68(14):1941-1962.

Ematologia - epidemiologia

“Patients with hematologic malignancies are

currently at higher risk of IFI caused by molds

than by yeasts, and the incidence of IFI is highest

among patients with acute myeloid leukemia”

MFI epidemiologia

Pagano L, Haematologica 2006

IFI epidemiologia

Pagano L, Haematologica 2006

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

1999-2003 2003-2006

Acute Leukemia

InvasiveAspergilosis

Deaths

25 (6%)

6 4

30 (12,7%)

P = 0,002

AMR 24% (1999-2003) AMR 13% (>2003)

Pagano L et al, CID 2007

MFI epidemiologia

Diagnosi di malattia fungina invasiva in pazienti

oncoematologici

Problematica a causa di:

Segni e sintomi poco specifici

Bassa sensibilità delle indagini colturali

Frequente impossibilità ad eseguire

manovre diagnostiche invasive

Three degree of diagnostic certainty

Proven

Probable

Possible

Diagnosi di malattia fungina invasiva in pazienti

oncoematologici

Malattia fungina

invasiva

Diagnosi

Certa Evidenza istologica e/o

citologica e/o colturale di

siti sterili

Probabile 1 criterio ospite + 1

criterio clinico + 1 criterio

microbiologico

Possibile 1 criterio ospite + 1

criterio clinico

Strategie terapeutiche

Prevenzione

Profilassi

Terapia empirica

Terapia precoce o “pre-emptive”

Terapia mirata

Strategie terapeutiche

Prevenzione

Profilassi

Terapia empirica

Terapia precoce o “pre-emptive”

Terapia mirata

Strategie terapeutiche

Prevenzione

Profilassi

Terapia empirica

Terapia precoce o “pre-emptive”

Terapia mirata

Strategia

profilassi

empirica

preemptive

Terapia

mirata

A rischio Infezione

occulta/

possibile

Infezione

probabile

Infezione

provata

PAZIENTI ONCOEMATOLOGICI

CATEGORIE A RISCHIO DI MFI

Basso rischio

ALL nel bambino

Trapianto autologo

Linfoma (terapia standard)

Rischio intermedio basso

Neutropenia 0.1-0.5 x10^9/L<3 w, Ly 0.5 x10^9/L+ab

Età avanzata

Catetere venoso centrale

Rischio intermedio alto

> 1 sito colonizzato o importante colonizzazione in un sito

Neutropenia <0.5 >0.1 x10^9/L>3-5 w

AML

TBI

HSCT da donatore familiare HLA compatibile

Prentice et al. Br J Haematol 2000;110:273-84

Alto rischio

Neutropenia <0.1x10^9/L>3 w o < 0.5 x10^9/L >5 w

HSCT da MUD o familiare mismatched

GVHD

Terapia steroidea > 1 mg/kg e neutrofili<1x10^9/L >1 w

Terapia steroidea > 2 mg/kg >2 w

Citarabina ad alte dosi(Prentice et al. Br J Haematol 2000;110:273-84)

Nuovi fattori di rischio

Alemtuzumab (Nath et al. Transplant Proc 2005; 37:934-6)

Anti-TNF (es infliximab) (Warris et al N Engl J Med 2001;344:1099-100)

PAZIENTI ONCOEMATOLOGICI

CATEGORIE A RISCHIO DI MFI

Strategie terapeutiche

Prevenzione

Profilassi

Terapia empirica

Terapia precoce o “pre-emptive”

Strategia

profilassi

empirica

preemptive

Terapia

mirata

A rischio Infezione

occulta/

possibile

Infezione

probabile

Infezione

provata

Terapia empirica

Somministrazione della terapia

antimicotica in pazienti ad alto

rischio, febbrili, non responsivi

ad una o piu’ linee di terapia

antibiotica (IDSA guidelines, CID, 2002)

Hughes WT, IDSA Guidelines, CID 2002

Terapia Antibiotica Empirica

Terapia empirica

Criterio decisionale

Persistenza o ricomparsa della febbre

Terapia empirica

Obiettivi• Trattamento delle MFI occulte

• Riduzione della durata della febbre

• Riduzione della mortalità complessiva

Non• Prevenire le MFI (profilassi)

• Ridurre l’incidenza (pazienti già infetti)

Terapia empirica

Vantaggi SvantaggiTrattamento precoce

di patologia ad alta

mortalità

Overtreatment (infezioni documentate in

2-15% dei casi)

Difficoltà di porre

diagnosi precoce

Tossicità

Probabile efficacia in

una % di casi

Costi

Riduzione dell’ansia*

*del medico curante

Strategie terapeutiche

Prevenzione

Profilassi

Terapia empirica

Terapia precoce o “pre-emptive”

Strategia

profilassi

empirica

preemptive

Terapia

mirata

A rischio Infezione

occulta/

possibile

Infezione

probabile

Infezione

provata

Terapia precoce o “pre-emptive”

