la mise à l’insuline dans le diabète de type 2: entre
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La mise à l’insuline dans le diabète de type 2:
entre précipitation et inertie
Pr.B. Vialettes
Service de Nutrition, Maladies métaboliques, Endocrinologie
CHU La Timone, Marseille, France
Diagnostic Int Gluc TRT par HGO Echec des HGO
à doses maximales
Et
après?
Insuline
ultra
Précoce
« Origin »
Bed time
Association
Avec
HGO
GLP-1
Insulinothérapie
conventionnelle
Si
l’insuline
ne
marche pas
Que faire?
L’insulinothérapie au cours de l’histoire naturelle du diabète de type 2
1 2a et 2b 3 4
The ORIGIN Trial
NEJM 2012 6264 patients sous Glargine (titration G<0,95g/l)
6273 patients sous TRT standard
Population
•11,5% d’ITG
•5,0% de nouveaux DT2
•23% de DT2 sans TRT hypoglycémiant
•59% de DT2 sous HGO
•HbA1c moy: 6,4%
Population à fort risque cardio-vasculaire
•59% d’ATCD CV
•TRT: Statine (53%), IEC-ARA-2 (69%) BetaB (52%) Anti AG. (68,6%)
1- L’insulinothérapie ultra précoce
L’insuline lente dans les stades précoces du DT2:
une attitude faisable
Efficacité métabolique:
HbA1C :
Glargine : 6.2%
TRT standard: 6.5%
Pourcentage de patients sous insuline à 6 ans:
•Glargine: 83,5%
•TRT standart: 10%
Glycémie à jeun à 2 ans:
Glargine: 0,90g/l (0,79-1,04) (0,94 à 6 ans)
TRT standard: 1,19g/l (1,03-1,42)
Coprimary outcome: MI+/-Stoke+/- Death CV
Coprimary outcome
+ Revascularization
+/- Hosp. for
Congestive Heart failure
Death from any cause
Aucune différence
sur le
risque Cardio-vasculaire
Peut-on séparer les préventions primaires
et secondaires?
Prévention primaire
• 2543 patients sous glargine: 323 événements (2,21%)
• 2609 patients sous TRT standard: 287 évènements (1,89%)
• + 17% (NS)
Prévention secondaire
• 3720 patients sous glargine: 718 évènements (3,46%)
• 3666 patients sous TRT standard: 726 évènements (3,57%)
• - 3% (NS)
D’après « Learning from ORIGIN ». J. Diabetes 2012; 4: 191
Il existe des effets secondaires mineurs : prise de poids et hypoglycémies
Variation pondérale modeste: +2,1kg
Glargine: +1,6 kg
TRT standard: -0.5 kg
En revanche cette étude est rassurante pour le risque de cancer
au moins aux doses utilisées (0,40 U:Kg)
L’insuline influence-t-elle l’histoire naturelle
de la sécrétion insulinique?
Incidence du diabète chez les intolérants au Glucose
737 mis sous Glargine / 719 sous « TRT standard »
Réalisation d’une HPO après 4 sem. d’arrêt du TRT: Glargine: 25% de diabète
TRT standard: 31% de diabète
OR: 0,72, IC: 0,58-0,91, p< 0,006
HPO complémentaire 100 jours après arrêt du TRT: Glargine: 30% de diabète
TRT standard: 35% de diabète
OR: 0,80, IC: X-1,0, p=0,05
D’après Bolli GB, Consoli A, Giaccari A. Nutr Metab Card Vasc Dis 2012 22: 1007
Que conclure de ORIGIN ?
