AREA PEDIATRICA 2012;13(3):63-66 63©2012 Elsevier srl. Tutti i diritti riservati

1. Caso clinico

È giunto alla nostra osservazionePaolo, un bambino di 2 anni che pre-sentava crescita al 3° centile, tratti dismorfici, criptorchidismo, ritardopsicomotorio e mani e piedi con pollicie alluci slargati e valghi. In base alle caratteristiche clinichedel bambino, è stato posto il sospet-to di sindrome di Rubinstein-Taybi(RTS).

2. La sindrome

La RTS è stata descritta per la primavolta nel 1957. Le principali caratteristiche cliniche diquesta sindrome sono rappresentateda tratti del volto peculiari, ritardo dicrescita e di sviluppo e pollici e allucislargati. È descritta un’ampia variabilità diespressione che condiziona l’età di dia-gnosi (1).

2.1 Tratti somatici

I tratti del volto sono caratteristici (Fi-gure 1 e 2): microcefalia, fronte pro-minente, down-slanting delle palpebre,radice nasale ampia, naso prominentecon columella che si estende oltre leali nasali, palato ogivale, lieve micro-gnazia e anomalie minori dei padiglioniauricolari. L’espressione facciale è pe-culiare. mentre le caratteristiche delvolto variano con l’età.

La sindrome del mese

Ricevuto il30 giugno 2011Accettato il11 luglio 2011

*Autore di riferimentoA. Selicorniangelo.selicorni@gmail.com

RiassuntoLa sindrome di Rubistein-Taybi (RTS) è una rara condizione malformativacomplessa caratterizzata da ritardo di accrescimento e di sviluppo, adiagnosi prevalentemente clinica. È caratteristica, oltre ai tratti del volto,la conformazione di pollici e alluci, solitamente slargati e/o bifidi. Ilritardo cognitivo è di solito medio. L’incidenza è di circa 1/100.000 nativivi ed è possibile una conferma diagnostica di laboratorio nel 60%circa dei pazienti, per i quali può essere definito un programma specificodi follow up clinico e strumentale. ©2012 Elsevier srl. Tutti i diritti riservati

Parole chiave: • Ritardo di accrescimento e sviluppo • Dismorfi-smi • Pollici e alluci slargati e bifidi

AbstractRubistein-Taybi syndrome (RSTS) is a rare multiple congenital anomaliessyndrome characterized by growth and psychomotor delay, mainly witha clinical diagnosis. Characteristic of this syndrome, besides typicalfacial features, is the shape of thumbs and great toes, usually broadand bifid. Mental retardation is often moderate. The incidence is about1/100,000 at birth. It is possible to obtain a diagnostic confirmationby lab tests in about 60% of patients. A scheduled pediatric follow upis mandatory.©2012 Elsevier srl. All rights reserved

Key words: • Growth and mental retardation • Dysmorphisms• First fingers broad and bifid

La sindrome di Rubistein-Taybi Rubistein-Taybi syndrome

Chiara Fossatia, Donatella Milanib, Angelo Selicornia*aAmbulatorio Genetica Clinica, Clinica Pediatrica AO «San Gerardo», Fondazione MBBM, MonzabUnità Operativa Dipartimentale di Genetica Medica, Fondazione IRCCS «Ca’ Granda», OspedaleMaggiore Policlinico, Milano

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2.2 Dati auxologici

Alla nascita i parametri di accresci-mento si collocano tra il 25° e il 50°percentile. Nel primo anno di vita l’80%circa dei pazienti presenta problemi dialimentazione. Nei primi mesi la lun-ghezza e la circonferenza cranica (CC)scendono al 3° centile e il peso al disotto dello stesso. Durante il periodoscolare l’incremento ponderale può es-sere notevole, soprattutto nei maschi.Il peso medio è al 25°-50° percentile,con un rapporto peso-altezza spesso> 95° centile. In entrambi i sessi è as-sente il picco di crescita puberale e ciòcontribuisce alla bassa statura defini-tiva: l’altezza finale media è infatti di153 cm nei maschi e di 146 cm nellefemmine. Sono disponibili curve di cre-scita specifiche (2).