Trattamento antifungino in pazienti

ad alto rischio solo quando siano

presenti segni precoci di infezione

Terapia precoce o “pre-emptive”

Criteri decisionali

Identificazione di pazienti ad alto rischio per un monitoraggio piu’ stretto

Disponibilità di tecniche sensibili che possano facilitare una rapida e precoce definizione diagnostica (galattomannano, D-glucano, PCR, TAC-HR)

Galactomannan and TAC-based preemptive

antifungal therapy in neutropenic patients at high

risk for IFI: a prospective feasibility studyMaertens et al, Clin Infect Dis 2005

Terapia precoce o “pre-emptive”

Vantaggi SvantaggiTrattamento precoce

di patologia ad alta

mortalità

Assenza di marcatori

affidabili di infezione

fungina precoce

Riduzione di tossicità

per i casi non trattati

Costi

Riduzione dei costi

per farmaci

Poco affidabile per

MFI non-Aspergillus

Scelta della strategia (profilassi,

terapia empirica, precoce, TUTTE?)

• Epidemiologia locale (incidenza e microbiologia)

• Disponibilità di farmaci attivi nei confronti dei miceti filamentosi e con favorevole rapporto PK/PD

• Possibilità diagnostiche e logistiche nelle singole istituzioni

Strategia

profilassi

empirica

Terapia

mirata

A rischio Infezione

occulta/

possibile

Infezione

probabile

Infezione

provata

preemptive

First line therapy for IA

ECIL 3 2009 IDSA 2008 BSH 2008

Voriconazole A I (oral CIII) A I (1° line) Recommended

L-AMB B I A I (1° line for some pts) Recommended

ABLC B II - -

ABCD D I - -

D-AMB D I - Not recommended - A I

Caspofungin C II Alternative Recommended

Micafungin Alternative -

Posaconazole Alternative -

Itraconazole C III (start iv) Alternative -

Combination D III Not recommended – B II Discouraged – A I

Surgery

(selected pts)

C III B III B III

Salvage therapy

ECIL 3 2009 IDSA 2008 BSH 2008

L-AMB B III A II No recommendation

The design of these

trials is so

heterogeneous that it

is not possible to

make a

recommendation on

the basis of their

evidence.

ABLC B III

Posaconazole B II B II

Vorico B II

Itraconazole C III B II

Caspofungin B II B II

Micafungin B II

Combination

therapy

C II

(Caspo + L-AMB

or Caspo + Vori)

B II

Pascual A et al. CID 2008; 46:201-211

Voriconazole:

variability of blood concentrations

Voriconazole blood levels and clinical response to

antifungal therapy

Pascual A et al. CID 2008; 46:201-211

Voriconazole blood levels and safety of

antifungal therapy

Pascual A et al. CID 2008; 46:201-211

Terapia d’associazione:

è proprio necessaria?

Associazione di antimicotici

Spettro più ampio

Effetto sinergico / additivo

del rischio di resistenza

dosi dei singoli farmaci e

minore tossicità

Antagonismo / Indifferenza

possibilità di interazioni

effetti indesiderati

Potenziali vantaggi Potenziali svantaggi

Svantaggio certo

Maggior costo

Terapia d’associazione: cosa ci hanno

mostrato gli studi clinici?

Nessuno è randomizzato, controllato, prospettico

Casistiche alquanto limitate

Eterogeneità delle malattie di base

End-points compositi

Salvataggio nell’AI: vantaggi dell’associazione

Vorico + caspo

Marr K et al, CID 2004;39:797

47 pazienti

31 Voriconazolo

16 Vorico + Caspo

Meccanismo d’azione: i target delle

diverse classi di antifungini

Ergosterolo

-(1,6)-D-glucano

-(1,3)-D-glucano

Le EchinocandineInibiscono la sintesi del

-(1,3)-D-glucano

Sito Target: La Parete Cellulare

I PolieniSi legano all’ergosterolo

Sito Target : La Membrana

cellulare

Gli Azoli Inibiscono l’enzima CYP-450

responsabile della sintesi dell’ergosterolo

Sito Target: La Membrana Cellulare

Mannoproteine

Glucano sintetasi

6. Maertens J et al. Invasive Aspergillosis: Focus on new approaches and new therapeutic agents. Curr Med Chem Anti-Infect Agents. 2002;1:65–81.

Tratto da: Maertens J, et al. Curr Med Chem Anti-Infect Agents. 2002;1:65–81.

Doppio strato

fosfolipidico

della membrana

cellulare fungina

CYP 450 = Citocromo P450

Terapia d’associazione:

conclusioni

• Riservata al salvataggio di pazienti

gravemente compromessi

• La tollerabilità va attentamente monitorata

• Non sono disponibili finora studi prospettici