Küçük hava yolu hastalığı ölçümleri

Dr. Bilun Gemicioğlu11.04.2012

Çıkar Çatışması

• Konu ile ilgili çıkar çatışması beyanım yoktur.

Sunum Planı

• Küçük Hava Yolları Tanımı

• Astımda ve KOAH’da Küçük Hava Yolları

Tutulumu

• Küçük Hava Yolu Fonksiyonel Değerlendirilmesi

5

Solunum yolları

Gaz İleten hava yolları17. Jenerasyona kadar olan bölüm

Gaz değişim zonu17-23 jenerasyon

Respiratuar bronşiol alveolar sacculus

Solunum yolları çaplar

• Trakea:15-25 mm• Bronşlar :4-12 mm• Bronşioller: 4-1mm• Terminal bronşiol: 1-0.5 mm• Respiratuar bronşioler: < 0.5 mm

Hava Yollarının Bölümleri

Büyük hava yolları: çap>2mm

Küçük Hava Yolları: çap < 2mm

Gaz İletim Zonu Gaz Değişim Zonu

Hacim : 4500 ml

Yüzölçüm : 140 m²

Büyük – Küçük Hava YollarıKüçük hava yolları toplam hacim ve yüzölçüm olarak

büyük hava yollarından çok daha fazla yer kaplar

Küçük

Hava Yolları

Büyük

Hava Yolları

Hacim : 50 ml

Yüzölçüm : 290 cm²

Rozanek M. et al PWASET 2007; 24:293-296

Solunum Mukozası-Şematik

Küçük hava yolları

• Kıkırdak içermeyen

• Hava yolu çapı <2mm

• bazal membran membran çevresi 6 mm’den küçük

• 8 23 jenerayonlar

• Toplam direncin %10’unu ( akciğerin sessiz bölgesi )

11

Hava Akışı Ve Hava Yolu

Direnci

Akciğerlere doğru hava akışı:

Hava akım hızı = Basınç farkı (alveol ve atmosfer arasında)

Direnç

1. Wagner EM et al, Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8.

Hava Akışı Ve Hava Yolu

Direnci

Akciğerde hava akımını etkileyen faktörler:

• Akciğer kompliyansı

• Hava yolu direnci

• Alveolar yüzey gerilimi

Hava Akışı Ve Hava Yolu

Direnci

Akciğerde hava yolu direncini etkileyen faktörler:

• İnflamatuar hücre infiltrasyonu• Mukus hipersekresyonu• Düz kas tabakası kalınlaşması• Epitel kalınlaşması

Küçük Hava Yollarının Değerlendirilmesi

Histo-sitopatolojik değerlendirmeler

Görüntülü Değerlendirmeler

Solunum Fonksiyon Testleri

Astım Patogenezindeki Yapısal Değişiklikler

Vazodilatasyon

İnflamatuvar hücreler

Ödem

Epitel deskuamasyonu

Düz kas hipertrofisi

Subepitelyal fibrozis ve bazal menbran kalınlaşması

Müköz bez hiperplazisi

Anjiogenez

Bronkokonstrüksiyon

Bronş hiperreaktivitesi

AKUT DEĞİŞİKLİKLER KALICI DEĞİŞİKLİKLER

Caroll N et al. Eur Respir J 1997; 10: 292-300

Postmortem astımlı hava yollarında inflamasyon

Lenfositler Eozinofiller

kontrolnon fatal astımfatal astım

<6 6-16 >16

*

* * *

Le

nfo

sit

hü

cre

, m

m-1

500

100

10

1

0.1

Hava yolu bazal membranı çevresi, mm

<6 6-16 >16

*

**

Eo

zin

ofi

l h

üc

re,

mm

-1

40

10

1

0.1

Hava yolu bazal membranı çevresi, mm

Küçük havayolları

Büyük havayolları

Hamid Q et al. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 44-51

600

500

400

300

200

100

0

<2 >2 <2 >2 <2 >2 <2 >2

İç Hava Yolu Çapı (mm)

Po

ziti

f h

ücr

e/m

m2

Astım

p<0.05

T hücre (CD3)Eozinofiller (MBP)Eozinofiller (EG2)Mast hücre (triptaz)