2.3 Sviluppo psicomotorio

Il ritardo di acquisizione delle tappe disviluppo psicomotorio è costante. Leprime parole vengono pronunciate cir-ca a 2 anni, mentre tra i 4 e i 7 annivengono formulate frasi semplici. No-nostante i limiti del loro vocabolario, ibambini con RTS mostrano buone abi-lità comunicative e un carattere socie-vole e affettuoso. Raramente non viene acquisito l’usodel linguaggio e in questo caso i pa-zienti necessitano di modalità alterna-tive di comunicazione. Il quoziente intellettivo (QI) medio ripor-tato in 2 diversi studi è rispettivamentedi 36 e 51. Di solito il QI performanceè migliore rispetto a quello verbale. Nel 25% dei casi sono presenti deficitdi attenzione e variazioni dell’umore,

che possono trasformarsi in tratti os-sessivo-compulsivi.

2.4 Mani e piedi

Pollici e alluci sono tipicamente ampi(Figura 3) e, in un terzo circa dei casi,anche valghi e/o vari, più raramentebifidi. Sono descritte anche polidattiliadei piedi e sindattilia parziale dei piedie delle mani.

2.5 Malformazioni maggiori associate

La RTS è caratterizzata dalla presenzadi malformazioni maggiori a carico didiversi organi e apparati, ma nessunadi esse risulta patognomonica perquesta sindrome. In particolare sonosegnalati: • ipoplasia del corpo calloso; • malformazioni atlanto-assiali; • stenosi dei dotti lacrimali (50%); • coloboma dell’iride (< 10%); • cuspidi ad artiglio nella dentizionepermanente (90%);

• cardiopatie congenite (24-38%,come dotto arterioso pervio, difettisettali, coartazione o stenosi pol-monare);

• ipoplasia renale; • criptorchidismo (> 90%); • ipospadia (10%) (3).

2.6 Complicanze mediche

I bambini con RTS possono presen-tare complicanze mediche (Tabella 1)per le quali è importante prevedere unperiodico follow up clinico (Tabella 2).• Apparato scheletrico: fontanelleampie a chiusura lenta, ritardo di

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Chiara Fossati et al.

Fig. 1 Tratti somatici di un paziente con RTS

Fig. 2 Sorriso in un paziente con RTS

Fig. 3 Pollice slargato di un paziente con RTS

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La sindrome di Rubistein-Taybi

età ossea, aumentata frequenza difratture. Quando il bambino inizia a cammi-nare l’ipotonia e l’iperlassità pos-sono causare problemi, in partico-lare in presenza di sovrappeso. Ilcammino è rigido e ondeggiante edè possibile la comparsa di cifosi,lordosi e scoliosi. È inoltre aumen-tato il rischio di dislocazione dellatesta femorale e della rotula e moltiadolescenti hanno una grave e pro-lungata infiammazione asettica dellatesta del femore (Perthes-like).

• Epilessia: si verificano crisi convul-sive e anomalie elettroencefalogra-fiche rispettivamente nel 25% e nel60% dei pazienti.

• Deficit uditivo: il 50% dei soggettipresenta otiti medie ricorrenti e il20% ipoacusia, trasmissiva o neu-rosensoriale.

• Problemi oculistici: la stenosi dellevie lacrimali (50% dei pazienti) può causare congiuntiviti ricorrenti.Spesso sono descritte ptosi, strabi-smo e difetti di rifrazione, mentre

sono più rari la cataratta e il glau-coma. È infine elevata (80% dei casi)l’incidenza di disfunzioni retiniche,che aumentano con l’età.

• Problematiche respiratorie: sonoevidenti in epoca neonatale in circala metà dei pazienti, mentre unabassa percentuale presenta apneeostruttive del sonno.

• Disturbi dell’apparato gastroin-testinale: sono frequenti sia il re-flusso gastroesofageo (25-50%) siala stipsi (40-75%).

• Cheloidi, la cui formazione, ancheper traumi modesti, è segnalata incirca il 20% dei casi.

• Rischio neoplastico: nella RTS èstato riconosciuto un aumentato ri-schio tumorale. La maggior partedei tumori derivano dalla crestaneurale e circa la metà sono mali-gni. Nell’86% dei casi si manife-stano prima dei 15 anni, mentre imeningiomi sono diagnosticati piùspesso attorno ai 40 anni. Non èsuggerito uno specifico protocollodi monitoraggio.