• L’insulinothérapie précoce est faisable, acceptée par les patients et permet un meilleur contrôle glycémique sans échappement
• Elle semble sans influence sur les complications micro- comme macro-vasculaires
• Elle entraine une prise modérée de poids (+2,1kg) et expose à des risques faibles d’hypoglycémies sévères (1/100 vs. 0,31/100 pt/an )ou symptomatiques(9,83 vs 2,68 pt/an)
• L’effet sur la préservation de la fonction cellulaire Bêta demeure à confirmer
Un outil disponible mais non absolument indispensable
L’insulinothérapie ultra
précoce
Une option qui a montré sa faisabilité sans montrer d’avantages significatifs
en termes de pronostic, il existe quelques effets secondaires
2a-Insuline « bed-time »
associée aux HGO
Une synergie intéressante avec la
metformine
N 2154 1020 1134 185 792 1084
Age (years) 58.6
(10.1)
59.5
(10.6) 57.9 (9.5) 52.5 (9.9)‡
61.2
(10.1)‡
57.9
(9.5)‡
Sex (male; %) 55.6 56.0 55.3 51.9 56.4 54.9
Race (White; %) 88.3 90.7 85.8 71.9 95.6 86.1
Region (USA; %) 31.3 21.2 40.4 58.9 12.8 38.8
History of diabetes
(years) 8.9 (6.2) 8.4 (6.0) 9.3 (6.4)§ 6.0 (4.1)‡ 9.1 (6.2)‡
9.3
(6.4)‡
Baseline HbA1c (%) 8.77
(1.05)
8.87
(1.07)
8.68
(1.02)
9.08
(1.28)
8.84
(1.02)
8.67
(1.03)
Baseline FPG (mg/dl) 198.8
(52.3)
201.6
(51.6)
196.2
(52.7)
214.2
(60.2)
199.3
(49.4)
195.8
(52.9)
Baseline body weight
(kg)
88.5
(17.7)
86.2
(17.4)
90.6
(17.7)
95.4
(19.8)
84.0
(16.3)
90.3
(17.5)
Tous 0-1HGO 2 HGO Met Sulf Met+Sulf
An analysis of early insulin glargine added to metformin
with or without sulfonylurea: impact on glycaemic control and hypoglycaemia
Fonseca V et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011; 13 814–822
HbA1c
Poids
Fonseca V, 2011
Fonseca V et al. Diabetes, Obesity and Metabolism
2011; 13 814–822
HGO associé Prévalence Nb Evenements
N/pt/an
p
Hypo
symptomatique
Met 51/185 (27.6%) 1.81/pt/an 0.0001
Sulf 352/792 (44.4%) 4.88/pt/an
Met + Sulf 687/1084 (63.4%) 7.3/pt/an
Hypo sévère
Met 2/178 (1.1%)
Sulf 10/792 (1.3%) 0.02/pt/an
Met + Sulf 14/1030
(1.4%)
0.06/pt/an
Le bed time avec les HGO
Introduction de l’insuline plus efficace
si un seul HGO
encore plus efficace s’il s’agit de la metformine (avec moins de prise de poids et
moins d’hypoglycémies)
2b- Le choix entre les deux options:
Analogue du GLP-1 ou Insuline en
« bed time »
Primary-care observational database study
of the efficacy of GLP-1 receptor agonists and insulin in the UK Diabet Med. 2013 June; 30(6): 681–686.
LP1 and
9.3% 9.8%
-0.6% -1.2%
Le choix entre les deux options
Analogue du GLP-1 et Insuline
Ne se pose que chez le sujet
franchement obèse
L’association « Insuline « bed time » et « analogues du GLP-1 »
Une approche pour le sujet
franchement obèse quand l’un ou
l’autre est isolément inefficace
Cohérence de l’association Analogues de GLP1 et Insuline basale
Une imprégnation insulinique basale et post-prandiale (systémique et portale)
Une diminution de la charge orale en glucose et autres nutriments
Une réduction du poids et de l’insulino-résistance
Emprunté à Jendle J, Expert Opin Investig Drugs 2012; 21: 1463
Efficacy and safety comparison between liraglutide as add-on therapy to insulin and
insulin dose-increase in Chinese subjects with poorly controlled type 2 diabetes
and abdominal obesity
Chun-jun Li, et al. Cardiovascular Diabetology 2012, 11:142
84 pts DT2+ obésité
Insuline+ HGO
Suivi 12 semaines
HbA1c à T0: 8.79 et 8.69%
HbA1c à T12s: 6.88 et 6.93%
Delta Poids
Delta BMI
Delta Tour de taille
Efficacy and safety comparison between liraglutide as add-on therapy to insulin and
insulin dose-increase in Chinese subjects with poorly controlled type 2 diabetes
and abdominal obesity
Chun-jun Li, et al. Cardiovascular Diabetology 2012, 11:142
L’association Insuline bed time et
analogues de GLP-1 chez le
patient obèse
Une efficacité certaine
Un contrôle du poids
3- L’échec des HGO et le
passage à l’insuline
Attention à l’inertie thérapeutique
Predictive characteristics of patients achieving glycaemic control with insulin
after sulfonylurea failure
Y.-H. Lee et Al.
