KRONİK HEPATİT B TEDAVİSİNDE TAF KULLANIMI:

ETKİNLİK & GÜVENİLİRLİK

Dr. Neşe DEMİRTÜRK Afyon Sağlık Bilimleri Üniversitesi Tıp Fakültesi

İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD. Afyonkarahisar,2019.

İNTERFERON

LAMİVUDİN

ADEFOVİR

ENTEKAVİR / PEG-IFN

TELBİVUDİN

TDF

1992

2006

2008

2016

2005

2002

1998

Tenofovir alafenamid fumarat

Update of prevention, diagnosis and treatment of CHB; AASLD 2018 Hepatiti B Guidance

KHB hastalarında TAF

• 2015; faz I çalışmalar

• TAF 8 -25 - 40 ve 120 mg/gün & 300mg/gün TDF

• 28 günlük değerlendirme

• Farmakokinetik ve güvenilirlik

• SONUÇ; Etkin ve güvenli

Agarwal K et al. J Hepatol, 2015..

Faz III çalışmalar: 108 ve 110

Global Faz 3 Program: 191 merkez, 19 ülke 875 HBeAg+, 426 HBeAg- KHB hastası*

GT B/C GT A/D GT A/B/C/D/E

Kanada 11 merkez

ABD 15 merkez

Rusya 17 merkez

Çin 30 merkez

Hindistan 22 merkezs

Avustralya 12 merkez

Yeni Zelanda 2 merkez

Singapur 3 merkez

Hong Kong 5 merkez

Tayvan 8 merkez

Japonya 20 merkez

G. Kore 21 merkez

İtalya 9 merkez

İspanya 7 merkez

Fransa 7 merkez

BK 4

merkez

Polonya 5 merkez

Romanya 7 merkez

Bulgaristan 4 merkez

Türkiye 5 merkez

6

Çalışmaya dahil ve hariç tutma kriterleri

Dahil etme • HBV DNA seviyeleri >20,000 IU/ml, • Erkeklerde ALT >60 U/L ya da kadınlarda >38 U/L • eGFR Cockcroft-Gault method: >50 ml/dak. Hariç tutma • Trombosit ≤50,000 hücre/μl, • Hemoglobin <10 g/dl, • Albumin <3 g/dl, • Direk bilirubin >2.5 ULN, • ALT >10 ULN • Dekompansasyon bulgusu; assit, ensefalopati ya da

varis kanaması • Hepatosellüler kanser

7 Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. J Hepatol. 2018;68(4):672-681

Primer sonlanım noktası − 48. haftada HBV DNA <29 IU/mL

Önemli sekonder sonlanım noktaları

– 96. haftada HBV DNA <29 IU/mL

– ALT normalizasyonu (merkezi lab ve AASLD kriterleri)

– Seroloji (HBeAg ve HBsAg kaybı/serokonversiyon)

‡

Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. J Hepatol. 2018;68(4):672-681

Primer Sonlanım

Başlangıç 384 hf 144 hf

TAF 25mg

TDF 300mg

Açık etiketli Rand

omized 2

:1

48 hf

Çift -kör

TAF 25 mg

108 çalışması HBeAg- (N=425)

110 çalışması HBeAg+ (N=873)

96 hf

Tenofovir Alafenamide HBV Faz 3 Program Study 108 and 110:

Sekonder sonlanım

n=866

n=432

• Takip protokolu

• İlk 48 hafta boyunca 4 haftada bir • Takiben 96 haftaya kadar 8 haftada bir

• Hematolojik inceleme • Biyokimyasal inceleme; lipid parametreleri ve renal

testler (kreatinin, GFR ve proteinüri)

• Başlangıçtan itibaren 24 hafta bir KMD ölçümü

• En az 24 hafta tedavi almış hastalarda 96 haftada HBV DNA ≥ 69 IU/ml ise direnç analizi

110 Çalışması (HBeAg+) (N=873)

TAF n=581

TDF n=292

38 (18‒69) 38 (18‒68)

371 (64) 189 (65)

482 (83) 232 (79)

7, 17, 52, 23 9, 16, 52, 22

24 (4) 24 (4)

151 (26) 77 (26)

7.6 (1.3) 7.6 (1.4)

272 (47)

142 (49)

85 (61, 139) 86 (57, 137)

45/566 (8) 22/282 (8)

41/581 (7) 24/292 (8)

108 Çalışması (HBeAg-) (N=425)

