La lavoratrice madre e il medico competente, Colfosco di Susegana 19 giugno 2010

IL RISCHIO TOSSICOLOGICO IN

GRAVIDANZAProf. Andrea Trevisan

Dipartimento di Medicina Ambientale e Sanità Pubblica

Dose di riferimento di rischio (RfD)NOAELcritical effects

RfD = UFinterspecies x UFintraspecies x

MF

D: tale fattore può essere applicato quando il database è incompleto.Si basa sulla presunzione che quando il database per una sostanza xenobiotica è limitato, si potrebbe definire un NOAEL più basse se fossero effettuati degli studi più completi.

FATTORI DI INCERTEZZA

Due studi cronici definiscono completo un database:

FATTORI DI INCERTEZZA

Studio multigenerazionale sui mammiferi

Studio di tossicità dello sviluppo sui mammiferi

Se tali studi sono disponibili, esiste un alto grado di probabilità che almeno uno abbia avvicinato il NOAEL più basso

TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO

La tossicologia dello sviluppo contempla gli studi di farmacocinetica, i meccanismi, la patogenesi e gli effetti dell’esposizione ad agenti o condizioni che portano ad uno sviluppo anomalo (teratogenesi).

Include:

malformazioni strutturali

ritardi nella crescita

danni funzionali

morte dell’organismo

TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO

Il termine tossicologia dello sviluppo è di conio abbastanza recente ed è inserita nel grande capitolo della TERATOGENESI, che è lo studio dei difetti strutturali alla nascita.

Una gravidanza normale avviene, nella popolazione generale, con una frequenza sorprendentemente bassa.

Di seguito sono riportate le percentuali di esiti non positivi della gravidanza:

TOSSICI AMBIENTALI

minori

maggiori

MALFORMAZIONI

danni apparato riproduttivo ed endocrino

mutagenesi

Ritardo crescita intrauterina

morte

embrionale

fetale

cancerogenesi

difetti funzionali

sistema nervoso centrale

sistema endocrino

sistema immunitario

TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO

perdita dopo l’impianto35%

difetti maggiori alla nascita 4% al parto

7% a 1 anno

difetti minori alla nascita 14%

basso peso alla nascita 7%

mortalità infantile (entro l’anno)1,4%

funzioni neurologiche anomale 16-17%

MUTAZIONI & ABERRAZIONI

MACROLESIONI MICROLESIONI

Alterazioni numeriche dei cromosomi (aneuploidie)

Alterazioni strutturali dei cromosomi (delezioni, riarrangiamenti)

Alterazioni qualitative (sostituzioni)

Alterazioni qualitative (addizioni o delezioni)

Mutageni sono gli agenti che causano mutazioni.

Clastogeni sono gli agenti che causano aberrazioni cromosomiche.

Aneugeni sono gli agenti che causano aneuploidia o poliploidia.

MUTAZIONI SILENTI

I loro effetti non sono manifesti: sono silenti anche quelle che, pur modificando la sequenza primaria di una proteina non ne modificano il comportamento, oppure le mutazioni a carico della sequenza del DNA intronico.

1. Non ha effetti sul fenotipo;

2. non ha effetti sulla sequenza aminoacidica a causa della ridondanza del codice genetico.

MUTAZIONI MISSENSE

Cambiamenti nella sequenza nucleotidica del DNA che alterano uno o più codoni cosicché aminoacidi differenti sono inseriti in un polipeptide.

MUTAZIONI NONSENSE

Viene alterata la sequenza di un codone cosicchè non è codificato alcun aminoacido; termina quindi la catena polipeptidica.

I tre codoni nonsense nel mRNA sono: UAG (amber codon), UAA (ochre codon) e UGA (umber codon).

CASI CELEBRITALIDOMIDE

DIETILSTIBESTROLO

ALCOL

COCAINA

ACIDO RETINOICO

sindrome fetale da alcoleffetti fetali da alcol

TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO

ETANOLO

La sindrome fetale da alcol (SFA) comprende dismorfismi cranio-facciali, ritardi della crescita intrauterina e post-natale, ritardo nello sviluppo psicomotorio e intellettivo.

Il Q.I. medio è di 68.

L’espressione completa della sindrome è stata osservata solo in bambini nati da madri alcolizzate e l’incidenza tra le alcoliste è del 2,5 %.

E’ verosimile che il livello di assunzione di etanolo atto a causare SFA sia di circa 100 g/die.

TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO

L’esposizione in utero è stata associata ad un largo spettro di effetti, incluse isolate malformazioni tipiche della SFA e più moderate forme di disordini neurologici e comportamentali, note come effetti fetali da alcol (EFA). Non è ben noto quali siano le cause, ma è comune l’evidenza di un eccesso di morte cellulare in popolazioni cellulari sensibili.

Shenefelt, 1972

TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO

PRINCIPI DI TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO

Periodo critico di suscettibilità

Queste malformazioni sono indicative di danni della placca neurale anteriore, la cui formazione nell’ectoderma determina la comparsa dell’organogenesi.

Questo è il periodo di maggior suscettibilità alle malformazioni e si estende (nell’uomo) dalla 3a alla 8a settimana di gestazione.

TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO

La fine dell’organogenesi dà inizio al periodo fetale (56°-58° giorno di gestazione) che è caratterizzato da differenziazione tissutale, crescita e maturazione funzionale.

La formazione degli organi non è ancora completa, ma tutti gli organi sono presenti e grossolanamente riconoscibili.

TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO

Alterazioni strutturali maggiori durante questo periodo sono dette deformazioni (variazioni di strutture altrimenti normali).

Ad esempio, le estremità possono essere imprigionate da lacci amniotici, avvolgimenti del cordone ombelicale o evidenziare alterazioni vascolari con perdita delle strutture distali.

VI RINGRAZIO PER

L’ATTENZIONE