La apoptosis en el cncer: desde la patognesis al tratamientoabstractoLa apoptosis es un ordenado y orquestado proceso celular que se produce en condiciones fisiolgicas y patolgicas.Tambin es uno de los temas ms estudiados entre bilogos celulares. La comprensin de los mecanismos subyacentes de la apoptosis es importante, ya que desempea un papel fundamental en la patognesis de muchas enfermedades. En algunos, el problema es debido a un exceso de la apoptosis, tales como en el caso de enfermedades degenerativas mientras que en otros, demasiado poco la apoptosis es la culpable. El cncer es uno de los escenarios donde se producen demasiado poco la apoptosis, lo que resulta en clulas malignas que no se morir. El mecanismo de la apoptosis es compleja e implica muchas vas. Los defectos pueden ocurrir en cualquier punto a lo largo estas vas, que conducen a la transformacin maligna de las clulas afectadas, metstasis tumoral y la resistencia a medicamentos contra el cncer. A pesar de ser la causa del problema, la apoptosis desempea un papel importante en el tratamiento de cncer, ya que es un objetivo popular de muchas estrategias de tratamiento. La abundancia de la literatura sugiere que la orientacin la apoptosis en el cncer es factible. Sin embargo, muchas preguntas inquietantes surgen con el uso de nuevos medicamentos o tratamientos estrategias que estn diseados para mejorar las pruebas de apoptosis y crtico se deben pasar antes de que puedan ser utilizados con seguridad en sujetos humanos.1. introduccinLa muerte celular, en particular la apoptosis, es probablemente uno de los temas ms ampliamente estudiados entre bilogos celulares.Entender la apoptosis en condiciones de la enfermedad es muy importante, ya que no slo da una visin sobre la patognesis de una enfermedad, pero tambin puede deja pistas sobre cmo la enfermedad puede ser tratada. En el cncer, hay una prdida de equilibrio entre la divisin celular y la muerte celular y las clulas que debera haber muerto no recibieron las seales que hacer as. El problema puede surgir en cualquier paso en el camino de la apoptosis. Un ejemplo es la regulacin a la baja de p53, un gen supresor de tumores, lo que se traduce en una reduccin la apoptosis y el crecimiento tumoral mejorada y el desarrollo [1] y la inactivacin de p53, independientemente de la mecanismo, se ha relacionado con muchos cnceres humanos [2-4]. Sin embargo, al ser un arma de doble filo, la apoptosis puede ser causa del problema as como la solucin, como muchos se han aventurado en la bsqueda de nuevos frmacos llegar a los diversos aspectos de la apoptosis [5,6]. Por lo tanto, la apoptosis juega un papel importante tanto en la carcinognesis y el tratamiento del cncer. Este artculo ofrece una completa revisin de la apoptosis, sus mecanismos, cmo los defectos a lo largo de la va de apoptosis contribuyen a la carcinognesis y cmo la apoptosis puede ser utilizado como un vehculo de tratamiento dirigido en el cncer.2. apoptosisEl trmino "apoptosis" se deriva de las palabras griegas "A" y "s", que significa "dejar a" y se refiere a la cada de las hojas de los rboles en otoo. Se utiliza, en contraste con la necrosis, para describir la situacin en el cual una clula persigue activamente un curso hacia la muerte al recibir ciertos estmulos [7]. Desde apoptosis fue descrito por Kerr et al en la dcada de 1970, sigue siendo uno de los procesos ms investigados en la investigacin biolgica [8]. Al ser un proceso altamente selectivo, la apoptosis es importante tanto en condiciones fisiolgicas y patolgicas [9,10]. Estas condiciones se resumen en la Tabla 1.2.1 Los cambios morfolgicos de la apoptosisLas alteraciones morfolgicas de la muerte celular apopttica que se refieren tanto el ncleo y el citoplasma son notablemente similares en todos los tipos celulares y especies.Por lo general se necesitan varias horas desde el inicio del la muerte celular a la fragmentacin celular final. Sin embargo , el tiempo empleado depende del tipo de clula , el estmulo y la va de apoptosis .Caractersticas morfolgicas de la apoptosis en el ncleoson condensacin de la cromatina y fragmentacin nuclear ,que van acompaados de redondeo de la clula ,reduccin en el volumen celular ( picnosis ) y la retraccin de pseudopodes . Condensacin de la cromatina se inicia en el periferia de la membrana nuclear , que forma una media luna o un anillo - como la estructura. Los ms cromatina se condensa hasta que se rompe en el interior de una clula con una membrana intacta ,una caracterstica descrita como cariorrexis . El plasma membrana est intacta durante todo el proceso total. A una etapa posterior de la apoptosis de algunas de las caractersticas morfolgicas incluir blebbing membrana , modificacin ultrastrutural de los orgnulos citoplasmticos y una prdida de la membrana integridad . Por lo general, las clulas fagocticas engullen apopttica se producen las clulas antes de cuerpos apoptticos . Esta es la razn qu apoptosis fue descubierto muy tarde en la historia de la biologa celular en 1972 y cuerpos apoptticos se ven en vitro en condiciones especiales . Si los restos de la apoptosis las clulas no son fagocitadas por ejemplo, en el caso de los un entorno de cultivo celular artificial , que se someter a la degradacin que se asemeja a la necrosis y la condicin es necrosis secundaria denominado .Tabla 1 Condiciones involucran apoptosis

condiciones fisiolgicas