International Journal of Clinical Practice 2011; 65: 1076-84
1prémixe 2 prémixe Bed time 120 patients coréens, DT2+obésité
1
Durée plus courte
Dose plus faible
Excès poids moindre
Predictive characteristics of patients achieving glycaemic control with insulin
after sulfonylurea failure
Y.-H. Lee et Al.
International Journal of Clinical Practice 2011; 65: 1076-84
1prémixe 2 prémixe Bed time 120 patients coréens, DT2+obésité
1
Durée plus courte
Dose plus faible
Excès poids moindre
Cela ne sert à rien d’attendre,
bien au contraire!
Etude VADT,Peter Reaven
Score calcique à l’inclusion et effet de l’intensification du traitement du diabète
Absence Faible
Modéré Fort
28
Relation entre l’ancienneté du diabète et
l’incidence d’événements cardiovasculaires Rapport
de r
isque d
’événem
ent
card
iovascula
ire
1,4
1,2
0,4
1,0
0,8
0,6
0 6 9 3 21 18 24 12
Durée du diabète (années)
p = 0,0001
15
ADA 2008
Groupe standard
Groupe intensif
Bénéfice plus important du traitement intensif chez les patients ayant un DT2 peu évolué
VADT
« neutralité » à 15 ans
Intensification
4- Et quand l’insulinothérapie
semble inefficace?
Avant de chercher des insulino-résistances rarissimes
Le VLCD
L’association aux analogues du GLP-1
La sur-insulinisation globale: la
pseudo insulino-résistance
PréTRT Après 12 sem VLCD p
Poids (kg) 108,9 94,5 0.002
HbA1c (%) 8,6 7,1 0.02
Insuline (U/J) 72 (40-88) 0
Sous insuline (%) 50 0
Sous Cp (%) 93 86
Nombre de Cp/j 8 (6-12) 2 (0-8) 0.03
régime VLCD de 12 semaines chez des 13 diabétiques obèses
mal contrôlés (Capstick F. , Diabetes Res Clin Pract 1997)
Poids IMC
Ta syst
Cholest
Ta diast
T0 S8 M12
Dhindsa P. et al., Diabet Med. 2003
L’effet antidiabétique du VLCD (8 sem) se maintient plusieurs mois
Fructo-
samine
La sur-insulinisation globale: la
pseudo insulino-résistance Utilisation des analogues du GLP-1 avec l’insuline
MD MD Lirag 1.2 Lirag 1.8
date 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2011 2012
INS
bolus
U/j
24 11 24 37 15 24 24 24
INS
basal
U/j
30 26 30 30 20 26 26 22
HbA1
c%
11% 9.0% 9.4% 9.0% 11.2% 7.6% 6.8% 7.4%
Pds
Kg
91 86.5 92.3 93.5 87.9 89 90 89.5
En cas d’échec d’une
insulinothérapie conventionnelle
chez un patient obèse
Les ressources diététiques et
l’utilisation conjointe des analogues du
GLP-1 peuvent être envisagées
Diagnostic Int Gluc TRT par HGO Echec des HGO
à doses maximales
Et
après?
Insuline
ultra
Précoce
« Origin »
Bed time
Association
Avec
HGO
GLP-1
Insulinothérapie
conventionnelle
Si
l’insuline
ne
marche pas
Que faire?
L’insulinothérapie au cours de l’histoire naturelle du diabète de type 2
1: Faisable
mais
discutable
2a: Oui avec
metformine
ou
2b: Analogue du GLP1
3: OUI
mais
pas trop tard!
4: Penser
VLCD
Anal. GLP1