TAF n=285

TDF n=140

Ortalama yaş (aralık) 45 (19‒80) 48 (25‒72)*

Erkek, n (%) 173 (61) 86 (61)

Asyalı, n (%) 205 (72) 101 (72)

HBV Genotip (A, B, C, D), % 5, 21, 40, 32 4, 29, 34, 30

Ortalama VKİ, kg/m2 (SD) 25 (4) 25 (4)

Tedavi deneyimi, n (%) 60 (21) 31 (22)

Ortalama HBV DNA, log10 IU/mL (SD)

5.7 (1.34) 5.8 (1.32)

Yüksek HBV DNA, n (%) HBeAg- (≥7 log10 IU/mL) HBeAg+ (≥8 log10 IU/mL)

55 (19)

24 (17)

Medyan ALT, U/L (Q1, Q3) 67 (44, 102) 67 (47, 102)

FibroTest skoru ≥0.75, n/n (%) 31/280 (11) 20/139 (14)

Siroz hikayesi 24/285 (8) 14/140 (10)

Demografik bulgular

*P=0.011 comorbid %13 †East Asia region denotes Hong Kong, Japan, Singapore (Study 110 only), South Korea, and Taiwan Q, quartile; SD, standard deviation; Buti M et al. Lancet G&H 2016; doi: 10.1016/S2468-1253(16)30107-8; Chan HLY et al. Lancet G&H 2016; doi: /10.1016/S2468-1253(16)30024-3; Agarwal, EASL 2017, FRI-153; Brunetto, EASL 2017, PS-042

‡

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Hast

alar,

% (95 G

A)

Hafta

96. haftada TAF ve TDF’in antiviral etkinliği

14 *Adjusted for baseline HBV DNA level and oral antiviral treatment status strata ITT, M=F, intention-to-treat analysis where missing equals failure 10% marrgin used to determine noninferiority Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. J Hepatol. 2018;68(4):672-681

HBeAg+

Viral Supresyon oranları HBV DNA <29 IU/mL

96 haftaya kadar hiç direnç saptanmadı TAF ve TDF karşılaştırıldığında 96. haftaya kadar benzer

HBV DNA baskılanması elde edildi

HBeAg-

73%

75%

P=0.47*

90%

91%

P=0.84*

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96Hast

alar,

% (95% G

A)

Hafta

TAF TDF

94%

93%

64%

67%

-2.2

-0.6

Sekonder sonlanım noktasında hedefe ulaşan hastaların (96. haftada HBV DNA <29 IU/mL) analizi

‡

Gilead Science, Data on File.

108 (HBeAg negatif) 110 (HBeAg pozitif)

-60 -40 -20 0 20 40 60

Yaş (Yıl)

<50

≥50

Cinsiyet Erkek

Kadın

Irk Asyalı

Asyalı olmayan

başlangıçHBV DNA <7 log10 IU/mL

≥7 log10 IU/mL

Tedavi deneyimi

Tedavi deneyimli Tedavi naive

-60 -40 -20 0 20 40 60

Yaş (Yıl)

<50

≥50

Cinsiyet Erkek

Kadın

Irk asyalı

Asyalı olmayan

Başlangıç HBV DNA <8 log10 IU/mL

≥8 log10 IU/mL

Tedavi deneyimi

Tedavi deneyimli Tedavi naive

Yüzde olarak değişiklikler (% 95 GA) Yüzde olarak değişiklikler (% 95 GA)

TDF lehine TAF lehine TDF lehine TAF lehine

96. haftada ALT normalizasyonu

17

Central lab upper limit of normal (ULN): males ≤43 U/L and females ≤34 U/L (≥69 y: males ≤35 U/L and females ≤32

U/L); AASLD criteria ULN: males ≤30 U/L and females ≤19 U/L. Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. J Hepatol. 2018;68(4):672-681; Buti M et al. Lancet G&H 2016; Chan HLY et

al. Lancet G&H 2016

‡ HBeAg+

HBeAg-

Anlamlı olarak TAF ile yüksek ALT normalizasyonu

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Patient

s, %

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Hast

alar,

%

Merkez Laboratuvar AASLD Laboratuvar Kriterleri

81%

71%

P=0.038

P=0.035

50%

40%

TAF

TDF

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Hast

alar,

%

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96

P=0.003

52%

42% P=0.017

75%

68%

Week

Week Week

Week

Hast

alar

%

50%

32%

83%

75%

72%

67% 45%

36%

KHB hastalarında ALT ve karaciğer-ilişkili mortalite

Shim J-J, AASLD 2017, Poster 1905

Kore’den 2002–2003 arasında 12 486 KHB hastası analiz edilmiştir

Serum ALT seviyesi (> 40 U/L) karaciğer ilişkili mortalite ile olumlu yönde ilişkilidir