Destruccin celular programada en el desarrollo embrionario de la propsito de esculpir de tejidoInvolucin fisiolgica tales como desprendimiento del endometrio , la regresin de la mama lactantesDestruccin normal de las clulas acompaada por la proliferacin de reemplazo tales como en el epitelio intestinalLa involucin del timo en la edad tempranaLas condiciones patolgicasLa muerte celular inducida por frmacos contra el cncer en los tumoresCitotxica de las clulas T inducida por la muerte celular tal como en el rechazo inmunolgico y enfermedad injerto contra huspedLa muerte celular y agotamiento progresivo de clulas CD4 + en el SIDAAlgunas formas de virus inducida por la muerte celular, tales como la hepatitis B o CAtrofia patolgica de los rganos y tejidos como resultado de la eliminacin de los estmulos por ejemplo atrofia prosttica tras la orquiectomaLa muerte celular debido a los agentes perjudiciales como la radiacin , hipoxia y suave lesin trmicaLa muerte celular en enfermedades degenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y Enfermedad de ParkinsonLa muerte celular que se produce en las enfermedades del corazn , tales como infarto de miocardio

2.2 Los cambios bioqumicos en la apoptosisEn trminos generales , existen tres tipos principales de cambios bioqumicos pueden se observa en la apoptosis : 1 ) la activacin de las caspasas , 2 )ADN y protena desglose y 3 ) la membrana cambios y el reconocimiento por las clulas fagocticas [ 16 ] . temprano en la apoptosis , no hay expresin de fosfatidilserina ( PS ) en las capas externas de la membrana de la clula , la cual se ha " volteado " de las capas internas . este permite el reconocimiento temprano de las clulas muertas por los macrfagos , lo que resulta en la fagocitosis y sin la liberacin de proinflamatoriacomponentes celulares [ 17 ] . Esto es seguido por un deterioro caracterstico de ADN en gran 50 a 300 piezas de kilobases [ 18 ] . Ms tarde , hay internucleosomal la escisin de ADN en oligonucleosomas en mltiplos de 180 a 200 pares de bases por endonucleasas .Aunque esta caracterstica es caracterstica de la apoptosis , es no especfica como la escalera de ADN tpico en gel de agarosa electroforesis se puede ver en las clulas necrticas , as [ 19 ] . Otra caracterstica especfica de la apoptosis es la activacin de un grupo de enzimas que pertenece a la cistena familia de las proteasas caspasas nombrado . La "c" de la " caspasa "se refiere a una proteasa de cistena , mientras que el " aspase " se refiere a la propiedad nica de la enzima para escindir despus asprtico residuos de cido [ 16 ] . Activado caspasas escinden muchos protenas celulares vitales y romper el andamiaje nuclear y el citoesqueleto . Ellos tambin activan ADNasa , la cual degradar an ms el ADN nuclear [ 20 ] . Aunque la bioqumica cambios explican , en parte, algunas de las caractersticas morfolgicas cambios en la apoptosis , es importante tener en cuenta que los anlisis bioqumicos de la fragmentacin del ADN o activacin de la caspasa no se debe utilizar para definir la apoptosis , como la apoptosis puede ocurrir sin oligonucleosomalLa fragmentacin del ADN y puede ser independiente de caspasas[ 21 ] . Mientras muchos ensayos bioqumicos y experimentos se han utilizado en la deteccin de la apoptosis , la Comit de Nomenclatura de la muerte celular ( CNCD ) tiene propuesto que la clasificacin de las modalidades de muerte celular debe basarse exclusivamente en criterios morfolgicos ya no hay equivalencia clara entre ultraestructural cambios y las caractersticas bioqumicas de muerte celular 2.3 Mecanismos de la apoptosisLa comprensin de los mecanismos de la apoptosis es crucial y ayuda en la comprensin de la patognesis de la condiciones como resultado de la apoptosis desordenada . esto, a su a su vez , puede ayudar en el desarrollo de frmacos que se dirigenciertos genes apoptticos o vas . Las caspasas son centrales para el mecanismo de la apoptosis , ya que son tanto los iniciadores y ejecutores . Hay tres vas por el cual se pueden activar las caspasas . los dos vas de iniciacin comnmente descritas son la intrnseca ( o mitocondrial ) y extrnseca ( o receptor de muerte ) las vas de la apoptosis ( Figura 1 ) . Ambas vas eventualmente conducir a una va comn o la ejecucin fase de la apoptosis . Un tercio menos de iniciacin conocido va es la va retculo endoplsmico intrnseca2.3.1 La muerte del receptor va extrnsecaLa muerte del receptor va extrnseca , como su propio nombre implica , comienza cuando se unen a ligandos de muerte una muerte receptor . Aunque varios receptores de muerte han sido descrito, los mejores receptores de muerte conocida es la de tipo 1 Receptor de TNF ( TNFR1 ) y una protena relacionada llamada Fas ( CD95 ) y sus ligandos se denominan TNF y Fas ligando ( FasL ) , respectivamente [ 17 ] . Estos receptores de muerte tienen una dominio de muerte intracelular que recluta protenas adaptadoras como el TNF dominio de muerte asociada al receptor, ( TRADD ) y el dominio de muerte asociado a Fas ( FADD ) , como as como cistena proteasas como la caspasa 8 [ 23 ] . La unin de el ligando de muerte a los resultados de los receptores de muerte en la formacin de un sitio de unin para una protena adaptadora y el todo complejo protena ligando - receptor adaptador es conocido como el complejo de sealizacin induce a la muerte (DISC ) . DISCO luego inicia el ensamblaje y la activacin depro - caspasa 8 . La forma activada de la enzima , la caspasa8 es una caspasa iniciadora , que inicia la apoptosis mediante la escisin de otras aguas abajo o caspasas verdugo2.3.2 La va intrnseca mitocondrialComo su nombre lo indica , se inicia la va intrnseca dentro de la clula . Estmulos internos como irreparable dao gentico , la hipoxia , las concentraciones extremadamente altas citoslica de Ca2 + y el estrs oxidativo severo son algunas factores desencadenantes de la iniciacin de la intrnseca mitocondrial va [ 24 ] . Independientemente de los estmulos , esta va es el resultado del aumento de la permeabilidad mitocondrial y la liberacin de molculas pro - apoptticas tales como citocromo -c en el citoplasma [ 25 ] . Esta va es estrechamente regulado por un grupo de protenas que pertenecen a la Bcl - 2 la familia , el nombre del gen BCL2 originalmente observado en el punto de interrupcin de la translocacin cromosmica del cromosoma 18 a 14 en folicular no Hodgkin linfoma . Hay dos grupos principales de la Bcl - 2 de protenas , a saber, las protenas pro-apoptticas (por ejemplo, Bax, Bak , Bad , Bcl - Xs , Bid , Bik , Bim y Hrk ) y el protenas anti - apoptticas (por ejemplo, Bcl - 2 , Bcl - XL , Bcl - W , Bfl 1 y MCL- 1 ) [ 27 ] . Mientras que las protenas anti- apoptticas regulan la apoptosis mediante el bloqueo de la liberacin mitocondrial de citocromo - c , las protenas pro - apoptticas actan mediante la promocin dicha liberacin . No es la cantidad absoluta, sino ms bien el equilibrio entre la pro - y anti apoptticos protenas que determina si la apoptosis sera iniciado . Otros factores apoptticos que se liberan desde el espacio intermembrana mitocondrial en el citoplasma incluyen factor inductor de apoptosis (AIF ) , segunda activador derivado de mitocondrias de caspasa (SMAC ) , protena de unin IAP directo con bajo pI ( DIABLO ) y Protena requerimiento de temperatura Omi / alta A ( HtrA2 ) . Liberacin citoplasmtica del citocromo c activa la caspasa 3 a travs de la formacin de un complejo conocido como apoptosoma que se compone de citocromo c , Apaf - 1 y caspasa 9 [ 28 ] . Por otro lado , Smac / DIABLO o Omi/HtrA2 promueve la activacin de la caspasa mediante la unin a protenas inhibidoras de la apoptosis ( IAP ), que posteriormente conduce a la interrupcin en la interaccin de los PAI con la caspasa - 3 y -9 [ 28,29 ] .2.3.3 La va comnLa fase de ejecucin de la apoptosis consiste en la activacin de una serie de caspasas . La caspasa aguas arriba para el va intrnseca es la caspasa 9 mientras que la de la extrnseca va es la caspasa 8 . Las vas intrnseca y extrnseca converger a la caspasa 3 . La caspasa 3 a continuacin, escinde el inhibidor de la desoxirribonucleasa activada por caspasa ,que es responsable de la apoptosis nuclear [ 30 ] . Adems , caspasas aguas abajo inducen la escisin de protenas quinasas , protenas del citoesqueleto , protenas de reparacin del ADN y subunidades inhibidoras de la familia de endonucleasas . tambin tener un efecto sobre el , ciclo celular citoesqueleto y de sealizacin vas , que en conjunto contribuyen a la tpica cambios morfolgicos en la apoptosis .2.3.4 La va retculo endoplsmico intrnsecaEsta va intrnseca retculo endoplsmico ( ER ) es un tercera va , y es menos conocido . Se cree que ser dependiente de la caspasa 12 y las mitocondrias independiente . Cuando el ER se lesiona por el estrs celular , como , los radicales libres hipoxia o inanicin glucosa, no se est desarrollando de protenas y la sntesis de la protena reducida en la clula , y un adaptador de protenas conocida como receptor de TNF Factor 2 ( TRAF2 ) disocia asociados de procaspasa - 12 , lo que resulta en la activacin de este ltimo 3 . La apoptosis y la carcinognesisEl cncer puede ser considerada como el resultado de una sucesin de cambios genticos durante el cual se transforma una clula normal en un ser maligno , mientras que la evasin de la muerte celular es uno de los cambios esenciales en una clula que causan esta la transformacin maligna [ 32 ] . Ya en la dcada de 1970 , Kerr et al apoptosis haba vinculado a la eliminacin de clulas potencialmente malignas , hiperplasia y la progresin del tumor. Por lo tanto , la reduccin de la apoptosis o su resistencia desempea un papel vital en la carcinognesis . Hay muchas maneras una clula maligna puede adquirir la reduccin en la apoptosis o resistencia a la apoptosis . En general , los mecanismos por los que la evasin de la apoptosis se produce puede ser ampliamente dividendo en: 1) perturbado el equilibrio del pro -apoptticos y protenas anti- apoptticas , 2) la reduccin de la funcin y de la caspasa 3 ) alteracin de la sealizacin del receptor de muerte . la figura 2 resume los mecanismos que contribuyen a la evasin de la apoptosis y la carcinognesis .3.1 Interrumpir saldo de pro -apoptticos y anti apoptticos protenasMuchas protenas se han informado a ejercer pro-o antiapopttico la actividad en la clula . No es la cantidad absoluta sino ms bien la relacin de estos pro - y anti apoptticos protenas que desempea un papel importante en la regulacin de la muerte celular . Adems , sobre o sub - expresin de cierta genes ( por lo tanto, las protenas reguladoras resultantes ) tienen ha encontrado que contribuyen a la carcinognesis mediante la reduccin la apoptosis en las clulas cancerosas .3.1.1 La familia Bcl - 2 de protenasLa familia Bcl - 2 de protenas se compone de pro-apopttica y anti-apoptticos protenas que desempean un papel fundamental en la regulacin de la apoptosis , especialmente a travs de la intrnseca va ya que residen aguas arriba de celular irreversible daos y actan principalmente a nivel de las mitocondrias [ 33 ] . Bcl - 2 fue la primera protena de esta familia en ser identificado Hace ms de 20 aos y que es codificada por el BCL2 gen, que deriva su nombre de linfoma de clulas B 2 ,el segundo miembro de una gama de protenas que se encuentran en humanos linfomas de clulas B con el t ( 14 ; 18 ) cromosmica translocacin [ 26 ] .Todos los miembros de la Bcl - 2 se encuentran en la mitocondrial externa membrana. Son reguladores que son responsable de la permeabilidad de la membrana , ya sea en la forma de un canal de iones o por medio de la creacin de poros En base de su funcin y la Bcl - 2 homologa (BH ) Dominios las Bcl-2 miembros de la familia son ms divididos en tres grupos . El primer grupo son los anti-apoptticos protenas que contienen los cuatro dominios BH y proteger a la clula de