Astımlıda rezekte akciğerde hücreler

Balzar S et al. Eur Respir J 2002; 303:254-59

TBB

Endobronşial-transbronşiyal biyopside

ağır astımda hücreler

Noktürnal astımda küçük hava yolu

inflamasyonu

Nokturnal astım Non-nokturnal astım

Kraft M et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159; 228-234

Hafif astımda biyopside Th2

Sitokinleri hem küçük hem büyük

hava yollarında artmıştır

Astım Kontrol Astım Kontrol0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

IL-5

mR

NA

+ h

üc

re

<2 mm

>2 mm

Tulic MK, Hamid Q. Semin Respir Crit Care Med 2002; 23: 347-59

Astım Kontrol Astım Kontrol0

20

40

60

80

100

120

IL-4

mR

NA

+ h

üc

re

<2 mm

>2 mm

*

*

*†

†p<0.001 KHY vs. BHY* p<0.05 vs. kontrol

Fatal astımda remodeling

Saetta M et al. Eur Respir J 2001

Düz kas spazmı, hava yolu duvar kalınlaşması, düz kas kitlesinde artış ve inflamasyon sonucu lümende tıkanma

Düz kas dış bölgesinde küçük hava yollarında belirgin eozinofil infiltrasyonu gözlenmiştir

DIŞDIŞ İÇİÇ

30

25

20

15

10

5

0

Hafif – orta astımda hava yollarında remodeling

Bergeron C et al. JACI 2005; 116: 983-9

Küçük Hava yolu

Santral Hava yolu

Küçük Hava yolu

Santral Hava yolu

Küçük Hava yolu

Santral Hava yolu

Küçük Hava yolu

Santral Hava yolu

KüçükHava yolu

Santral Hava yolu

KüçükHava yolu

Santral Hava yolu

Ko

llaje

n a

lan

/ to

pla

m a

lan

(%

)

Ko

llaje

n II

I ala

n /

top

lam

ala

n (

%)

a-S

MA

ala

n /

top

lam

ala

n (

%)

706050403020100

* *

25

20

15

10

5

0

Astım: HRCTo Santrlobüler nodüller (buzlu cam)

o Bronşial dilatasyon (tubuler bronşektazi)

o Bronş duvarı kalınlaşmaları

o Airtrapping (ekspiryumda, reversibl)

o Parankim alanlarında yama tarzında

dansite azalmaları (mozaik patern)

HRCT’de küçük hava yolu

tutulumu (1)

Abbott JF et al J Thorac Imaging 2009

Buzlu cam ve santrlobüler nodül

Solid nodül

Tomurcuklanan ağaç manzarası

HRCT’de küçük hava yolu

tutulumu (2)

Abbott JF et al J Thorac Imaging 2009

Mozaik patern – air trapping

Hafif-orta astımda HRCT bulguları

Tunon de Lara et al. JACI 2007; 119: 583-90

Lung attenuation

Air Trapping

Pre methacholine Post methacholine

Sağlıklı Sağlıklı

Astım Astım

King G et al Eur Respir J 2004

Metakolin provokasyonu ile HRCT

Sağlıklı

Astım

Hafif-orta-ağır astımda HRCT

Bulguları

NORMAL wall thick. t.bronch. air trapp.0

10

20

30

40

50

60

70

80

28.6

14.3

28.6

57.1

33.3 33.3

0

33.3

75

50

12.5

MILD

MODERATE

SEVERE

***

Gemicioğlu B. et al ERS 1998

**

Akım volum sonuçları

FVC (%)

FEV1 (%)

FEF25-75 (%)

MILD 98.2±10 85.8±3.8 61.1±27.1

MODERATE 85±14.8 67.8±4.2 43.8±12.8

SEVERE 76.6±20.2 51±6.2 27±16.7

Gemicioğlu B. et al ERS 1998

Akciğer volümleri ve difüzyon

kapasitesi

RV(%)

TLC(%)

DLCO(%)

MILD 85.2±12.1 89.1±15.2 103.1±7.8

MOD. 102.6±16 81.5±23.3 97.7±8.7

SEVERE 113.5±17 84±6.5 97.3±8.8

Gemicioğlu B. et al ERS 1998

160

120

80

40

00 0.2 0.4 0.6 0.8 1

r = -0.73p = 0.0006

LAA (%): E/I oranı

FE

F2

5-7

5 (

%b

ekle

ne

n)