1,4 1,7 2,4

5,7 6,3

8,5

0

2

4

6

8

10

<20 20-29 30-39 40-49 50-79 ≥80

Kar

aciğ

er

iliş

kili m

orta

lite

(10

00

kiş

i yı

lı b

aşın

a

Serum ALT (U/L)

Erkek

0,3 0,9 1,2

6,3 6,5

3,2

0

2

4

6

8

10

<20 20-29 30-39 40-49 50-79 ≥80

Serum ALT (U/L)

Kadın

22%

18% 18%

12%

0

5

10

15

20

25

HBeAg kaybı HBeAg Serokonversiyon

%

TAF

TDF

19

96. haftada serolojik yanıt

HBeAg negatiflerde 96 tedavi haftasında bir hastada HBsAg kaybı HBeAg pozitiflerde • HBsAg kaybı: TAF 7/576 hasta vs TDF 4/288, P=0.88 • HBsAg serokonversiyon: TAF 6/576 hasta vs TDF 0/288 hasta, P=0.08

Hast

a, n/

n % P=0.05

P=0.20

123/565 51/285 99/565 35/285

DC = early discontinuation; VB = virologic breakthrough (HBV DNA increase 1 log10IU/mL above nadir or ≥69 IU/mL after being <69 IU/mL for 2 consecutive visits); Viremic = patients with viremia in absence of VB Chan, AASLD 2017, Oral 26

TAF 2. Yıla giren hasta

n=828

HBV DNA <69 IU/mL

86% (710/828)

HBV DNA ≥69 IU/mL 11% (87/828)

96. haftada

Viremik 7% (n=58)

DC HBV DNA ≥69 IU/mL 1% (n=6)

96. Haftada

VB 3% (n=23)

TDF 2. Yıla giren hasta

n=414

HBV DNA <69 IU/mL

85% (351/414)

HBV DNA ≥69 IU/mL 11% (45/414)

96. haftada Viremi

6% (n=26)

DC HBV DNA ≥69 IU/mL 1% (n=6)

96. Haftada

VB 3% (n=13)

DC <69 IU/mL 4% (18/414)

DC <69 IU/mL 4% (31/828)

HBV pol/RT Sekanslama

96. hafta direnç analizi

0 0 0

20

40

60

80

100

Phenotyping

% D

irenç

TAF 0/19

0/8

†Limit of sequencing assay = 69 IU/mL, consensus level results are reported (15% cutoff) * Each patient pool or clone was tested at least twice; on-treatment patient samples were compared to the corresponding baseline sample. ‡ Established assay cutoff of 2-fold change EC50. Includes results from patient pools and isolated clones Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. J Hepatol. 2018;68(4):672-681; Chan, AASLD 2017, Oral 26

Sekanslama†

(HBV pol/RT’in doğrudan sekanslaması)

Fenotipleme*‡

in vitro analiz

TAF ve TDF’e 96. haftaya kadar direnç saptanmadı

Fenotipik analizde direnç oranı

TAF 87/828

%11

TDF 45/414

%11

TAF 19/87 %22

TDF 8/45 %18

23

96 hafta boyunca BMD’de değişiklikler

* All p-values from Week 24-96 are < 0.001; p-values from analysis of variance model including treatment as a fixed effect; † p-values from mixed model repeated measures Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. J Hepatol. 2018;68(4):672-681; Fung, EASL 2017, SAT-162

Omur Kalça

Mea

n (

SD)

% C

han

ge F

rom

B

asel

ine

Hafta 0 24 48 72 96

TAF, n 851 822 807 792 740

TDF, n 426 405 404 391 369

0 24 48 72 96

856 830 814 799 746

426 410 407 393 371

TAF TDF

‒0.75

‒2.57

−2.51

−0.33

p <0.001†

TAF tedavisi ile kemik mineral dansitesindeki azalmanın anlamlı olarak daha düşük düzeyde olduğu görülmüştür.

p <0.001†

25

96. haftaya kadar renal güvenlilik

-1.2

-4.8

TAF TDF

20

10

0

-10

-20 8 24 48 72 96

Med

yan

eG

FRC

G ‘d

a d

eğiş

iklik

m

L/d

ak (

Q1

, Q3

)