3. Difetto genetico di base

La RTS presenta un’eterogeneità ge-netica: nel 5-10% dei casi si tratta diuna microdelezione della regione16p13.3 (FISH o array-CGH), mentrenel 50% circa di una mutazione del

EtàNascita/ 6 1 18 2 30 3 4 5 6 7 8 9 10-18diagnosi mesi anno mesi anni mesi anni anni anni anni anni anni anni anni

Visita audiologica X X X X X X X X X X X X X X

Visita oculistica X X X X X X X X X X X X

Visita ortopedica X X X X X X X X X X X X X X

Visita cardiologica* X

Misurazione pressione X X X X X X X X

Ecografia renale* X

Visita odontoiatrica X X X X X X X X X X X X

Consulenza genetica X

* Successivi appuntamenti in base alla eventuale presenza di malformazioni

Tabella 2 Protocollo di follow up clinico e strumentale nei pazienti con RTS (2)

• Scompenso cardiaco in pazienti con cardiopatia congenita

• Polmonite ab ingestis in pazienti conreflusso gastroesofageo

• Bolo alimentare in pazienti con pro-blemi di deglutizione

• Crisi epilettica/stato di male epilettico• Compressione midollare in pazienti

con anomalie della colonna cervicale• Siringomielia nei pazienti con

malformazione di Chiari tipo 1• Lussazione di radio/rotula• Morbo di Perthes• Esordio di tumori maligni

Tabella 1 Urgenze pediatriche nei pazienti con RTS

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gene CBP (16p13.3) e di rare muta-zioni del gene Ep300, omologo di CBPe localizzato sul cromosoma 22 (4).Solo nel 60% dei casi la diagnosi cli-nica è confermabile con un test gene-tico (5). La Figura 4 propone unalgoritmo ragionato per la confermagenetica di una diagnosi clinica di RTS.Non sono evidenti significative corre-lazioni tra genotipo e fenotipo (6).

4. Consulenza genetica

Nella maggioranza dei casi un bam-bino con RTS nasce da una coppia digenitori sani; per queste famiglie il ri-schio di ricorrenza è basso, mentrenella prole di una persona affetta, sein grado di riprodursi, è pari al 50%,indipendentemente dal sesso del na-scituro.

Conflitto di interessiGli autori dichiarano di non aver nes-sun conflitto di interessi.

Finanziamenti allo studioGli autori dichiarano di non aver ricevutofinanziamenti istituzionali per il presentestudio.

Bibliografia1. Hennekam R. Rubinstein-Taybi syndrome. Europ J Hum

Genet 2006;14:981-5. 2. Wiley S, Swayne S, Rubinstein JH, Lanphear NE, Stevens

CA. Rubinstein-Taybi syndrome medical guidelines. AmJ Med Genet A 2003;119A(2):101-10.

3. Roelfsema JH, Peters DJ. Rubinstein-Taybi syndrome:clinical and molecular overview. Expert Rev Mol Med2007;9(23):1-16.

4. Zimmermann N, Acosta AM, Kohlhase J et al. Confirmationof EP300 gene mutations as a rare cause of Rubinstein-Taybi syndrome. Eur J Hum Genet 2007;15(8):837-42.

5. Roelfsema JH, White SJ, Ariyurek Y et al. Genetic hete-rogeneity in Rubinstein-Taybi syndrome: mutations inboth the CBP and EP300 genes cause disease. Am JHum Genet 2005;76:572-80.

6. Bentivegna A, Milani D, Gervasini C, Selicorni A et al. Rubinstein-Taybi Syndrome: spectrum of CREBBP mu-tations in Italian patients. BMC Med Genet 2006;7:77.

Link utiliwww.rubinstein-taybi.itwww.rtsuk.org/home/index.asp www.omim.orgwww.orphanet.it

AssociazioniAssociazione RTS una vita specialeVa Sandri 3, 36100, Vicenzawww.rubinstein-taybi.it

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Chiara Fossati et al.

Cariotipo + FISH16p13.3

Convincente, analisi molecolare p300

Diagnosi esclusivamente clinica

Microdelezione

Conferma diagnostica Analisi molecolare del gene CBP

Normale

Normale

Normale

Diagnosi clinica

Rivalutazione del fenotipo

Esclusa la diagnosi

Riscontro di mutazione

Riscontro di mutazione

Non convincente

Fig. 4 Flow chart diagnostica

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