los estmulos apoptticos . algunos ejemplos son Bcl - 2 , Bcl-XL , de Mcl - 1 , Bcl -w , A1/Bfl-1 , yBcl-B/Bcl2L10 . El segundo grupo est compuesto por el BH- 3 slo protenas , llamada as porque en comparacin con los otros miembros , que estn restringidos a la BH3 dominio . Ejemplos de este grupo son Bid, Bim , Puma, Noxa , Bad , Bmf , Hrk y Bik . En momentos de estrs celular tales como daos en el ADN , factor de crecimiento de las privaciones y estrs del retculo endoplsmico , las protenas BH3 -only , que son promotores de la apoptosis, se activan . Por lo tanto , son pro -apoptticos . Los miembros de la tercera grupo contiene los cuatro dominios BH y son tambin pro - apopttica. Algunos ejemplos incluyen Bax , Bak , y Bok / Mtd [ 35 ] .Cuando se produce una alteracin en el equilibrio de la anti-apoptticos y miembros pro-apoptticos de la familia Bcl - 2 , el resultado es la apoptosis mal regulada en las clulas afectadas .Esto puede ser debido a una sobreexpresin de uno o ms protenas anti - apoptticas o una disminucin en la expresin de uno o ms protenas pro-apoptticas o una combinacin de ambos .Por ejemplo , Raffo et al demostraron que la sobreexpresin de Bcl - 2 clulas de cncer de prstata protegidas de la apoptosis mientras que Fulda et al informaron de Bcl - 2 sobreexpresin llev a la inhibicin de la apoptosis inducida por TRAIL en el neuroblastoma , clulas de carcinoma de mama y de glioblastoma .La sobreexpresin de Bcl - xL tambin ha sido reportado para conferir un fenotipo de resistencia a mltiples frmacos en clulas tumorales y evitar que la apoptosis . Encnceres colorrectales con inestabilidad de microsatlites , en la Por otra parte , las mutaciones en el gen bax son muy comunes .Miquel et al demostraron que la apoptosis alterada resultante de bax (G ) 8 mutaciones de desplazamiento del marco podran contribuir a la resistencia de las clulas cancerosas colorrectales para cncer tratamientos [ 39 ] . En el caso de linfoctica crnica leucemia ( CLL ) , las clulas malignas tienen un anti apopttica fenotipo con altos niveles de anti - apopttica Bcl 2 y los bajos niveles de protenas pro - apoptticas como Bax en in vivo . Leucemognesis en la LLC se debe a la reduccin de la apoptosis en lugar de aumentar la proliferacin in vivo . pimienta et al informaron de que los linfocitos B de CLL mostraron un aumento de la relacin Bcl-2/Bax en pacientes con LLC y que cuando estas clulas se cultivaron in vitro , druginduced la apoptosis en las clulas de LLC-B era inversamente relacionada a las relaciones de Bcl-2/Bax [ 41 ] .3.1.2 p53La protena p53 , tambin llamada protena del tumor 53 (o TP53 ) , es una de las mejores protenas supresoras de tumores conocidos codificada por el gen supresor de tumores TP53 situado en el brazo corto del cromosoma 17 ( 17p13.1 ) . lo debe su nombre a sus pesos moleculares , es decir , 53 kDa [ 42 ] . lo fue identificado por primera vez en 1979 como una relacionada con la transformacin protena y una protena celular acumulado en los ncleos de las clulas cancerosas unen fuertemente al virus 40 de simio (SV40 ) antgeno T grande . Inicialmente, se encontr que era dbilmente oncognico . Ms tarde se descubri que la oncognico propiedad era debido a una mutacin de p53 , o lo que era ms tarde llamado " ganancia de funcin oncognica " . Desde su descubrimiento , muchos estudios se han centrado en su funcin y su papel en el cncer . Es no slo est implicada en la induccin de la apoptosis , sino que tambin es un jugador clave en la celda la regulacin del ciclo , el desarrollo , la diferenciacin , gen amplificacin , recombinacin de ADN , la segregacin cromosmica y la senescencia celular y se llama la " Guardin del genoma " .Los defectos en el gen supresor de tumores p53 han sido vinculado a ms de 50 % de los cnceres humanos .Recientemente, Avery- Kieida et al informaron de que algn objetivo genes de p53 implicados en la apoptosis y la regulacin del ciclo celular se expresan de forma aberrante en las clulas de melanoma , lo que lleva con la actividad anormal de p53 y que contribuye a la proliferacin de estas clulas [ 46 ] . En un modelo de ratn con unDelecin N-terminal mutante de p53 ( 122p53 ) que corresponde a 133p53 , Slatter et al demostraron que estos ratones haban disminuido la supervivencia, una forma diferente y ms agresivo espectro del tumor , una ventaja proliferativa marcada en las clulas , la reduccin de la apoptosis y un profundo proinflamatoria fenotipo [ 47 ] . Adems , se ha encontrado que los cuando se silencia el mutante p53 , como la baja regulacin de la expresin de p53 mutante resultado en una reduccin celular el crecimiento de colonias en clulas de cncer humano , que se encontr para ser debido a la induccin de la apoptosis 3.1.3 inhibidor de protenas de apoptosis ( IAP )El inhibidor de la apoptosis de las protenas son un grupo de estructura y protenas funcionalmente similares que regulan la apoptosis , la citocinesis y la transduccin de seales . ellos son caracterizado por la presencia de un IAP de baculovirus repetir ( BIR ) dominio de la protena [ 29 ] . Hasta la fecha, ocho IAP han sido identificados, a saber , NAIP ( BIRC1 ) , c - IAP1 ( BIRC2 ) , c- IAP2 ( BIRC3 ) , ligada al cromosoma X IAP ( XIAP , BIRC4 ) , Survivin ( BIRC5 ) , Apollon ( BRUCE , BIRC6 ) , el Livin / MLIAP ( BIRC7 ) y IAP -como la protena 2 ( BIRC8 ) [ 49 ] . IAP son inhibidores endgenos de las caspasas y que pueden inhibir la actividad de caspasa por su unin BIR conservada dominios a los sitios activos de las caspasas , mediante la promocin de la degradacin de las caspasas activas o por mantenimiento de las caspasas lejos de sus sustratos se ha informado de la expresin de IAP en desregulada muchos tipos de cncer . Por ejemplo , Lopes et al demostraron