Hafta TAF tedavisi eGFRCG üzerinde anlamlı olarak daha az etki göstermiştir

P≤0.001 P≤0.001

Medyan eGFRCG ’da değişiklik

-1.2

-5.4

• 96 haftada GFR < 50ml/dk olan hasta oranı • TAF %0.1 (bir hasta) & TDF %1.2 (beş hasta)

p=0.017

• Başlangıca göre 96 haftada GFR %25 azalan hasta oranı • TAF %10 & TDF %18 p<0.001

• Belirleyici kriterler; • DM • TDF alıyor olmak • vit D < bazal düzey • başlangıç ALT > x5ULN

Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. J Hepatol. 2018;68(4):672-681

Faz III çalışma sonuçları

• TAF güvenli bulunmuştur ve iyi tolere edilmiştir. • Tedaviye bağlı yan etkiler benzerdir.

• Kemik mineral yoğunluğunda TDF ile daha

fazla düşüş gözlenmiştir.

• eGFR’deTAF ile daha az düşüş gözlenirken

tubuler disfonksiyon belirleyicilerin

klerensinde de iyileşme saptanmıştır.

Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. J Hepatol. 2018;68(4):672-681

Çalışma tasarımı

Çalışmanın amacı :

144 hafta boyunca TAF ve TDF alan hastalarının etkililiği ve güvenliliği (96. hafta TAF’a geçen hastaları dışarıda tutan bir analiz)

Primer

sonlanım noktası

0. hafta 384. hafta 144. hafta

TDF DB 300mg

Açık-etiketli

48. hafta

TAF 25 mg

96. hafta

TAF DB 25mg n=866

n=432

Sekonder

Analiz

TAF OL 25 mg (N=180)

TDF DB 300 mg

(N=252)

Mavi ile işaretlenenler şimdiki

analizi belirtmektedir

30

TAF OL 25 mg (N=360)

TAF DB 25 mg

(N=506)

144. hafta HBV DNA <29 IU/mL

TAF TDF

HBeAg kaybı, n/N (%) 135/565 (24) 39/175 (22)

HBeAg serokonversiyon, n/N (%) 105/565 (19) 23/175 (13)

HBsAg kaybı, n/N (%) 9/857 (1) 3/251 (1)

HBsAg serokonversiyon, n/N (%) 2/857 (<1) 0/251 (0)

TAF ve TDF’e 144. haftaya kadar direnç saptanmadı 32

p =0.71 87 85

20

40

60

80

100

TAF TDF

74 71

0

20

40

60

80

100

TAF TDF

p=0.59

HBeAg-Negatif HBeAg-Pozitif

HB

V D

NA

<2

9 I

U/m

L, %

248/285 63/74 428/581 127/178

71 59

0

20

40

60

80

100

144. haftada ALT normalizasyonu (AASLD 2018 kriterlerine göre

Chan, AASLD 2018, 0381

188/ 264

Hasta

ora

nla

rı,

%

43/ 73

TDF TAF

P=0.052

64 53

0

20

40

60

80

100

362/ 567

Hasta

ora

nla

rı,

%

91/ 172

TDF TAF

P=0.01

TAF ile AASLD 2018 ALT normalizasyon kriterlerine göre daha yüksek oran elde edilmiştir

33

HBeAg-Negatif HBeAg-Pozitif

AASLD 2018 kriterleri ULN: erkek ≤ 35 U/L, kadın ≤ 25 U/L

144. hafta renal parametrelerde değişiklik

*From 2-sided Wilcoxon rank-sum test Chan, AASLD 2018, 0381

TAF ile 144. haftada anlamlı olarak daha küçük eGFRCG azalışları ve proksimal tubul belirteçlerinde değişiklik gözlendi.

34

Med

ian

Ch

ange

Fro

m B

asel

ine,

mL/

min

(Q

1, Q

3)

TAF TDF

−1.2

−6.0

p<0.001

Hafta 144 120 96 72 48 24 0

-20

-10

0

10

-5

0

50

100

150

200

250

Retinol-Bağlayıcı Protein:Kr

β2-Mikroglobulin:Kr

54.2

102.7

23.1

120.7

Med

ian

% C

han

ge F

rom

Bas

elin

e (Q

1, Q

3)

p<0.001* p<0.001*

eGFRCG’de değişiklik

388.5

35

*From analysis of variance model including treatment as fixed effect † From Cochran-Mantel-Haenszel test for ordinal data (row mean scores differ statistic was used). Chan, AASLD 2018, 0381