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

r = 0.56p = 0.009

RV

/TL

C (

%)

60

40

20

0

HRCT bulguları ile periferik hava yolu fonksiyonlarının

korelasyonu

Ueda T et al. JACI 2006; 118: 1019-25

Alveoler NO ve “air trapping” korelasyonu

R=0.84p<0.01

R=0.83p<0.01

Van veen IH et al. Eur Respir J 2006

140

120

100

80

60

-1.00 -0.10 1.00

Alveoler NO, ppb

FR

C %

bek

len

en

150

100

-1.00 -0.10 1.00

Alveoler NO, ppb

RV

/TL

C %

bek

len

en

10.00

Sonuç: Astımda Küçük Havayolları

• Özellikle bazı fenotiplerde küçük hava yollarında tutulum gösterilmiştir

• Küçük hava yollarında inflamasyon ve remodelling belirtileri saptanır

• Hava hapsi görülebilmekle birlikte parenkimal destrüksiyon yoktur. Geriye dönüşebileceği kabul edilmektedir.

KOAH’DA inflamasyon

TÜRK TORAKS DERNEĞİ KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI TANI VE TEDAVİ UZLAŞI RAPORU

KOAH inflamasyon

KOAH’da küçük hava

yolundaki patolojik

değişiklikler

• İnflamatuar hücre infiltrasyonu

• Duvar kalınlaşması

KOAH’da HRCT -MR

• A)axial kesit 45 y sigara içen hasta oklar erken sentrilobuler amfizemi B) aynı hastada koronal kesit C)axial kesit 56 y sigara içen hasta evre 3 KOAH D) koronal kesit evre 3 KOAH mozaik patern görüntüsüE)evre 2 KOAH üst segment alt loblarda havalanma artışı ve büyük hava yolları kalınlaşmasıF)koronal kesit HeMR okla gösterilen amfizem yada küçük hava yolu obstrüksiyonu

Sonuç: KOAH’da Küçük HavaYolları

• Tutulum küçük hava yollarında inflamasyon ve remodelling ile birlikte olup akciğer parenkiminde de zararlanma oluşturmuştur.

• İleri olgularda parenkim harabiyeti ile birlikte geriye dönüşümsüz hava hapsi vardır.

Küçük Hava Yollarının DeğerlendirilmesiHisto-sitopatolojik değerlendirmeler

Görüntülü Değerlendirmeler

Solunum Fonksiyon TestleriObstüksiyon parametreleri: FEV1, FEV1%FVC, FEF25-75,

FEV3/FVC, 1-FEV3/FVC

Volum iso-flow

Akciğer volümleri (FVC, RV, FRC, TLC)

Hava akımı rezistansı

PC20 FEV1 sırasında FVC düşmesi

Closing volume, closing capacity (Nitrogen washout)

Alveolar NO

İmpuls ossilometri

Küçük Hava Yollarının

Değerlendirilmesi

Contoli M. Allergy 2010; 65:141-151

patoloji metod ölçüm

Hava hapsi, ventilasyon heterojenitesi

SFT FEF 25-75, RV, FVC

Nitrojen arındırma

Tek solukÇoklu test

impulse osilometri

Periferik rezistans

Görüntüleme HRCT, MR

İnflamasyon ve remodelling

TBB İnfl. Hücreler ve remodelling

İndükte balgam İnflamatuar hücreler

Eksale NO FeNO, Alveoler NO

FEV1 < %80

FEV1/FVC < %80-75

Astımda Obstrüksiyon

GINA 2010

FEV1 FVC

0 1 3 6 sn

FEV1 büyük hava yollarını yansıtır .

FEV1/FVC < %80 alınması yanlış pozitifliği, < %70 alınması ise yanlış negatifliği artırır.

Cerveri I et al. ERJ 2009

Post Br.FEV1/FVC < % 70

KOAH’da Obstrüksiyon

GOLD 2011

FEV1 FVC

0 1 3 6 sn

Sigara içen henüz KOAH başlamamış ama küçük hava yollarında inflamasyon gelişmiş olguda yetersizdir

FEV1 ?