la expresin anormal de la familia IAP en el pncreas las clulas cancerosas y que esta expresin anormal fue tambin responsable de la resistencia a la quimioterapia .Entre las IAP analizadas, el estudio concluy que las drogas resistencia correlacionada significativamente con la ms expresin de la CIAP- 2 en las clulas del pncreas [ 51 ] . Por otra parte , el Livin demostr ser altamente expresado en el melanoma y linfoma [ 52,53 ] , mientras Apollon , se encontr que se upregulated en gliomas y fue el responsable de la resistencia a cisplatino y camptotecina Otra IAP , Survivin , se ha informado que se sobreexpresa en varios tipos de cncer . Small et al . observado que ratones transgnicos que sobreexpresan survivina en las clulas hematopoyticas se encontraban en un aumento del riesgo de las neoplasias hematolgicas y que hematopoyticas clulas modificadas para sobreexpresar survivina fueron menos susceptibles a la apoptosis [ 55 ] . La survivina , junto con XIAP , tambin se encontr que se sobreexpresa en no pequeas carcinomas de pulmn de clulas ( NSCLC ) y el estudio la conclusin de que la sobreexpresin de survivina en la mayora de NSCLC junto con la abundante o upregulated expresin de XIAP sugiri que estos tumores estaban dotados de resistencia contra una variedad de condiciones inductoras de apoptosis3.1.3 inhibidor de protenas de apoptosis ( IAP )El inhibidor de la apoptosis de las protenas son un grupo de estructura y protenas funcionalmente similares que regulan la apoptosis , la citocinesis y la transduccin de seales . ellos son caracterizado por la presencia de un IAP de baculovirus repetir ( BIR ) dominio de la protena [ 29 ] . Hasta la fecha, ocho IAP han sido identificados, a saber , NAIP ( BIRC1 ) , c - IAP1 ( BIRC2 ) , c- IAP2 ( BIRC3 ) , ligada al cromosoma X IAP ( XIAP , BIRC4 ) , Survivin ( BIRC5 ) , Apollon ( BRUCE , BIRC6 ) , el Livin / MLIAP ( BIRC7 ) y IAP -como la protena 2 ( BIRC8 ) . IAP son inhibidores endgenos de las caspasas y que pueden inhibir la actividad de caspasa por su unin BIR conservada dominios a los sitios activos de las caspasas , mediante la promocin de la degradacin de las caspasas activas o por mantenimiento de las caspasas lejos de sus sustratos se ha informado de la expresin de IAP en desregulada muchos tipos de cncer . Por ejemplo , Lopes et al demostraron la expresin anormal de la familia IAP en el pncreas las clulas cancerosas y que esta expresin anormal fue tambin responsable de la resistencia a la quimioterapia .Entre las IAP analizadas, el estudio concluy que las drogas resistencia correlacionada significativamente con la ms expresin de la CIAP- 2 en las clulas del pncreas [ 51 ] . Por otra parte , el Livin demostr ser altamente expresado en el melanoma y linfoma [ 52,53 ] , mientras Apollon , se encontr que se upregulated en gliomas y fue el responsable de la resistencia a cisplatino y camptotecina [ 54 ] . Otra IAP , Survivin , se ha informado que se sobreexpresa en varios tipos de cncer . Small et al . observado que ratones transgnicos que sobreexpresan survivina en las clulas hematopoyticas se encontraban en un aumento del riesgo de las neoplasias hematolgicas y que hematopoyticas clulas modificadas para sobreexpresar survivina fueron menos susceptibles a la apoptosis [ 55 ] . La survivina , junto con XIAP , tambin se encontr que se sobreexpresa en no pequeas carcinomas de pulmn de clulas ( NSCLC ) y el estudio la conclusin de que la sobreexpresin de survivina en la mayora de NSCLC junto con la abundante o upregulated expresin de XIAP sugiri que estos tumores estaban dotados de resistencia contra una variedad de condiciones inductoras de apoptosis3.2 Reduccin de la actividad capsaseLas caspasas se pueden clasificar en dos grupos:1) las relacionadas con la caspasa 1 (por ejemplo, caspasa-1, -4, -5, -13, y -14) y se dedican principalmente en el procesamiento de citoquinas durante los procesos inflamatorios y 2) las que desempean un papel central en la apoptosis (por ejemplo, caspasa-2, -3. -6, -7, -8, -9 y -10). El segundo grupo se puede clasificar an ms en 1) caspasas iniciadoras (por ejemplo, caspasa-2, -8, -9 y -10) que son los principales responsables de la iniciacin de la va apopttica y 2) las caspasas efectoras (caspasa-3, -6 Y -7) que son responsables en la escisin real de los componentes celulares durante la apoptosis [57]. Como se ha mencionado en la Seccin 2.2, las caspasas siguen siendo uno de los importantes jugadores en el inicio y la ejecucin de la apoptosis.Por tanto, es razonable pensar que los bajos niveles de caspasas o deterioro en la funcin de caspasas puede dar lugar a una disminucin en la apoptosis y la carcinognesis.En un estudio, se encontr regulacin a la baja de la caspasa-9 ser un evento frecuente en pacientes con estadio II colorrectal cncer y se correlaciona con mal resultado clnico [58]. En otro estudio, Devarajan et al observaron que las caspasas- 3 niveles de mRNA total disponible comercialmenteMuestras de RNA de mama, de ovario, de cuello uterino y tumores eran indetectables (de mama y cervical) o sustancialmente disminuido (ovario) y que la sensibilidad de clulas de cncer de la caspasa-3-deficientes de mama (MCF-7) a someterse a la apoptosis en respuesta a medicamento contra el cncer u otros estmulos de la apoptosis se podra mejorar mediante la restauracin caspasa-3 de expresin, lo que sugiere que la prdida de las caspasas- 3 la expresin y funcin podran contribuir a supervivencia de las clulas del cncer de mama [59]. En algunos casos, ms de una caspasa puede ser regulados a la baja, lo que contribuye a crecimiento de clulas tumorales y el desarrollo. En un cDNA array estudio de la expresin diferencial, Fong et al observaron una codownregulation de tanto capase-8 y -10 y postulado que puede contribuir a la patognesis de coriocarcinoma3.3 Deterioro de la muerte del receptor de sealizacinReceptores de muerte y ligandos de los receptores de muerte son actores clave en la va extrnseca de apoptosis . otro de TNFR1 ( tambin conocido como DR 1 ) y Fas ( tambin conocido como DR2 , CD95 o APO- 1 ) se mencion en la Seccin 2.3 , ejemplos de receptores de muerte incluyen DR3 ( o APO - 3 ) , DR4 [ o receptor de ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF 1 (TRAIL -1) o APO- 2 ] , DR5 (o TRAIL- 2 ) , DR 6 , ectodisplasina Un receptor ( EDAR ) y factor de crecimiento nervioso receptor ( NGFR ) [ 61 ] . Estos receptores poseen una muerte dominio y cuando se activa por una seal de muerte , un nmero de las molculas son atrados por el dominio de muerte , lo que resulta en la activacin de una cascada de sealizacin . Sin embargo , la muerte ligandos tambin se pueden unir a receptores de muerte seuelo que hacen no poseen un dominio de muerte y este ltimo no se forman complejos de sealizacin e iniciar la cascada de sealizacinVarias alteraciones en las vas de sealizacin de muerte que puede conducir a la evasin de la va extrnseca de la apoptosis se han identificado . tales anormalidades incluir regulacin a la baja de los receptores o deterioro de la funcin del receptor , independientemente del mecanismo o tipo de defectos , as como un nivel reducido en la muerte seales , todos los cuales contribuyen a la alteracin de la sealizacin y por lo tanto una reduccin de la apoptosis . Por ejemplo , regulacin a la baja de la expresin del receptor de superficie se ha indicado en algunos estudios como un mecanismo de droga adquirida resistencia . Una reduccin de expresin de CD95 se encontr que era desempear un papel en el tratamiento de la leucemia resistente a [ 62 ] o un neuroblastoma las clulas . Reduccin de expresin en la membrana de receptores de muerte y la expresin anormal de seuelo receptores tambin se han informado a desempear un papel en la la evasin de las vas de sealizacin de muerte en varios tipos de cncer. En un estudio llevado a cabo para examinar si los cambios en el ligando de muerte y la expresin del receptor de muerte durante diferentes etapas de la carcinognesis cervical se relacionan a un desequilibrio entre la proliferacin y la apoptosis , Reesink - Peters et al concluyeron que la prdida de Fas y la desregulacin de FasL , DR4 , DR5 , y la necrosis del tumor ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor ( TRAIL ) en la neoplasia intraepitelial cervical ( CIN ) , el cncer cervical secuencia podra ser responsable de la carcinognesis cervical4. Orientacin de la apoptosis en el tratamiento del cncerComo una espada de doble filo, cada defecto o anomala a lo largo de las vas de apoptosis tambin puede ser una interesante objetivo del tratamiento del cncer. Los medicamentos o las estrategias de tratamiento que puede restaurar las vas de sealizacin apopttica hacia la normalidad tienen el potencial para eliminar el cncer las clulas que dependen de estos defectos para mantenerse con vida. Muchos descubrimientos recientes e importantes han abierto nuevas puertas en potenciales nuevas clases de medicamentos contra el cncer.Esta seccin hace hincapi en las nuevas opciones de tratamiento dirigidas a algunos de los defectos apoptticos mencionados en la seccin 3. Un resumen de estos medicamentos y el tratamiento estrategias se dan en la Tabla 24.1 Orientacin de la familia Bcl-2 de protenasAlgunas posibles estrategias de tratamiento utilizados en la seleccin de la Bcl-2 de protenas de la familia incluyen el uso de teraputica agentes que inhiben la familia Bcl-2 de protenas anti-apoptticas o el silenciamiento de la upregulated anti-apopttica protenas o genes involucrados.4.1.1Agents que se dirigen a la familia Bcl-2 de protenasUn buen ejemplo de estos agentes es la oblimersen drogas de sodio, que es un Bcl-2 antisence oblimer, la primera agente de direccin Bcl-2 para entrar en ensayos clnicos. El frmaco tiene ha informado que muestran efectos chemosensitising en combinacin tratamiento con medicamentos contra el cncer convencionales en pacientes con leucemia mieloide crnica y una mejora en la supervivencia en estos pacientes [66,67]. otros ejemplos incluidos en esta categora son la molcula pequea inhibidores de la familia Bcl-2 de protenas. Estos pueden ser dividida adems en: 1) las molculas que afectan gen o expresin de la protena y 2) aquellos que actan en las protenas a s mismos. Ejemplos para el primer grupo incluyen butirato de sodio, depsipetide, fenretinida y flavipirodol mientras que el segundo grupo incluye gosipol, ABT-737, ABT-263, GX15-070 y HA14-1 (revisado por Kang y Reynolds, 2009 [68]). Algunas de estas pequeas molculas pertenecen a otra clase de medicamentos llamados mimticos de BH3, llamada as porque que imitan la unin de las protenas BH3-slo a la surco hidrfobo de las protenas anti-apoptticas de la Bcl-2 la familia. Un ejemplo clsico de un mimtico es BH3 ABT-737, que inhibe protenas anti-apoptticas tales como Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-W. Se muestra para citotoxicidad en el linfoma, la lnea celular de carcinoma de pulmn de clulas pequeas y clulas derivadas del paciente primarios y regresin causada de tumores establecidos en modelos animales con un alto porcentaje de cura [69]. Otros mimticos tales como BH3 ATF4, ATF3 y NOXA se han informado de obligar a e inhibir MCL-14.1.2 Silenciar las protenas / genes anti-apoptticosEn lugar de utilizar frmacos o agentes teraputicos para inhibir los miembros anti-apoptticos de la familia Bcl-2, algunos Los estudios han demostrado que por silenciamiento de genes que codifican para la familia Bcl-2 de protenas anti-apoptticas, una aumento