TAF ile daha az kalça kemik mineral younluğundan anlamlı azalma

144. haftaya kadar KMD’deki değişiklikler Kalça

TAF TDF

Hafta

-0.41

-2.49

144 120 96 72 48 24 0 -8

-6

-4

-2

0

2

4

Baş

lan

gıca

gö

re o

rtan

ca d

eği

şikl

ik, %

(SD

)

p<0.001*

> 3%

≤ 3%

≤ 3%

≤ 3%

≤ 3%

> 3%

P<0.001†

0

20

40

60

80

100

TAF TDF H

asta

lar,

%

İyileşme Kötüleşme

> 3%

> 3%

Çalışma tasarımı

108 ve 110 Çalışmaları TDF’ten TAF’a Geçiş (geçiş sonrası 48 hafta analizi)

Pan, AASLD 2017, Poster 904

2 faz 3, randomize, çift-kör, aktif kontrollü çalışma

– 108 çalışması (N=425): HBeAg-negatif hastalar

– 110 çalışması (N=873): HBeAg-pozitif hastalar

Önemli dahil etme kriterleri (her iki çalışma için de)

– HBV DNA ≥20,000 IU/mL; ALT >60 U/L (erkekler) >38 U/L (kadın); eGFR ≥50 mL/dak

2:1 randomizasyon

– HBV DNA seviyelerine ve tedavi deneyimlerine göre sınıflandırma

37

Primer

sonlanım*

0. hafta 384. hafta 144. hafta

TAF 25mg

TDF 300mg

Açık-etiketli

48. hafta

TAF 25 mg

96. hafta

TAF 25mg

TDF 300mg

n=435

n=211

n=361

n=180

Açık-etiketli

TAF 25 mg

80 88 89

0

20

40

60

80

100

41 47

65

0

20

40

60

80

100

Virolojik ve biyokimyasal etkinlik

39

144 hafta

96 hafta

TDF → TAF TDF

83/ 176

109/ 167

ALT Normalizasyonu AASLD Laboratuvar kriterleri

p<0.001

156/ 177 H

BV

DN

A <

29 IU

/mL,

%

149/ 167

HBV DNA <29 IU/mL

144 hafta

96 hafta

ALT

Norm

aliz

asyonu

, %

TDF’ten TAF’a geçince viral baskılama korundu, ALT normalizasyonu arttı

Pan, AASLD 2017, Poster 904; Chan, AASLD 2017, Oral 26 Data on file, Gilead Sciences, Inc.

48 hafta

45/ 180

73/ 180

48 hafta

eGFRCG, estimated glomerular filtration rate as measured by the Cockcroft-Gault equation Pan, AASLD 2017, Poster 904

eGFRCG ’de değişiklik

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

0 24 48 72 96 120 144

TAF TDF

Med

ian

Ch

ange

Fro

m B

asel

ine,

m

L/m

in (

Q1

, Q3

)

Week

-0.6

-1.2

p=0.34

TDF→TAF

p<0.001

0.0

-4.8

96. Haftadan sonra 144. haftaya kadar TDF’ten TAF’a geçen hastalarda anlamlı eGFRCG artışı

TAF ya da TDF ile tedavi edilen hastalarda renal laboratuvar parametreleri

-8

-6

-4

-2

0

2

4

0 24 48 72 96 120 144

Pan, AASLD 2017, Poster 904

TDF’ten TAF’a geçen hastalarda KMD’deki değişiklikler

‡

42

TAF TDF

Mea

n %

Ch

ange

Fro

m B

asel

ine,

g/

cm2 (

SD)

TDF→TAF

p<0.001

-0.03

-2.70

Kalça Omurga

Hafta Hafta

-8

-6

-4

-2

0

2

4

0 24 48 72 96 120 144

p<0.001

-0.5

-1.6

p<0.001 -0.5

-1.2 p=0.042

-0.9

-3.1

TDF’ten TAF’a geçen hastalarda 48. haftada kalça ve omurga KMD’de anlamlı iyileşme saptandı

SONUÇ

• Kronik hepatit B hastalarında en az TDF kadar etkin.

• Yan etki profili açısından TDF’a göre daha güvenli.

• TDF ile bozulan KMD ve renal fonksiyonlarda TAF’a geçiş ile iyileşme elde edilebiliyor.

TEŞEKKÜR EDERİM…