FEF25-75

FEV3/FVC

1 - FEV3/FVC

Küçük havayolunda obstrüksiyon

FEV1 FVCFEV3

0 1 3 6 sn

Akım-volüm halkası ve şekli etkileyen

güçler

Doğru eğri seçilmesi önemli

FEV1=3.06 L

FEV1=2.51 L

PEF=6.82 L/s

PEF=7.12 L/s

Akım volüm eğrisinde hava

yolu obstrüksiyonu•

FEF25-75 sensitivitesi ekspiratuar eforla ilişkilidir

McFadden ER. Am J Med 1972

Küçük hava yolu inflamasyonu ile distal

hava yolu fonksiyonu arasındaki ilişkiKorelasyon Spearman r P

Eozinofil / FEF25-75 -0.25 .5

Makrofaj / FEF25-75 0 1.0

Mast hücre / FEF25-75 -0.32 .4

Lenfosit / FEF25-75 -0.19 .6

Nötrofil / FEF25-75 -0.16 .7

Eozinofil / M:P oranı -0.19 .6

Makrofaj / M:P oranı +0.14 .7

Mast hücre / M:P oranı -0.55 .1

Lenfosit / M:P oranı 0.29 .4

Nötrofil / M:P oranı +0.37 .3

Sutherland ER et al. JACI 2004; 113: 1046-50

FEV3/FVC

1 - FEV3/FVC

Küçük havayolunda obstrüksiyon

FEV1 FVCFEV3

0 1 3 6 sn

Hansen JE et al. Chest.2006;129:369 – 77.

Erken dönemde sigara içen veya hafif astım gibi olgularda obstrüksiyon belirlenmesinde daha iyi bir sensitivite ve spesifite veriyor

Hangi Parametre Alınmalı?

Hansen JE et al. Chest.2006;129:369 – 77.

Hava yollarındaki rezistansın önemli bir bölümü büyük hava yollarında, türbülan akım sırasında oluşur.

Gazın dansitesinden etkilenir.

Büyük hava

yollarında

türbülan akım

vardır

%80 He + %20 O2

Solutulması

• Eğer düşük dansiteli gazlar solutularak maksimal ekspirasyon yaptırılırsa, türbülan akımın bulunduğu havayollarında türbülans azalır, burada akım hızları artar.

• Akım hızları yalnızca laminer akımın olduğu yerlerde (küçük hava yolu) değişmez.

Fishman 1998

>%25-10

Volum iso-flow bakılması

Helium%80+O2%20

Oda havası

Periferik hava yolu obstrüksiyonuFEF%25

Ağır astım ve KOAH’da FVC düşüşü

Restriktif / Obstrüktif

• Restriktif patolojiler: TLC, VC, IC, FRC, RV

• Hiperinflasyon: TLC, FRC, RV, RV/TLC

• Obezite: TLC, VC, IC, FRC, RV ERV

Volüm ve Rezistans Ölçümleri

Vücut Pletismografı

• Direk olarak havayolu direncini ölçer

• Aynı manevrada akciğer volümleri ve iletkenlik de ölçülür

VC

TV

IRV

IC

ERVTV:Tidal volüm

IC:inspirasyon kapasitesi

IRV:inspirasyon reserv volüm

VC:vital kapasite

ERV:ekspirasyon reserv volüm

TLC

FRCTLC:total akciğer kapasitesi

RV: reserv volüm

FRC :fonksiyonel reserv volüm

RV

Akciğer Volümleri

9.5

9

8.5

8

7.5

7

6.5

6

5.5

TGV(litre)

5.5

5

4.5

4

3.5

3

2.5

20 .02 .04 .06 .08 .1

Vs eozinofiller mm3/mm2

r = 0.70

p = 0.03

TLC(litre)

0 .02 .04 .06 .08 .1

Vs eozinofiller mm3/mm2

r = 0.62

p = 0.05

Küçük hava yollarındaki eozinofilik inflamasyon ile FRC ve TLC arasındaki

ilişki

Sutherland ER et al. JACI 2004; 113: 1046-50

Akciğer Rezistansı (Direnci)

• Sağlıklı erişkinde istirahatte hava yolu rezistansının yaklaşık %20-30’unu ağız, farenks, larenks ve trakea oluşturur. (Efor sırasında bu oran %50’lere varabilir.)

• Nazal solunumda ise burun havayolu direncinin yaklaşık %50’sinden sorumludur.

• Direncin geri kalanının çoğunu ise lober, segmental ve subsegmental bronşlar oluşturur.