de la apoptosis podra lograrse. Por ejemplo, el uso de Bcl-2 siRNA se haba demostrado que especficamente inhibir la expresin del gen diana in vitro e in vivo con efectos anti-proliferativos y pro-apopttica observado en clulas de carcinoma de pncreas [71]. Por otra parte, Wu et al demostraron que al silenciar Bmi-1 en las clulas de cncer de mama MCF, la expresin de pAkt y Bcl-2 fue downregulated, haciendo que stos las clulas ms sensibles a la doxorrubicina como se evidencia por una aumentar la apoptosis en las clulas in vitro e in vivo4.2 Orientacin de p53Muchas de las estrategias basadas en p53 han sido investigados por el tratamiento del cncer. Generalmente, stos se pueden clasificar en tres grandes categoras: 1) la terapia gnica, 2) tratamiento farmacolgico y 3) la inmunoterapia.Terapia de gen p53 basado 4.2.1El primer informe de la terapia con el gen p53 en 1996 investig el uso de un gen p53 de tipo salvaje que contiene retroviral vector inyecta en las clulas tumorales de pulmn de clulas no pequeas carcinoma de deriva de los pacientes y mostr que el el uso de la terapia gnica de p53 puede ser factible basada en [73]. Como el uso del gen p53 por s sola no era suficiente para eliminar todas las clulas tumorales, estudios posteriores han investigado la el uso de la terapia gnica de p53 al mismo tiempo que otra contra el cncer estrategias. Por ejemplo, la introduccin de tipo salvaje gen p53 se ha demostrado para sensibilizar a las clulas tumorales de cabeza y cuello, colorrectal y de prstata y cnceres glioma a la radiacin ionizante [74]. Aunque algunos estudios logrado llegar tan lejos como los ensayos clnicos de fase III, no definitiva la aprobacin de la FDA ha concedido hasta la fecha [75].Otra estrategia interesante basada en los genes p53 fue el uso de virus diseados para eliminar las clulas deficientes en p53. Un ejemplo de ello es el uso de una ingeniera gentica adenovirus oncoltico, ONYX-015, en el que el E1B-55 gen kDa se ha eliminado, dando el virus de la capacidad para replicar selectivamente en y lisar las clulas tumorales deficientes en p53Terapia con medicamentos 4.2.2 p53 basadoVarios frmacos han sido investigados a p53 destino a travs de diferentes mecanismos. Una clase de frmacos son pequeas molculas que pueden restaurar p53 mutado de nuevo a su funciones de tipo salvaje. Por ejemplo, Phikan083, una pequea y la molcula de derivado de carbazol, se ha demostrado que unirse a restaurar y mutantes de p53 [77]. Otro pequeo molcula, CP-31398, se ha encontrado para intercalarse con ADN y alterar y desestabilizar el ncleo de ADN-p53 dominio complejo, que resulta en la restauracin de la inestable mutantes de p53 [78]. Otros frmacos que se han utilizado para p53 objetivo incluye los nutlins, MI-219 y los tenovins.Nutlins son anlogos de cis-imidazolina, que inhiben la interaccin MSM2-p53, p53 y estabilizar selectivamente inducir la senescencia en clulas de cncer [79], mientras que MI-219 se inform para interrumpir la interaccin MDM2-p53, lo que resulta en la inhibicin de la proliferacin celular, la apoptosis selectiva en las clulas tumorales y la inhibicin completa del crecimiento tumoral. Los tenovins, por otro lado, son de molcula pequea activadores de p53, que han sido mostrados para disminuir el crecimiento del tumor in vivo4.2.3 p53 inmunoterapia basadaVarios ensayos clnicos se han llevado a cabo usando p53 vacunas. En un ensayo clnico por Kuball et al, seis pacientes con cncer en estadio avanzado recibieron la vacuna que contiene un defectuoso para la replicacin adenoviral recombinante vector con p53 de tipo salvaje humana. Cuando un seguimiento A los 3 meses despus de la inmunizacin, cuatro de los seis los pacientes tenan enfermedad estable. Sin embargo, slo un paciente tenan enfermedad estable de 7 meses en adelante [82]. Otro que las vacunas a base de virus, las vacunas basadas en clulas dendrticas-Tambin se han tratado en los ensayos clnicos. Svane et al probado el uso de pptido p53 en las clulas dendrticas pulsadas un ensayo clnico de fase I y report una respuesta clnica en dos de cada seis pacientes y clulas T especfica de p53 respuestas en tres de seis pacientes [83]. otras vacunas que se han utilizado incluyendo corto peptidebased y largos vacunas basadas en pptidos4.3 Orientacin de las IAP4.3.1 Orientacin de XIAPEn el diseo de nuevos frmacos para el cncer, las IAP son dianas moleculares atractivas. Hasta ahora, ha sido XIAP informado de que el inhibidor ms potente de la apoptosis entre todas las IAP. Es efectivamente inhibe el intrnseco como as como las vas extrnsecas de la apoptosis y lo hace por unin y la inhibicin de la caspasa-9 aguas arriba y el caspasas-3 y -7 posteriores [85]. Algunos terapia nueva orientacin XIAP incluyen estrategias antisentido y cortos interferir molculas de ARN (ARNsi). Uso de la antisentido Se ha informado enfoque, la inhibicin de XIAP para dar como resultado en un control mejorado del tumor in vivo por la radioterapia. Cuando se usa junto con medicamentos contra el cncer XIAP oligonucletidos antisentido han demostrado exhibir actividad quimioteraputica mayor en el cncer de pulmn clulas in vitro e in vivo [87]. Por otra parte, Ohnishi et al informaron de que siRNA dirigidos de XIAP aumento de sensibilidad a la radiacin de clulas cancerosas humanas ndependientes de la condicin de TP53 [88] mientras que Yamaguchi y col inform que la orientacin XIAP y survivin de siRNAs sensibilizar clulas de hepatoma a receptor y la muerte quimioteraputico agente de la muerte celular inducida4.3.2 Orientacin SurvivinMuchos estudios han investigado diferentes enfoques de orientacin La survivina para la intervencin del cncer. Un ejemplo es el uso de oligonucletidos antisentido. Grossman et al fue uno de los primeros en demostrar el uso de la antisentido enfoque en clulas de melanoma humano. Se demostr que la transfeccin de Survivin antisentido en YUSAC-2 y clulas de melanoma maligno LOX resultaron en espontnea la apoptosis en estas clulas [90]. El anti-sentido enfoque tambin se ha aplicado en la cabeza y de clulas escamosas del cuello y carcinoma de clulas inform para inducir la apoptosis y sensibilizar a estas clulas a la quimioterapia [91] y en clulas de carcinoma medular de tiroides, y se encontr que era inhibir el crecimiento y la proliferacin de estas clulas [92].Otro enfoque en la orientacin de survivina es el uso de siRNAs, que se han demostrado para regular a la baja la survivina y disminuir radioresistance en las clulas de cncer de pncreas, para inhibir la proliferacin e inducir la apoptosis en SPCA1 y SH77 clulas de adenocarcinoma de pulmn humano, para suprimir la expresin de survivina, inhiben la proliferacin de clulas y potenciar la apoptosis en SKOV3/DDP ovario clulas del cncer [95], as como para mejorar la radiosensibilidad de clulas no pequeas de cncer de pulmn de clulas humanas [96].Adems, los antagonistas de molculas pequeas de survivina como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas e inhibidores de Hsp90 y la terapia gnica tambin se han intentado en la orientacin La survivina en la terapia del cncer4.3.3 Otros antagonistas de IAPOtros antagonistas de IAP incluyen peptdico y no peptdico pequeas molculas, que actan como inhibidores de la IAP. Dos cyclopeptidic Mimticos Smac, 2 y 3, que se encontraron con unirse a XIAP y la CIAP-1/2 y restaurar las actividades de los caspasa-9 y 3/-7 inhibida por XIAP se encontraban entre los muchos ejemplos [98]. Por otra parte, SM-164, una inhibidor de IAP no peptdico se inform a fuertemente mejorar la actividad TRAIL por concurrentemente orientacin XIAP y cIAP14.4 caspasas OrientacinTerapia con medicamentos 4.4.1 caspasa-basado Varios frmacos han sido diseados para activar sintticamente caspasas. Por ejemplo, apoptina es un inductor de la caspasa- agente que se deriv inicialmente de pollo virus de la anemia y tena la capacidad de inducir selectivamente la apoptosis en las clulas malignas pero no es normal [100].Otra clase de frmacos que son activadores de caspasas son las pequeas molculas activadores de caspasas. Estos son pptidos que contienen la arginina-glicina-aspartato motivo. Ellos son pro-apoptticos y tienen la capacidad de inducir la activacin automtica de la procaspasa 3 directamente. Ellos Tambin se ha demostrado que reducir el umbral de activacin de la caspasa o activar la caspasa, contribuyendo a una aumento de la sensibilidad a los frmacos de las clulas cancerosasTerapia de gen de la Caspasa-basado 4.4.2Adems de la terapia de medicamentos basado en la caspasa-,-basado caspasa la terapia gnica se ha intentado en varios estudios. Para ejemplo, la terapia gnica de la caspasa-3 humana se utiliz en Adems del tratamiento de etopsido en un hgado AH130 Se encontr modelo de tumor y para inducir la apoptosis extensa y reducir el volumen del tumor [102], mientras que la transferencia de genes de constitutivamente activa caspse-3 en HuH7 humana clulas de hepatoma selectivamente la apoptosis inducida en estos las clulas [103]. Tambin, un adenovirus recombinante que lleva immunocaspase 3 se ha demostrado que ejercen contra el cncer efectos en el carcinoma hepatocelular in vitro e in vivo4.5 Las molculas dirigidas a la apoptosis en los ensayos clnicosRecientemente, muchas nuevas molculas que la apoptosis de destino entrar en las distintas etapas de los ensayos clnicos. devuelve muchos resultados. Estas molculas diana diferentes protenas implicadas en la apoptosis. Muchos son los antagonistas deIAP y molculas que se dirigen a la familia Bcl-2 de protenas. La Tabla 3 resume en curso o recientemente concluidoensayos clnicos con molculas que se dirigen a la apoptosis.5. ConclusionesLa abundancia de la literatura sugiere que los defectos a lo largo de las vas de apoptosis juega un papel crucial en la carcinognesis y que muchas nuevas estrategias de tratamiento dirigidas a la apoptosis son viables y se pueden usar en el tratamiento de varios tipos de cncer. Algunos de estos descubrimientos son mientras que otros preclnicos ya han entrado en clnica ensayos. Muchos de estos nuevos agentes o estrategias de tratamiento Tambin se han incorporado en la terapia de combinacin la participacin de medicamentos contra el cncer convencionales en varios clnica ensayos, que pueden ayudar a mejorar disponible actualmente modalidades de tratamiento. Sin embargo, algunos desconcertante y preocupante preguntas tales como si estas estrategias de tratamiento inducir resistencia en los tumores y si se causar que las clulas normales a morir de forma masiva an siguen sin respuesta. Esta es una verdadera preocupacin si las lecciones se debe aprender de la convencional anticncer drogas, que arrasan con ambas clulas normales y tumorales clulas y causar efectos secundarios brutales y resistencia tumoral.Por otra parte, sera de beneficio clnico, si estas molculas que la apoptosis de destino estn actuando especficamente en una sola va o de la protena. Sin embargo, la mayor parte de las molculas que entran en ensayos clnicos actan sobre varios objetivos y stos incluyen muchos inhibidores de la Bclfamily de protenas y algunos inhibidores de la pan-IAP. Por lo tanto, basadas en la evidencia seguimientos a largo plazo en los pacientes que recibieron se necesitan y estos nuevos tratamientos contra el cncer investigacin en curso debe centrarse en aquellas estrategias que puede inducir selectivamente la apoptosis en las clulas malignas y no las normales.

http://www.usmp.edu.pe/medicina/horizonte/2004_II/Art7_Vol4_N2.pdf