• 2mm çapından küçük hava yolları ise direncin yalnızca %10-20’sinden sorumludur.

Fishman 1998

Direnç Ölçümü

• İnvazif olarak bronkoskopi girişimi ile distal hava yolu direnci ölçülebilir. Ancak tekrar edilebilirliği!!!

• Pletismografik ölçümlerde total direnç ve spesifik direnç ölçümü yapılabilir.

Raw/

petismografik

Ölçümler

Astımda küçük hava yollarının total hava yolu rezistansına

katkısı

Orta-Ağır astımda büyük ve küçük hava yollarındaki

obstrüksiyonun total rezistansa katkısı eşittir

** p<0.01 vs. normal

Tulic MC et al, Chest 2003; 123:348S-355S

Histamin provokasyonunda obstrüksiyon oluşması

70

80

90

100

110FVC

FEV1

FEV1/FVC

%

kon

trol

Gibbons W et al AJRCCM 1996

Histamine (mg/ml)

1 2 40.5

60

70

80

90

100

110FEV1/FVCFVCFEV1

% k

on

trol

Histamine (mg/ml)

0.5 1 2 4

Gibbons W et al AJRCCM 1996

PC20 FEV1 sırasında FVC düşmesi

PC20 FEV1 astımda hava hapsini göstermez, ancak bu dönemdeki FVC düşüşü steroid gerektiren astım atağı

frekansı ile ilişkili saptanmıştır

Gibbons W et al AJRCCM 1996

Tek Soluk Nitrogen Testi

Faz I

Faz II

Faz III

Faz IV

I II III IV

Hacim (litre)

1 42 3 5

Nit

roje

n (

%)

0

30

10

20

0

Closing volume (CV)

Closing capacity (CC)

Faz III eğrisi (DN2)

N2 slope

Closing volume

Astımda Tek Soluk Nitrogen Testi

CV/VC > %10-15 = küçük hava yolu obstrüksiyonu

Tek soluk nitrogen ile eozinofil ilişkisi

Berry M et al Eur Respir J 2005

Raised slope of single breath nitrogen washout (dN2) is associated with frequent

asthma exacerbations

Bourdin A et al Allergy 2006

Atak ve “closing volum / capacity” ilişkisi

in ‘t Veen et al. Am J Respir Crit Care Med 2000

Unstable astım

Stabil astım

% b

ekle

nen

200

175

150

125

100

75

50

25

0 FEV1 TLC FRC RV RV/TLC dN2 CV/VC CC/TLC

P=0.54

P=0.40P=0.99

P=0.26

P=0.21

P=0.23

P=0.024

P=0.030

Astımlı olgularda alveoler NO düzeyleri

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Kontrol

Alv

eole

r N

O k

on

san

tras

yon

u (

pp

b)

Astım Astım semptomlu

*

p=0.01 vs kontrol

Lehtimaki L et al. J Asthma 2005

Astımda alveoler NO değerleri

● steroid almayan○ inhale steroid ■ oral ve inhale steroid

***: p<0.001

Eur Respir J 2005; 25: 986–991

Normal Hafif-Orta astım

Ağır astım

Alv

eole

r N

O, p

pb

Alveolar NO ve dN2 korelasyonu

Van veen IH et al Eur Respir J 2006

R=0.45

p<0.05

Alveolar NO ile BAL eozinofilleri korelasyonu

Berry M et al Eur Respir J 2005

loudspeaker

Nose clips

transducer

Impulse Oscillometry IOS

Impedence (Z)= resistance (R) + reactance (X)

• Mono or multi frequency– 2-4 Hz to 30-35 Hz

• Continuous– Pseudo-random noise (PRN)

• Time discrete – Impulse oscillation (IOS)

Modified from Smith HJ et al.

Impulse Oscillometry Şeması

X5

IOS Ölçüm Örneği

Resistance

Reactance

Küçük Hava Yollarının Fonksiyonel Değerlendirilmesi

Obstüksiyon parametreleri: FEF25-75, FEV3/FVC, 1-FEV3/FVC

Volum iso-flow

Akciğer volümleri (FVC, RV, FRC, TLC)

Hava akımı rezistansı

PC20 FEV1 sırasında FVC düşmesi

Closing volume, closing capacity (Nitrogen washout)

Alveolar NO

İmpuls ossilometri